| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Episodic Migraine |
| Emicrania Episodica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Episodic Migraine |
| Emicrania Episodica |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027603 |
| E.1.2 | Term | Migraine headaches |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of fremanezumab as compared to placebo for the preventive treatment of episodic migraine (EM) |
| valutare l’efficacia di fremanezumab rispetto al placebo nel trattamento preventivo dell’emicrania episodica (EM). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the safety and tolerability of fremanezumab in the preventive treatment of episodic migraine (EM)
-To further demonstrate the efficacy of fremanezumab as compared to placebo for the preventive treatment of episodic migraine (EM)
-To evaluate the immunogenicity of fremanezumab and the impact of antidrug antibodies (ADAs) on clinical outcomes in patients exposed to fremanezumab |
| valutare la sicurezza e la tollerabilità di fremanezumab nel trattamento preventivo dell’emicrania episodica (EM). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. The patient is a male or female between the ages of 6 to 17 years (inclusive) on the day of randomization to study drug/IMP.
b. The patient's parent(s) or legal guardian(s) must give written informed consent, and the patient must give assent (in accordance with local regulations). Note: In some countries, patients aged 15 to 17 years (inclusive) may give written informed consent; however, the patient's parent(s) or legal guardian(s) must be informed, per local regulations.
c. The patient has a clinical history of recurrent headache consistent with the diagnosis of migraine for at least 6 months before screening, consistent with the ICHD-3 criteria (Headache Classification Committee of the IHS 2013), and a history of =14 migraine days per month in each of the 3 months prior to screening (visit 1).
d. The patient or parent/caregiver has maintained a prospectively collected headache diary during a 28-day baseline period in which migraine days were recorded on 6 to 14 days inclusive. Migraine days
have 1 of the following migraine characteristics:
-head pain of moderate to severe intensity lasting for 2 or more hours in duration and accompanied by either throbbing quality, predominantly unilateral location, or aggravation with normal activities.
-headache is accompanied by a migraine-associated symptom, such as photophobia, phonophobia, abdominal pain, nausea, or vomiting.
-headache is preceded by an aura, as described by ICHD-3 criteria.
-headache was treated by a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), triptan, or ergot preparation.
e. The patient does not have chronic daily headache. For the purposes of this study, chronic daily headache is operationally defined as <4 headache-free days during the 28-day baseline period.
f. Not using preventive medications or using no more than 1 preventive medication for migraine or other medical condition, as long as the dose and regimen have been stable for at least 2 months prior to screening (visit 1). Note: A person is considered to be not using preventive medications when at least 5 half-lives have passed since the last use of the medication prior to screening (visit 1) or at least 4 months have passed since the last use of Onabotulinium toxin A or B prior to screening (visit 1).
g. Females who are postmenarchal or =12 years of age may be included only if they have a negative beta-human chorionic gonadotropin (ß-HCG) test at baseline or are sterile.
h. Females who are postmenarchal or =12 years of age and sexually active must use highly effective birth control methods with their male partners for the duration of the study (ie, starting at screening) and for 6 months after the last dose of IMP. Males who are sexually active with female partners must use a condom for the duration of the study and for 6 months after the last administration of IMP.
i. The patient/caregiver has demonstrated compliance with the electronic headache diary during the 28-day baseline period by entry of headache data on a minimum of 21 out of 28 days (approximately 75% diary compliance).
j. The patient is in good health, as determined by a medical and psychiatric history, medical examination, 12-lead ECG, serum chemistry, hematology, coagulation, urinalysis, and serology.
k. The patient/caregiver must be willing and able to comply with study requirements and return to the clinic as required for the duration of the study.
l. The patient weighs at least 17.0 kg on the day of randomization to study drug/IMP.
m. The patient has a body mass index ranging from the 5th to the 95th percentile, inclusive, at screening.
n. The patient has received all recommended age-appropriate vaccines according to local standard of care and schedule prior to screening. |
a.Il/la paziente è un maschio o una femmina con età 6-17 anni (compresi) il giorno della randomizzazione al farmaco in studio/IMP.
b.Il/i genitore/i o il/i tutore/i del/la paziente deve/devono fornire il consenso scritto e il/la paziente deve fornire l’assenso (ai sensi delle normative locali).
Nota: in alcuni paesi, i pazienti con età compresa fra 15 e17 anni (inclusi) possono fornire consenso informato scritto; tuttavia, il/i genitore/i o il/i tutore/i del/la paziente deve/devono essere informato/i, ai sensi delle normative locali.
c.Il/la paziente ha un’anamnesi di cefalea ricorrente compatibile con la diagnosi di emicrania da almeno 6 mesi prima dello screening, conforme ai criteri ICHD-3 (comitato di classificazione della cefalea dell’IHS 2013), e anamnesi di =14 giorni di emicrania al mese in ciascuno dei 3 mesi prima dello screening (visita 1).
d.Il/la paziente o genitore/ceregiver ha mantenuto un diario di raccolta prospettica della cefalea nel periodo basale di 28 giorni in cui i giorni dell’emicrania sono stati registrati in 6-14 giorni compresi. I giorni di emicrania hanno 1 delle seguenti caratteristiche dell’emicrania:
-dolore alla testa di intensità da moderata a grave che dura per 2 o più ore ed accompagnato da pulsazione, prevalentemente di localizzazione unilaterale, o aggravamento dalle normali attività.
-la cefalea è accompagnata da sintomi associati all’emicrania, quali fotofobia, fonofobia, dolore addominale, nausea o vomito.
-la cefalea è preceduta da un’aura, come descritto nei criteri ICHD-3.
-la cefalea è stata trattata mediante farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), triptano o con una preparazione a base di ergot.
e.Il/la paziente non presenta cefalea giornaliera cronica. Allo scopo di questo studio, la cefalea giornaliera cronica è definita operativamente come <4 giorni liberi da cefalea in un periodo basale di 28 giorni.
f.Non usare medicinali preventivi o usare non più di 1 medicinale preventivo per l’emicrania o altra condizione medica, a patto che la dose e il regime siano stati stabili da almeno 2 mesi prima dello screening (visita 1).
Nota: Si considera che una persona non usi medicinali preventivi quando sono trascorse almeno 5 emivite dall’ultimo utilizzo del medicinale prima dello screening (visita 1) o sono passati almeno 4 mesi dall’ultimo utilizzo della tossina A o B di Onabotulinium prima dello screening (visita 1).
g.Le pazienti di sesso femminile post menarca o con età =12 anni, possono essere incluse solo se hanno un test della gonadotropina corionica beta umana (ß-HCG) negativo al basale o se sono sterili.
h.Le pazienti di sesso femminile post menarca o con età =12 anni e sessualmente attive devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci con i loro partner di sesso maschile per la durata dello studio (cioè a partire dallo screening) e per 6 mesi dopo l’ultima dose dell’IMP. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con partner di sesso femminile devono usare il preservativo per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione dell’IMP.
i.Il/la paziente/caregiver ha dimostrato aderenza al diario elettronico della cefalea nel periodo basale di 28 giorni, inserendo i dati della cefalea per un minimo di 21 giorni su 28 (aderenza al diario di circa il 75%).
Spazio insufficiente, per ulteriori criteri fare riferimento alla sinossi. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
a. The patient is using medications containing opioids (including codeine) or barbiturates (including Fiorinal®, Fioricet®, or any other combination containing butalbital) for the treatment of migraine during the 3 months prior to the day of the screening visit.
b. The patient has used an intervention/device (eg, scheduled nerve block or transcranial magnetic stimulation) for the treatment of migraine during the 2 months prior to the day of the screening visit.
c. The patient has any clinically significant cardiovascular (including congenital cardiac anomalies or thromboembolic events), endocrine, gastrointestinal, genitourinary, hematologic, hepatic, immunologic,neurologic, ophthalmic, pulmonary, renal disease, or complications of an infection, at the discretion of the investigator.
d. The patient has a current history of a clinically significant psychiatriccondition, any prior history of a suicide attempt, or a history of suicidal ideation with a specific plan within the past 2 years, at the discretion of the investigator.
e. The patient has an ongoing infection or a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection, tuberculosis, Lyme disease, chronic hepatitis B or C, or a known active infection of COVID-19.
f. The patient has a past or current history of cancer.
g. The patient is pregnant, nursing, or taking a combined estrogen and progestogen hormonal contraceptive.
h. The patient has a history of hypersensitivity reactions to injected proteins, including mAbs, or a history of Stevens-Johnson Syndrome or toxic epidermal necrolysis syndrome, or the patient is concomitantly
using lamotrigine.
i. The patient has participated in another study of an IMP (or a medical device) within the 30 days (or 90 days for biologics) or 5 half-lives previous to the day of the screening visit (whichever is longer), or is currently participating in another study of an IMP (or a medical device).
j. The patient has had exposure to a mAb targeting the CGRP pathway (erenumab, eptinezumab, galcanezumab, fremanezumab) during the 6 months previous to the day of the screening visit.
k. Previous participation in the Phase 1 pharmacokinetics study (Study TV48125-CNS-10141).
l. In the judgment of the investigator, the patient has an abnormal finding on the baseline 12-lead ECG considered clinically significant.
m. In the judgment of the investigator, the patient has a significantly abnormal finding during the 28-day baseline period, including hematology, blood chemistry, coagulation tests, or urinalysis values/findings (abnormal tests may be repeated for confirmation).
n. The patient has hepatic enzymes (alanine aminotransferase [ALT],aspartate aminotransferase [AST], alkaline phosphatase [ALP]) more than 1.5× the upper limit of normal (ULN) during the 28-day baseline period, after confirmation in a repeat test, or suspected hepatocellular damage that fulfills the criteria for Hy's law.
o. The patient has serum creatinine more than 1.5× the ULN, clinically significant proteinuria (urine dipstick +4), an estimated glomerular filtration rate of <90 mL/min/1.73m2, as calculated by the Schwartz formula (CrCl=[k×Ht]/Serum Creatinine), or evidence of renal disease during the 28-day baseline period.
p. The patient has any history of alcohol or drug abuse.
Spazio insufficiente, per ulteriori criteri fare riferimento al Protocollo. |
a.Il/la paziente sta usando medicinali contenenti oppioidi (compresa codeina) o barbiturici (compreso Fiorinal®, Fioricet®, o qualsiasi altra combinazione contenente butalbital) per il trattamento dell’emicrania nei 3 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
b.Il/la paziente ha usato un intervento/dispositivo (ad es. blocco nervoso o stimolazione transcranica magnetica programmati) per il trattamento dell’emicrania nei 2 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
c.Il/la paziente ha una qualsiasi malattia cardiovascolare (comprese anomalie cardiache congenite o eventi tromboembolici), endocrina, gastrointestinale, genitourinaria, ematologia, epatica, immunologica, neurologica, oftalmica, polmonare, renale o complicanze di un’infezione, clinicamente significative a discrezione dello sperimentatore.
d.Il/la paziente ha un’anamnesi corrente di una condizione psichiatrica clinicamente significativa, e qualsiasi precedente anamnesi di tentato suicidio, o anamnesi di ideazione al suicidio con un piano specifico negli ultimi 2 anni, a discrezione dello sperimentatore.
e.Il/la paziente ha un’infezione in corso o un’anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), tubercolosi, malattia di Lyme o epatite B o C cronica, oppure un’infezione attiva nota da COVID-19.
f.Il/la paziente ha un’anamnesi pregressa o attuale di cancro.
g.La paziente è in stato di gravidanza, sta allattando con latte materno o sta assumendo un contraccettivo ormonale a base di estrogeni e progestinici combinati.
h.Il/la paziente ha un’anamnesi di reazioni di ipersensibilità alle proteine iniettate, compresi anticorpi monoclonali (mAB) o anamnesi di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica, o il/la paziente sta facendo uso concomitante di lamotrigina.
i.Il/la paziente ha partecipato ad un altro studio di un IMP (o di un dispositivo medico) entro i 30 giorni (o 90 giorni per i farmaci biologici) o 5 emivite prima del giorno della visita di screening (in base al periodo più lungo) o sta attualmente partecipando ad un altro studio di un IMP (o di un dispositivo medico).
j.Il/la paziente è stato/a esposto ad un mAb contro la via metabolica del peptide del gene correlato alla calcitonina (CGRP) (erenumab, eptinezumab, galcanezumab, fremanezumab) nei 6 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
k.Precedente partecipazione allo studio di farmacocinetica di Fase 1 (Studio TV48125-CNS-10141).
l.Secondo il parere dello sperimentatore, il/la paziente ha un risultato anomalo all’ECG a 12 derivazioni al basale, considerato clinicamente significativo.
m.Secondo il parere dello sperimentatore, il/la paziente ha un risultato anomalo clinicamente significativo nel periodo basale di 28 giorni, compresi valori/risultati di esami di ematologia, chimica clinica, coagulazione o analisi delle urine (i test anomali possono essere ripetuti per conferma).
n.Il/la paziente ha valori degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi \[ALT], aspartato aminotransferasi \[AST], fosfatasi alcalina \[ALP]) maggiore di 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) nel periodo basale di 28 giorni, dopo conferma con un esame ripetuto, o presenta sospetto di danno epatocellulare che soddisfa i criteri per la legge di Hy.
o.Il/la paziente ha un valore di creatinina sierica maggiore di 1,5 volte l’ULN, proteinuria (stick urinario +4) clinicamente significativa, un tasso di filtrazione glomerulare stimato di <90 ml/min/1,73 m2 calcolato in base alla formula di Schwartz (CrCl = [k × Ht]/creatinina sierica), o evidenza di malattia renale nel periodo basale di 28 giorni.
p.Il/la paziente ha un’anamnesi di abuso di alcol o droghe.
Spazio insufficiente, per ulteriori criteri fare riferimento alla sinossi. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change from baseline (28-day baseline period) in the monthly average number of migraine days during the 12-week period after the first dose of study drug. |
| il cambiamento medio dal basale (periodo basale di 28 giorni) nel numero medio mensile di giorni con emicrania nel periodo di 12 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the first dose of study drug |
| 12 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Mean change from baseline (28-day baseline period) in monthly average number of headache days of at least moderate severity during the 12-week period after the first dose of study drug
-Proportion of patients reaching at least 50% reduction in the monthly average number of migraine days during the 12 week period after the first dose of study drug
-Mean change from baseline (28-day baseline period) in the monthly average number of days of use of any acute headache medications during the 12-week period after the first dose of study drug
-Mean change from baseline (day 1) in migraine-related disability score, as measured by the Pediatric Migraine Disability Assessment (PedMIDAS) questionnaire, at 12 weeks after administration of the first
dose of study drug
-Mean change from baseline (day 1) in quality of life, as measured by the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), at 12 weeks after administration of the first dose of study drug
-Proportion of patients developing antidrug antibodies (ADAs) throughout the study. The impact of ADAs on safety and efficacy will be analyzed if the number of ADA-positive patients allows.
Safety and tolerability endpoints:
-Occurrence of adverse events throughout the study, including local injection site reaction/pain
-Abnormal standard 12-lead electrocardiogram (ECG) findings
-Changes from baseline in vital signs (systolic and diastolic blood pressure, pulse, temperature, and respiratory rate), height, and weight measurements
-Changes from baseline in clinical laboratory (serum chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis) test results
-Abnormal physical examination findings
-Suicidal ideation and behavior as suggested by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) |
• cambiamento medio dal basale (periodo basale di 28 giorni) nel numero medio mensile di giorni con cefalea di gravità almeno moderata nel periodo di 12 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio
• proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione di almeno il 50% nel numero medio mensile di giorni con emicrania nel periodo di 12 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio
• cambiamento medio dal basale (periodo basale di 28 giorni) nel numero medio mensile di giorni di uso di qualsiasi medicinale per la cefalea acuta nel periodo di 12 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio
• cambiamento medio dal basale (giorno 1) nel punteggio di disabilità correlata all’emicrania, misurato mediante il questionario Valutazione della disabilità nell’emicrania pediatrica (PedMIDAS), 12 settimane dopo la somministrazione della prima dose del farmaco in studio
• cambiamento medio dal basale (giorno 1) nella qualità della vita misurato mediante il questionario di Qualità della vita in pazienti pediatrici (PedsQL), 12 settimane dopo la somministrazione della prima dose del farmaco in studio
• proporzione di pazienti che sviluppano anticorpi anti farmaco (ADA) nel corso dello studio. L’impatto degli ADA sulla sicurezza e l’efficacia sarà analizzato se il numero di pazienti positivi per gli ADA lo permetterà.
Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità :
• verificarsi di eventi avversi nel corso dello studio, compreso reazione/dolore locale nella sede dell’iniezione
• risultati anomali all’elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG)
• cambiamenti dal basale nei parametri vitali (pressione sanguigna sistolica e diastolica, battito, temperatura e frequenza respiratoria), misurazioni di altezza e peso
• cambiamenti dal basale nei risultati degli esami clinici di laboratorio (chimica sierica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine)
• risultati anomali dell’esame obiettivo
• ideazione e comportamenti suicidari rilevati in base alla Scala Columbia per la valutazione della gravità del rischio di suicidio (C-SSRS) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Mean change from baseline in monthly average number of migraine days: week 12 after first dose of study drug
-Proportion of patients reaching at least 50% reduction in the monthly average number: week 12 after first dose of study drug
-Mean change from baseline in the monthly average number of days of use if any acute headache medications: week 12 after first dose of study drug
-Mean change from baseline (day 1) in migraine-related disability score:
week 12 after first dose of study drug
-Mean change from baseline in quality of life: week 12 after first dose of study drug
-Proportion of patients developing ADAs: week 12 after first dose of study drug
Safety and tolerability: throughout the study |
- Cambiamento medio dal basale nel numero medio mensile di giorni con emicrania: 12a settimana dopo la prima dose
- Proporzione di pazienti che ottengono almeno una riduzione del 50% nel numero medio mensile: settimana 12 dopo la prima dose
- Cambiamento medio dal basale nel numero medio mensile di giorni di utilizzo (se applicabile) di qualsiasi farmaco per l’emicrania acuta: settimana 12 dopo la prima dose
- Cambiamento medio dal basale (girono 1) nel punteggio della disabilità correlata all’emicrania: settimana 12 dopo la prima dose
- Cambiamento medio dal basale nella qualità della vita: settimana 12 dopo la prima dose
- Proporzione di pazienti che sviluppano ADA: 12^ settimana dopo la prima dose del farmaco in studio;
Sicurezza e tollerabilità: per tutto lo studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Finland |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
