E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with Diabetes mellitus type 2 and Heart Failure with preserved Ejection Fraction. |
pacientes con diabetes de tipo 2 e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetic patients with Heart failure |
Pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main aim of this study is to identify the underlying mechanisms of iSGLT2, which are associated to better outcomes in HFpEF and DM2. |
El objetivo general del proyecto es identificar los mecanismos biológicos y biomecánicos responsables del beneficio cardiovascular de los iSGLT2 en pacientes diabéticos con ICFEP. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the impact of iSGLT2 on the diastolic and systolic properties of LV between the group treated with iSGLT2 and placebo in patients with HFpEF DM2. 2. To evaluate the impact of iSGLT2 on myocardial remodeling between the group treated with iSGLT2 and placebo in patients with HFpEF DM2. 3. To quantify the relative contribution of the intrinsic diastolic properties of the LV and the flow patterns on filling pressures of patients with HFpEF and DM2 and their modulation under treatment with iSGLT2. 4. Identify the baseline phenotypic characteristics associated with greater benefit of iSGLT2 in patients with HFpEF. 5. To correlate myocardial remodeling patterns with the intrinsic diastolic properties of chamber VI with systolic function in patients with HFpEF. 6. Establish a pattern based on plasmatic and image biomarkers to identify, select and monitor the candidates to be treated with iSGLT2. |
1. Evaluar el impacto de los iSGLT2 sobre las propiedades diastólicas y sistólicas del VI entre el grupo tratado con iSGLT2 y el placebo en pacientes con ICFEP DM2. 2. Evaluar el impacto de los iSGLT2 sobre el remodelado miocárdico entre el grupo tratado con iSGLT2 y el placebo en pacientes con ICFEP DM2. 3. Cuantificar la contribución relativa de las propiedades diastólicas intrínsecas del VI y de los patrones de flujo sobre las presiones de llenado de los pacientes con ICFEP y DM2 y su modulación bajo el tratamiento con iSGLT2. 4. Identificar las características fenotípicas basales asociadas a mayor beneficio de los iSGLT2 en pacientes con ICFEP. 5. Correlacionar los patrones de remodelado miocárdico con las propiedades diastólicas intrínsecas de la cámara VI con la función sistólica en pacientes con ICFEP. 6. Establecer un patrón basado en biomarcadores plasmáticos y de imagen para identificar, seleccionar y monitorizar los candidatos a ser tratados con iSGLT2. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Characterization of one cohort from CARDIA-STIFF: 1. To study the differences in the relative contribution of the intrinsic diastolic properties of the ventricular chamber and of the flow patterns on filling pressures of diabetic patients with HFpEF with and without DM2. 2. To study the structural and biomechanical alterations that characterize the ICFEP in patients with DM2 vs the non-DM2. Alterations in cardiomyocytes, interstitial and perivascular fibrosis and the degree of cross-linking of collagen, alterations in the microvasculature (blood and lymphatic) including rarefaction and endothelial dysfunction, as well as inflammation will be evaluated. 3. To compare the histological, molecular, biochemical and biomechanical characteristics of HFpEF of patients with and without DM2. Histological, molecular and biochemical variables obtained by cardiac biopsy and blood biomarkers will be compared, analyzing the different components of the myocardium: cardiomyocytes, extracellular matrix, intramyocardial microvasculature and inflammation. Likewise, the biomechanical properties obtained by dynamic pressure-volume catheterization (elastic recoil, relaxation, rigidity, systolic elastance) will be analyzed. 4. To compare the relative contribution of the intrinsic diastolic properties of the ventricular chamber (relaxation, stiffness and elastic recoil), and of the flow patterns on filling pressures of patients with HFpEF and with and without DM2. 5. Characterize the histological patterns of myocardial remodeling in endomyocardial biopsies of patients with HFpEF with and without DM and correlate them with non-invasive patterns of cardiac remodeling. |
Cohorte de caracterización del CARDIA-STIFF: 1. Estudiar las diferencias en la contribución relativa de las propiedades diastólicas intrínsecas de la cámara ventricular y de los patrones de flujo sobre las presiones de llenado de los pacientes diabéticos con ICFEP con y sin DM2. 2. Estudiar las alteraciones estructurales y biomecánicas que caracterizan la ICFEP del paciente diabético frente al no diabético. Se evaluarán las alteraciones en los cardiomiocitos, la fibrosis intersticial y perivascular y el grado de entrecruzamiento del colágeno, las alteraciones en la microvasculatura (sanguínea y linfática) incluyendo rarefacción y disfunción endotelial, así como la inflamación. 3. Comparar las características histológicas, moleculares, bioquímicas y biomecánicas de la ICFEP de los pacientes con y sin DM2. Se compararán variables histológicas, moleculares y bioquímicas obtenidas mediante biopsia cardiaca y biomarcadores en sangre, analizando los distintos componentes del miocardio: cardiomiocitos, matriz extracelular, microvasculatura intramiocárdica e inflamación. Igualmente, se analizarán las propiedades biomecánicas obtenidas mediante cateterismo dinámico de presión-volumen (retroceso elástico, relajación, rigidez, elastancia sistólica). 4. Comparar la contribución relativa de las propiedades diastólicas intrínsecas de la cámara ventricular (relajación, rigidez y retroceso elástico), y de los patrones de flujo sobre las presiones de llenado de los pacientes con ICFEP y con y sin DM2. 5. Caracterizar los patrones histológicos del remodelado miocárdico en biopsias endomiocárdicas de los pacientes con ICFEP con y sin DM y correlacionarlos con patrones no invasivos de remodelado cardíaco. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Both female and male adults between the ages of 18 and 75. • Diagnosis of DM2 based on the established criteria: HbA1c ≥ 6.5% (48 mmol / mol) and fasting plasma glucose ≥ 7.0 mmol / L (≥126 mg / dL) or 2-h after overload ≥ 11.1 mmol / L ( ≥ 200 mg / dL). • LVEF ≥ 50%. • Diagnosis of ICFEP according to clinical criteria, with a hospital admission in the previous 6 months with demonstration of diastolic dysfunction according to the echocardiographic criteria. • Stable clinical situation (> 1 month after hospitalization due to IC decompensation). • Clinical indication of cardiac catheterization. • Signature of informed consent. |
• Adultos de ambos sexos con edad comprendida entre los 18 y 75 años. • Diagnóstico de DM2 en base a los criterios establecidos: HbA1c ≥ 6.5% (48 mmol/mol) y glucosa plasmática en ayunas ≥ 7.0 mmol/L (≥126 mg/dL) o 2-h tras sobrecarga ≥ 11.1 mmol/L (≥ 200 mg/dL). • FEVI ≥ 50%. • Diagnóstico de ICFEP conforme a criterios clínicos, con un ingreso hospitalario en los 6 meses previos con demostración de disfunción diastólica según los criterios ecocardiográficos. • Situación clínica estable (> 1 mes tras hospitalización por descompensación por IC). • Indicación clínica de cateterismo cardíaco. • Firma del consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Previous treatment with iSGLT2. • Significant coronary disease. • Aortic or mitral valve disease ≥ moderate (grades 3 or 4/4 for valve regurgitations) • Contraindications for dapagliflozin treatment according to the data sheet (hereditary galactose intolerance, Lapp lactase insufficiency or glucose-galactose malabsorption, moderate-severe renal failure -CrCl <60 ml / min or eGFR <60 ml / min / 1 , 73 m2-, severe hepatic insufficiency). |
• Tratamiento previo con iSGLT2. • Enfermedad coronaria significativa. • Valvulopatías aórtica o mitral ≥ moderada (grados 3 ó 4 / 4 para las regurgitaciones valvulares) • Contraindicaciones para el tratamiento con dapagliflozina según ficha técnica (intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa y galactosa; insuficiencia renal moderada-grave -CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2-; insuficiencia hepática grave). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Functional Main Objective: To compare the impact of iSGLT2 (dapagliflozin 10 mg / day) on LV diastolic properties in patients with HFpEF-DM2 in terms of the change in the LV stiffness constant (S +) at the peak of effort between the two treatment groups (baseline vs. 12 months). 2. Main Structural Objective: Comparison between the two treatment groups of change (baseline vs. 12 months) in levels of plasma deposit and cross-linking biomarkers of type I collagen. |
1. Objetivo Principal Funcional: Comparar el impacto de los iSGLT2 (dapagliflozina 10 mg/día) sobre las propiedades diastólicas del VI en pacientes con ICFEP-DM2 en términos del cambio en la constante de rigidez del VI (S+) en el pico del esfuerzo entre los dos grupos de tratamiento (basal vs. 12 meses). 2. Objetivo Principal Estructural: Comparación entre los dos grupos de tratamiento del cambio (basal vs. 12 meses) en los niveles de biomarcadores plasmáticos de depósito y entrecruzamiento de colágeno tipo I. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline vs 12 months |
Basal vs 12 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To evaluate the impact of iSGLT2 on the diastolic and systolic properties of LV between the group treated with iSGLT2 and placebo in patients with HFpEF DM2. 2. To evaluate the impact of iSGLT2 on myocardial remodeling between the group treated with iSGLT2 and placebo in patients with HFpEF DM2. 3. To quantify the relative contribution of the intrinsic diastolic properties of the LV and the flow patterns on filling pressures of patients with HFpEF and DM2 and their modulation under treatment with iSGLT2. 4. Identify the baseline phenotypic characteristics associated with greater benefit of iSGLT2 in patients with HFpEF. 5. To correlate myocardial remodeling patterns with the intrinsic diastolic properties of chamber VI with systolic function in patients with HFpEF. 6. Establish a pattern based on plasmatic and image biomarkers to identify, select and monitor the candidates to be treated with iSGLT2. 7. To compare the histological, molecular, biochemical and biomechanical features of the HFpEF patients with and without DM2. Histological, molecular and biochemical variables obtained by cardiac biopsy and blood biomarkers will be compared, analyzing the different components of the myocardium: cardiomyocytes, extracellular matrix, intramyocardial microvasculature and inflammation. Likewise, the biomechanical properties obtained by dynamic pressure-volume catheterization (elastic recoil, relaxation, rigidity, systolic elastance) will be analyzed. The associations of histological patterns with blood biochemical markers will be studied to validate their usefulness as noninvasive biomarkers of myocardial remodeling in patients with DM2 and HFpEF. 8. To compare the relative contribution of the intrinsic diastolic properties of the ventricular chamber (relaxation, stiffness and elastic recoil), and of the flow patterns on filling pressures of patients with HFpEF and with and without DM2. 9. Characterize the histological patterns of myocardial remodeling in endomyocardial biopsies of patients with HFpEF with and without DM and correlate them with non-invasive patterns of cardiac remodeling. |
1. Evaluar el impacto de los iSGLT2 sobre las propiedades diastólicas y sistólicas del VI entre el grupo tratado con iSGLT2 y el placebo en pacientes con ICFEP DM2. 2. Evaluar el impacto de los iSGLT2 sobre el remodelado miocárdico entre el grupo tratado con iSGLT2 y el placebo en pacientes con ICFEP DM2. 3. Cuantificar la contribución relativa de las propiedades diastólicas intrínsecas del VI y de los patrones de flujo sobre las presiones de llenado de los pacientes con ICFEP y DM2 y su modulación bajo el tratamiento con iSGLT2. 4. Identificar las características fenotípicas basales asociadas a mayor beneficio de los iSGLT2 en pacientes con ICFEP. 5. Correlacionar los patrones de remodelado miocárdico con las propiedades diastólicas intrínsecas de la cámara VI con la función sistólica en pacientes con ICFEP. 6. Establecer un patrón basado en biomarcadores plasmáticos y de imagen para identificar, seleccionar y monitorizar los candidatos a ser tratados con iSGLT2. 7. Comparar las características histológicas, moleculares, bioquímicas y biomecánicas de la ICFEP de los pacientes con y sin DM2. Se compararán variables histológicas, moleculares y bioquímicas obtenidas mediante biopsia cardiaca y biomarcadores en sangre, analizando los distintos componentes del miocardio: cardiomiocitos, matriz extracelular, microvasculatura intramiocárdica e inflamación. Igualmente, se analizarán las propiedades biomecánicas obtenidas mediante cateterismo dinámico de presión-volumen (retroceso elástico, relajación, rigidez, elastancia sistólica). Se estudiarán las asociaciones de los patrones histológicos con los marcadores bioquímicos sanguíneos para validar su utilidad como biomarcadores no invasivos del remodelado miocárdico en los pacientes con DM2 e ICFEP. 8. Comparar la contribución relativa de las propiedades diastólicas intrínsecas de la cámara ventricular (relajación, rigidez y retroceso elástico), y de los patrones de flujo sobre las presiones de llenado de los pacientes con ICFEP y con y sin DM2. 9. Caracterizar los patrones histológicos del remodelado miocárdico en biopsias endomiocárdicas de los pacientes con ICFEP con y sin DM y correlacionarlos con patrones no invasivos de remodelado cardíaco. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline vs 12 months |
Basal vs 12 meses |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of trial is reached when all the patients completed the follow-up period and any. The study will cease only in response to the request of the Independent Committee for Safety and Monitoring of Drug Efficacy (DSMEB). In the event of the occurrence of any Severe Adverse Event or SAE, the patient involved will be terminated, after notifying the CRO, the promoter and the IDSEMB. |
El estudio se considera finalizado cuando todos los pacientes completen el tratamiento y el periodo de seguimiento. El estudio se cesará únicamente como respuesta a la solicitud del Comité Independiente de Seguridad y Monitorización de la Eficacia de Medicamentos (DSMEB). En caso de aparición de algún Evento Adverso Severo o SAE, se procederá al cese de tratamiento del paciente involucrado, previa comunicación a la CRO, al promotor y al IDSEMB. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |