| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Migraine |
| Emicrania cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Migraine |
| Emicrania cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066636 |
| E.1.2 | Term | Chronic migraine |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027603 |
| E.1.2 | Term | Migraine headaches |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of fremanezumab as compared to placebo for the preventive treatment of chronic migraine (CM) |
| Valutare l’efficacia di fremanezumab rispetto al placebo per il trattamento preventivo dell’emicrania cronica (CM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the safety and tolerability of fremanezumab in the
preventive treatment of chronic migraine (CM)
-To further demonstrate the efficacy of fremanezumab as compared to
placebo for the preventive treatment of chronic migraine (CM)
-To evaluate the immunogenicity of fremanezumab and the impact of
antidrug antibodies (ADAs) on clinical outcomes in patients exposed to
fremanezumab |
- valutare la sicurezza e la tollerabilità di fremanezumab nel trattamento preventivo dell’emicrania cronica (CM).
- dimostrare ulteriormente l’efficacia di fremanezumab rispetto al placebo per il trattamento preventivo dell’emicrania cronica (CM).
- valutare l’immunogenicità di fremanezumab e l’impatto degli anticorpi anti-farmaco (ADA) sugli esiti clinici nei pazienti esposti a fremanezumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. The patient is a male or female between the ages of 6 to 17 years
(inclusive) on the day of randomization to study drug/IMP.
b. The patient's parent(s) or legal guardian(s) must give written
informed consent, and the patient must give assent (in accordance with
local regulations). Note: In some countries, patients aged 15 to 17 years
(inclusive) may give written informed consent; however, the patient's
parent(s) or legal guardian(s) must be informed, per local regulations.
c. The patient has a clinical history of recurrent headache consistent
with the diagnosis of migraine for at least 6 months before screening,
consistent with ICHD-3 criteria (Headache Classification Committee of
the IHS 2013), and a history of =15 headache days per month, of which
=8 headache days were assessed as migraine days per month in each of
the 3 months prior to screening (visit 1).
d. The patient or parent/caregiver has maintained a prospectively
collected headache diary during a 28-day baseline period in which
headache days were recorded on 15 or more days, and 8 or more of
these headache days had 1 of the following migraine characteristics:
-head pain of moderate to severe intensity lasting for 2 or more hours in duration and accompanied by either throbbing quality, predominantly
unilateral location, or aggravation with normal activities.
-headache is accompanied by a migraine-associated symptom, such as
photophobia, phonophobia, abdominal pain, nausea, or vomiting.
-headache is preceded by an aura, as described by ICHD-3 criteria.
-headache was treated by a nonsteroidal anti-inflammatory drug
(NSAID), triptan, or ergot preparation.
e. The patient does not have chronic daily headache. For the purposes of
this study, chronic daily headache is operationally defined as <4
headache-free days during the 28-day baseline period.
f. Not using preventive medications or using no more than 1 preventive
medication for migraine or other medical condition, as long as the dose
and regimen have been stable for at least 2 months prior to screening
(visit 1).
A person is considered to be not using preventive medications when at
least 5 half-lives have passed since the last use of the medication prior
to screening (visit 1) or at least 4 months have passed since the last use
of Onabotulinum toxin A or B prior to screening (visit 1).
g. Females who are postmenarchal or =12 years of age may be included
only if they have a negative beta-human chorionic gonadotropin (ß-HCG)
test at baseline or are sterile.
h. Females who are postmenarchal or =12 years of age and sexually
active must use highly effective birth control methods with their male
partners for the duration of the study (ie, starting at screening) and for
6 months after the last dose of IMP. Males who are sexually active with
female partners must use a condom for the duration of the study and for
6 months after the last administration of IMP.
i. The patient/caregiver has demonstrated compliance with the
electronic headache diary during the 28-day baseline period by entry of
headache data on a minimum of 21 out of 28 days (approximately 75%
diary compliance).
j. The patient is in good health, as determined by a medical and
psychiatric history, medical examination, 12-lead ECG, serum chemistry,
hematology, coagulation, urinalysis, and serology.
k. The patient/caregiver must be willing and able to comply with study
requirements and return to the clinic as required for the duration of the
study.
l. The patient weighs at least 17.0 kg on the day of randomization to
study drug/IMP.
m. The patient has a body mass index ranging from the 5th to the 95th
percentile, inclusive, at screening.
n. The patient has received all recommended age-appropriate vaccines
according to local standard of care and schedule prior to screening. |
a. Il paziente è un soggetto di sesso maschile o femminile di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi) il giorno della randomizzazione al medicinale in studio/IMP.
b. Il(I) genitore(i) o il(i) tutore(i) legale(i) del/della paziente deve fornire il consenso informato scritto e il/la paziente deve fornire l’assenso (in conformità ai regolamenti locali).
Nota: in alcuni paesi i pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni (compresi) potranno fornire il consenso informato scritto; tuttavia il(i) genitore(i) o il(i) tutore(i) legale(i) del/della paziente deve/devono essere informato/i, come da normativa locale.
c. Il paziente presenta un’anamnesi clinica di cefalea ricorrente coerente con la diagnosi di emicrania per almeno 6 mesi prima dello screening, in conformità ai criteri ICHD-3 (Comitato di classificazione delle cefalee dell’IHS 2013) e un'anamnesi di =15 giorni con cefalea al mese, di cui =8 giorni con cefalea valutati come giorni con emicrania al mese in ciascuno dei 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1).
d. Il paziente o il genitore/caregiver ha mantenuto un diario della cefalea con raccolta prospettica durante un periodo basale di 28 giorni in cui i giorni con cefalea sono stati annotati su 15 o più giorni, e 8 o più di tali giorni con cefalea avevano 1 delle seguenti caratteristiche dell’emicrania:
- dolore alla testa di intensità da moderata a grave che si protrae per 2 o più ore ed è accompagnato da qualità pulsante, posizione principalmente unilaterale, o aggravamento nelle normali attività.
- la cefalea è accompagnata da un sintomo associato all’emicrania, come fotofobia, fonofobia, dolore addominale, nausea o vomito.
- la cefalea è preceduta da un’aura, come descritto dai criteri ICHD-3.
- la cefalea è stata trattata con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), o un medicinale a base di triptano o di alcaloidi della segale cornuta.
e. Il paziente non ha cefalea quotidiana cronica. Agli scopi di questo studio, la cefalea quotidiana cronica è definita dal punto di vista gestionale come <4 giorni liberi da cefalea durante il periodo basale di 28 giorni.
f. Il paziente non utilizza medicinali preventivi o utilizza non più di 1 medicinale preventivo per l’emicrania o altre condizioni mediche, a condizione che la dose e il regime siano stabili da almeno 2 mesi prima dello screening (Visita 1). Nell’Allegato C è incluso un elenco dei medicinali preventivi consentiti per l’emicrania.
Nota: una persona viene considerata come non utilizzatrice di medicinali preventivi se sono passate almeno 5 emivite dall’ultimo utilizzo del medicinale prima dello screening (Visita 1) o almeno 4 mesi dall’ultimo utilizzo di tossina botulinica di tipo A
o B prima dello screening (Visita 1).
g. I soggetti di sesso femminile che hanno già le mestruazioni o di età =12 anni possono essere inclusi solo se hanno un test della beta-gonadotropina corionica umana (ß-HCG) negativo al basale o sono sterili. Nell’Allegato G sono fornite le definizioni di soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso femminile non in età fertile.
h. I soggetti di sesso femminile che hanno già le mestruazioni o di età =12 anni e sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci con i propri partner di sesso maschile per la durata dello studio (cioè a partire dallo screening) e per 6 mesi dopo l’ultima dose dell’IMP. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con le proprie partner di sesso femminile devono utilizzare un profilattico per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione dell’IMP. Nell’Allegato G sono inclusi ulteriori dettagli.
Spazio esaurito. Fare riferimento alla sinossi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a. The patient is using medications containing opioids (including
codeine) or barbiturates (including Fiorinal®, Fioricet®, or any other
combination containing butalbital) for the treatment of migraine during
the 3 months prior to the day of the screening visit.
b. The patient has used an intervention/device (eg, scheduled nerve
block or transcranial magnetic stimulation) for the treatment of migraine
during the 2 months prior to the day of the screening visit.
c. The patient has any clinically significant cardiovascular (including
congenital cardiac anomalies or thromboembolic events), endocrine,
gastrointestinal, genitourinary, hematologic, hepatic, immunologic,
neurologic, ophthalmic, pulmonary, renal disease, or complications of an
infection, at the discretion of the investigator.
d. The patient has a current history of a clinically significant psychiatric condition, any prior history of a suicide attempt, or a history of suicidal
ideation with a specific plan within the past 2 years, at the discretion of
the investigator.
e. The patient has an ongoing infection or a known history of human
immunodeficiency virus infection, tuberculosis, Lyme disease, chronic
hepatitis B or C, or a known active infection of COVID-19.
f. The patient has a past or current history of cancer.
g. The patient is pregnant, nursing or taking a combined estrogen and
progestogen hormonal contraceptive.
h. The patient has a history of hypersensitivity reactions to injected
proteins, including monoclonal antibodies (mAbs), or a history of
Stevens-Johnson Syndrome or toxic epidermal necrolysis syndrome, or
the patient is concomitantly using lamotrigine.
i. The patient has participated in another study of an IMP (or a medical
device) within the 30 days (or 90 days for biologics) or 5 half-lives
previous to the day of the screening visit (whichever is longer), or is
currently participating in another study of an IMP (or a medical device).
j. The patient has had exposure to a mAb targeting the calcitonin generelated peptide (CGRP) pathway (erenumab, eptinezumab, galcanezumab, fremanezumab) during the 6 months previous to the day of the screening visit.
k. Previous participation in the Phase 1 pharmacokinetics study (Study TV48125-CNS-10141).
l. In the judgment of the investigator, the patient has an abnormal finding on the baseline 12-lead ECG considered clinically significant.
m. In the judgment of the investigator, the patient has a significantly abnormal finding during the 28-day baseline period, including hematology, blood chemistry, coagulation tests, or urinalysis values/findings (abnormal tests may be repeated for confirmation).
n. The patient has hepatic enzymes (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], alkaline phosphatase [ALP]) more than 1.5× the upper limit of normal (ULN) during the 28-day baseline period, after confirmation in a repeat test, or suspected hepatocellular damage that fulfills the criteria for Hy's
law.
o. The patient has serum creatinine more than 1.5× the ULN, clinically significant proteinuria (urine dipstick +4), an estimated glomerular filtration rate of <90 mL/min/1.73m2, as calculated by the Schwartz formula (CrCl=[k×Ht]/Serum Creatinine), or evidence of renal disease during the 28-day baseline period.
p. The patient has any history of alcohol or drug abuse.
Spazio esaurito, fare riferimento al Protocollo per ulteriori criteri. |
. Il/La paziente utilizza medicinali contenenti oppioidi (inclusa codeina) o barbiturici (inclusi Fiorinal®, Fioricet® o qualsiasi altra combinazione contenente butalbital) per il trattamento dell’emicrania nei 3 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
b. Il/La paziente ha utilizzato un intervento/dispositivo (es. blocco nervoso programmato o stimolazione magnetica transcranica) per il trattamento dell’emicrania nei 2 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
c. Il/La paziente ha una patologia renale, polmonare, oftalmica, neurologica, immunologica, epatica, ematologica, genitourinaria, gastrointestinale, endocrina o cardiovascolare clinicamente significativa (inclusi eventi tromboembolici o anomalie cardiache congenite), o complicanze causate da un’infezione, a discrezione dello Sperimentatore.
d. Il/La paziente ha un’anamnesi attuale di condizione psichiatrica clinicamente significativa, qualsiasi anamnesi antecedente di tentativo di suicidio o di ideazione suicidiaria con un piano specifico entro gli ultimi 2 anni a discrezione dello sperimentatore.
e. Il/La paziente ha un’infezione in corso oppure un’anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana, tubercolosi, malattia di Lyme oppure epatite cronica B o C o un’infezione nota attiva di COVID-19.
f. Il/La paziente ha un’anamnesi passata o attuale di cancro.
g. La paziente è in stato di gravidanza, in allattamento o sta prendendo un contraccettivo ormonale combinato estrogeno-progestinico.
h. Il/La paziente ha un’anamnesi di reazioni da ipersensibilità alle proteine iniettate, inclusi gli anticorpi monoclonali (mAb), o un’anamnesi di Sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica, o il/la paziente sta usando contemporaneamente lamotrigina.
i. Il/La paziente ha partecipato a un altro studio di un IMP (o un dispositivo medico) nei 30 giorni (o 90 giorni per medicinali biologici) o 5 emivite precedenti il giorno della visita di screening (a seconda del periodo più lungo) o sta attualmente partecipando a un altro studio di un IMP (o un dispositivo medico).
j. Il/La paziente ha avuto un'esposizione a un mAb che agisce sulla via biochimica del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) (erenumab, eptinezumab, galcanezumab, fremanezumab) nei 6 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
k. Partecipazione precedente allo studio di farmacocinetica di Fase 1
(studio TV48125-CNS-10141).
l. Secondo il parere dello Sperimentatore, il/la paziente presenta un riscontro anomalo sull’ECG a 12 derivazioni basale considerato clinicamente significativo.
m. Secondo il parere dello Sperimentatore, il/la paziente presenta un riscontro anomalo significativo durante il periodo basale di 28 giorni, inclusi valori/riscontri di ematologia, chimica del sangue, test di coagulazione o analisi delle urine (i test anomali possono essere ripetuti per conferma).
n. Il/La paziente ha enzimi epatici (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina [ALP]) superiori a 1,5× limite superiore della norma (LSN) durante il periodo basale di 28 giorni, dopo conferma in un test ripetuto o un danno epatocellulare sospetto che soddisfa i criteri per la legge di Hy.
Il/La paziente ha livelli di creatinina sierica superiori a 1,5x LSN, proteinuria clinicamente significativa (striscia reattiva delle urine +4), un tasso di filtrazione glomerulare stimato di <90 mL/min/1,73m2 calcolato in base alla formula di Schwartz (CrCl = [k × Ht]/creatinina sierica), o evidenza di patologia renale durante il periodo basale di 28 giorni.
p. Il/La paziente ha qualsiasi anamnesi di abuso di alcol o droga.
Spazio esaurito, fare riferimento al Protocollo per ulteriori criteri. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change from baseline (28-day baseline period) in the monthly
average number of headache days of at least moderate severity during
the 12-week period after the first dose of study drug |
| Cambiamento medio dal basale (periodo basale di 28 giorni) nel numero medio mensile di giorni con cefalea di gravità almeno moderata durante il periodo di 12 settimane dopo la prima dose del medicinale in studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the first dose of study drug |
| 12 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints:
-Mean change from baseline (28-day baseline period) in monthly
average number of migraine days during the 12-week period after the
first dose of study drug
-Proportion of patients reaching at least 50% reduction in the monthly
average number of headache days of at least
moderate severity during the 12-week period after the first dose of
study drug
-Mean change from baseline (28-day baseline period) in the
monthly average number of days of use of any acute headache
medications during the 12-week period after the first dose of study drug
-Mean change from baseline (day 1) in migraine-related disability score,
as measured by the Pediatric Migraine Disability Assessment
(PedMIDAS) questionnaire, at 12 weeks after administration of the first
dose of study drug
-Mean change from baseline (day 1) in quality of life, as measured by the
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), at 12 weeks after
administration of the first dose of study drug
-Proportion of patients developing antidrug antibodies (ADAs)
throughout the study. The impact of ADAs on safety and efficacy will be
analyzed if the number of ADA-positive
patients allows
Safety and tolerability endpoints:
-Occurrence of adverse events throughout the study, including local
injection site reaction/pain
-Abnormal standard 12-lead electrocardiogram (ECG) findings
-Changes from baseline in vital signs (systolic and diastolic blood
pressure, pulse, temperature, and respiratory rate), height, and weight
measurements
-Changes from baseline in clinical laboratory (serum chemistry,
hematology, coagulation, and urinalysis) test results
-Abnormal physical examination findings
-Suicidal ideation and behavior as suggested by the Columbia-Suicide
Severity Rating Scale (C-SSRS) |
Gli endpoint di efficacia secondari sono i seguenti:
· cambiamento medio dal basale (periodo basale di 28 giorni) nel numero medio mensile di giorni con emicrania durante il periodo di 12 settimane dopo la prima dose del medicinale in studio
· proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione pari ad almeno il 50% nel numero medio mensile di giorni con cefalea di gravità almeno moderata durante il periodo di 12 settimane dopo la prima dose del medicinale in studio
· cambiamento medio dal basale (periodo basale di 28 giorni) nel numero medio mensile di giorni di utilizzo di eventuali medicinali per cefalea acuta durante il periodo di 12 settimane dopo la prima dose del medicinale in studio
· cambiamento medio dal basale (Giorno 1) nel punteggio di disabilità legata all’emicrania, misurata dal questionario Pediatric Migraine Disability Assessment (PedMIDAS),12 settimane dopo la somministrazione della prima dose del medicinale in studio
· cambiamento medio dal basale (Giorno 1) nella qualità della vita, misurata dal Pediatric Quality of Life Inventory(PedsQL), 12 settimane dopo la somministrazione della prima dose del medicinale in studio
· proporzione di pazienti che sviluppano anticorpi anti-farmaco (ADA) nel corso dello studio. Se il numero di pazienti positivi agli ADA lo consente, sarà analizzato l’impatto degli ADA sulla sicurezza e l’efficacia.
Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità sono i seguenti:
· comparsa di eventi avversi nel corso dello studio, tra cui reazione/dolore nella sede di iniezione locale
· riscontri anomali nell’elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni standard
· cambiamenti dal basale nelle misurazioni dei segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica, polso, temperatura e requenza respiratoria), dell'altezza e del peso
· cambiamenti dal basale nei risultati dei test clinici di laboratorio (chimica sierica, ematologia, coagulazione, e analisi delle urine)
· riscontri anomali nell'esame obiettivo
· Ideazione e comportamento suicidari come suggerito dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Mean change from baseline in monthly average number of migraine
days : week 12 after first dose of study drug
-Proportion of patients reaching at least 50% reduction in the monthly
average number: week 12 after first dose of study drug
-Mean change from baseline in the monthly average number of days of
use if any acute headache medications: week 12 after first dose of study
drug
-Mean change from baseline (day 1) in migraine-related disability score:
week 12 after first dose of study drug
-Mean change from baseline in quality of life: week 12 after first dose of
study drug
-Proportion of patients developing ADAs: week 12 after first dose of
study drug
Safety and tolerability: throughout the study |
-Variazione media rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di emicrania: settimana 12 dopo la prima dose
-Proporzione di pazienti che raggiungono riduzione di almeno il 50% del num. medio mensile: settimana 12 dopo la prima dose
-Variazione media rispetto al basale del num. mensile medio di giorni di eventuale assunzione di medicinali per la cefalea acuta: settimana 12 dopo la prima dose
-Variazione media rispetto al basale (giorno 1) del punteggio di disabilità legata all’emicrania: settimana 12 dopo la prima dose
-Variazione media rispetto al basale della qualità della vita: settimana 12 dopo la prima dose del farmaco in studio
-Proporzione di pazienti che sviluppano ADA: settimana 12 dopo la prima dose del farmaco in studio
Sicurezza e tollerabilità: per tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Finland |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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