E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
severe hemophilia A |
Emofilia A severa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016080 |
E.1.2 | Term | Factor VIII deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of BIVV001 as a prophylaxis treatment |
• Valutare l’efficacia di BIVV001 come trattamento di profilassi |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of BIVV001 as a prophylaxis treatment -To evaluate the efficacy of BIVV001 in the treatment of bleeding episodes - To evaluate BIVV001 consumption for the prevention and treatment of bleeding episodes - To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on joint health outcomes - To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on Quality of Life (QoL) outcomes - To evaluate the efficacy of BIVV001 for perioperative management Safety Objective - To evaluate the safety and tolerability of BIVV001 treatment Pharmacokinetic Objective - To assess the PK of BIVV001 based on the one stage activated partial thromboplastin time (aPTT) and two-stage chromogenic FVIII activity assays Exploratory Objectives - To evaluate joint-health structural outcomes via ultrasound using the JADE protocol and/or HEAD-US - To assess the impact of BIVV001 treatment on patient reported outcome (PRO) measurements and physical activity (measures per study arm and treatment regimen) |
• Valutare l’efficacia di BIVV001 come trattamento di profilassi • Valutare l’efficacia di BIVV001 nel trattamento degli episodi di sanguinamento • Valutare il consumo di BIVV001 per la prevenzione e il trattamento degli episodi di sanguinamento • Valutare l’effetto della profilassi con BIVV001 sugli outcome in termini di salute articolare • Valutare l’effetto della profilassi con BIVV001 sugli outcome in termini di qualità di vita (QoL) • Valutare l’efficacia di BIVV001 per la gestione perioperatoria • Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con BIVV001 Obiettivo farmacocinetico • Valutare la PK di BIVV001 in base al test one stage per la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e al test cromogenico two stage per la determinazione dell’attività di FVIII Obiettivi esploratori • Valutare i risultati strutturali della salute delle articolazioni tramite ultrasuoni utilizzando il protocollo JADE e / o HEAD-US |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant, male or female, must be equal to or greater than 12 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent. 2. Severe hemophilia A, defined as <1 IU/dL (<1%) endogenous FVIII activity as documented either by central laboratory testing at Screening or in historical medical records from a clinical laboratory demonstrating <1% FVIII coagulant activity (FVIII:C) or a documented genotype known to produce severe hemophilia A 3. Previous treatment for hemophilia A (prophylaxis or on demand) with any recombinant and/or plasma-derived FVIII, or cryoprecipitate for at least 150 EDs. 4. Current regimen includes • Prophylactic treatment regimen with a FVIII product or prophylactic emicizumab therapy for at least 6 months during the previous 12 months. Appropriate washout time needs to be taken into account. • On-demand regimen with a FVIII product with a history of at least 12 bleeding episodes in the previous 12 months or at least 6 bleeding episodes in the previous 6 months prior to study enrollment. On-demand participant is accepting to move to a prophylaxis treatment regimen after 26-week on-demand period. 5. Willingness and ability of the participant or surrogate (a caregiver or a family member = or more than 18 years of age) to complete training in the use of the study electronic Patient Diary (ePD) and to use the ePD throughout the study. 6. Ability of the participant or his or her legally authorized representative (eg., parent or legal guardian) to understand the purpose and risks of the study, willing and able to comply with study requirements and provide signed and dated informed consent or assent (as applicable) and authorization to use protected health information in accordance with national and local participant privacy regulations. |
1. Il partecipante deve avere un’età pari o superiore a 12 anni inclusi al momento della firma del consenso informato. 2. Emofilia A severa, definita come un livello di attività del FVIII endogeno <1 UI/dL (<1%) documentato da test di laboratorio centralizzato allo screening o da cartella clinica da un laboratorio che dimostri una attività coagulante del FVIII (FVIII:C) inferiore al 1% or un genotipo documentato di cui è noto che conferisce emofilia A severa. 3. Precedente trattamento per l’emofilia A (profilassi o trattamento al bisogno) con qualsiasi FVIII ricombinante e/o derivato dal plasma o crioprecipitato per almeno 150 giorni di esposizione (ED). 4. Il regime attuale comprende uno dei seguenti: - Trattamento profilattico con un prodotto a base di FVIII o terapia profilattica con emicizumab per almeno 6 mesi nei 12 mesi precedenti. Si deve tenere in considerazione un adeguato periodo di washout. - Trattamento al bisogno con un prodotto a base di FVIII con anamnesis positiva per almeno 12 episodi di sanguinamento nei 12 mesi precedenti o almeno 6 episodi di sanguinamento nei 6 mesi precedenti all’arruolamento nello studio. -- Il paziente in terapia al bisogno accetta di passare al regime di trattamento profilattico dopo 26 settimane di trattamento al bisogno. 5. Volontà e capacità del partecipante o di un sostituto (caregiver o familiare di età = o superiore a 18 anni) di partecipare all’addestramento all’uso del diario elettronico per il paziente (ePD) e di utilizzare tale diario nel corso dello studio. 6. Capacità del partecipante o del suo rappresentante legale (per es. genitore o tutore) di comprendere l’obiettivo e i rischi dello studio e di fornire il consenso o l’assenso (a seconda dei casi) firmato e datato, nonché di rilasciare l’autorizzazione all’uso di dati sanitari protetti in conformità con le disposizione nazionali e locali sulla privacy dei partecipanti. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically significant liver disease. - Serious active bacterial or viral infection (other than chronic hepatitis or HIV) present within 30 days of Screening. - Other known coagulation disorder(s) in addition to hemophilia A. - History of hypersensitivity or anaphylaxis associated with any FVIII product - Positive inhibitor results, defined as = or above 0.6 BU/mL at Screening. History of a positive inhibitor test defined as = or above 0.6 BU/mL. Family history of inhibitors will not exclude the participant. - Use of Emicizumab within the 20 weeks prior to Screening - Major surgery within 8 weeks prior to Screening. |
- Qualsiasi patologia epatica clinicamente importante - Infezioni virali o batteriche serie in atto (a eccezione dell’epatite cronica o dell’HIV) nei 30 giorni precedenti lo Screening - Altri disturbi della coagulazione noti oltre all’emofilia A. - Anamnesi positiva per ipersensibilità o anafilassi associata a un prodotto a base di FVIII. - Risultato positivo al dosaggio degli inibitori, definito come = o maggiore di 0,6 BU/mL allo Screening. Anamnesi di un risultato positivo al dosaggio degli inibitori definito come = o maggiore di 0,6 BU/mL. Un’anamnesi familiar positiva per inibitori non escluderà il partecipante. - Uso di emicizumab nelle 20 settimane precedenti lo Screening - Intervento di chirurgia maggiore nelle 8 settimane precedenti lo Screening |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Annualized bleeding rate (ABR) in prophylaxis treatment arm |
Tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) nel braccio di trattamento in profilassi |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
baseline to 52 weeks |
dal basale fino a 52 settimane |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Intra-patient comparison of ABR of participants of this study to the ABR of same participants previously treated in an observational study -Annualized bleeding rate (ABR) by type of bleed -Annualized bleeding rate (ABR) by location of bleed -Annualized bleeding rate (ABR) for all bleeding episodes including untreated bleeding episodes -Intra-patient comparison of ABR during the weekly once (QW) prophylaxis treatment period versus ABR during the on-demand treatment period - Percentage of participants who maintain FVIII activity levels -Number of injection and dose of BIVV001 to treat a bleeding episode -Percentage of bleeding episodes treated with a single injection of BIVV001 -Assessment of response to BIVV001 treatment of individual bleeding episodes -Physician's global assessment of the participant's response based on BIVV001 treatment -Total annualized BIVV001 consumption -Annualized Joint Bleeding Rate (AJBR) -Target joint resolution -Change in Hemophilia Joint Health Score (HJHS) total score and domain scores -Change in PROMIS-SF Physical Function -Changes in Haem-A-QoL total score and physical health score -Investigators' or Surgeons' assessment of participant's hemostatic response to BIVV001 treatment -Number of injections and dose to maintain hemostasis during perioperative period for major surgery -Total BIVV001 consumption during perioperative period for major surgery -Number of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery -Type of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery -Estimated blood loss during perioperative period for major surgery -Number of participants with occurance of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) -Number of participants with inhibitor development -Number of participants with occurrence of embolic and thrombotic events -PK parameter: Maximum activity (Cmax) -PK parameter: Elimination half-life (t1/2) -PK parameter: Total clearance (CL) -PK parameter: Total clearance at steady state (CLss) -PK parameter: Accumulation index (AI) -PK parameter: Area under the activity time curve (AUC) -PK parameter: Volume of distribution at steady state (Vss) -PK parameter: Mean residence time (MRT) -PK parameter: Incremental recovery (IR) -PK parameter: Trough activity (Ctrough) -PK parameter: Time above FVIII activity levels |
- Confronto intrapaziente dell’ABR nei partecipanti a questo studio rispetto all’ABR degli stessi partecipanti che sono stati precedentemente trattati in uno studio osservazionale - ABR in funzione di tipo e sede - ABR di tutti gli episodi di sanguinamento (compresi quelli non trattati) - Confronto intrapaziente dell’ABR durante il periodo di trattamento in profilassi QW rispetto all’ABR durante il periodo di trattamento al bisogno - Percentuale di partecipanti che mantengono livelli di attività di FVIII - Numero di iniezioni e dose di BIVV001 per il trattamento di un episodio di sanguinamento - Percentuale di episodi di sanguinamento trattati con una singola iniezione di BIVV001 - Valutazione della risposta al trattamento con BIVV001 dei singoli episodi di sanguinamento - Valutazione globale, da parte del medico (Physician Global Assessment, PGA), della risposta del partecipante al trattamento con BIVV001 - Consumo totale annualizzato di BIVV001 - Tasso di sanguinamento articolare annualizzato (AJBR) - Risoluzione a livello delle articolazioni bersaglio - Variazione del punteggio totale e dei punteggi dei domini secondo l’Hemophilia Joint Health Score (HJHS) - Variazioni dei parametri della funzionalità fisica secondo lo strumento PROMIS-SF Physical Function - Variazioni del punteggio totale e del punteggio relativo alla salute fisica secondo il questionario Haem-A-QoL - Valutazione, da parte degli sperimentatori o dei chirurghi, della risposta emostatica del partecipante al trattamento con BIVV001 - Numero di iniezioni e dose per il mantenimento dell’emostasi durante la fase perioperatoria per l’intervento di chirurgia maggiore - Consumo totale di BIVV001 durante la fase perioperatoria per l’intervento di chirurgia maggiore - Numero e tipo di trasfusioni dei componenti del sangue durante la fase perioperatoria per l’intervento di chirurgia maggiore - Perdita di sangue stimata durante la fase perioperatoria per l’intervento di chirurgia maggiore - Comparsa di eventi avversi (AE) ed eventi avversi seri (SAE) - Sviluppo di inibitori - Comparsa di eventi embolici e trombotici - Parametri PK tra cui, ma non limitati a, attività massima (Cmax), emivita di eliminazione (t1/2), clearance totale (CL), clearance totale allo stato stazionario (CLss), indice di accumulo (AI), area sottesa alla curva attività-tempo (AUC), volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss), tempo medio di permanenza (MRT), recupero incrementale (IR), attività di valle (Ctrough), tempo al di sopra dei livelli di attività di FVIII predefiniti |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For efficacy, safety and PK assessments, planned time points are according to the Schedule of Activities in the study protocol |
Le valutazioni di efficacia, sicurezza e PK verranno effettuate secondo il Programma delle Attività presente nel protocollo di studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Colombia |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Taiwan |
United States |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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EoS will occur when all of the following have been met: - 104 pts. reached 50 Exposure Days (ED) and completed a valid inhibitor test after the 50th ED. - At least 63 pts. in Arm A have at least 6 months of participation in this study and have at least 6 months of participation in Study 242HA201/OBS16221 prior to baseline. - 13 pts. in the PK subgroup completed the BIVV001 Day 1 PK profile, and a repeat 14-day BIVV001 PK profile 26 weeks later with adequate estimate of terminal half-life. |
Quando saranno soddisfatti tutti i seguenti requisiti: - 104 pz hanno raggiunto 50 giorni di esposizione e hanno completato un test inibitore valido dopo il 50o GE. - Almeno 63 pz nel braccio A hanno almeno 6 mesi di partecipazione a questo studio e almeno 6 mesi di partecipazione allo studio 242HA201/OBS16221 prima del basale. - 13 pz nel sottogruppo PK hanno completato il profilo PK del Giorno 1 e un profilo PK ripetuto di 14 giorni 26 settimane dopo con adeguata stima dell'emivita terminale |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |