| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Episodic and Chronic Migraine |
| Emicrania episodica e cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Episodic and Chronic Migraine |
| Emicrania episodica e cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066636 |
| E.1.2 | Term | Chronic migraine |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the longterm safety and tolerability of subcutaneous
fremanezumab in the preventive treatment of migraine in pediatric
patients 6 to 17 years of age (inclusive at enrollment in the pivotal
study) |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di fremanezumab per via sottocutanea nel trattamento preventivo dell’emicrania in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi, in occasione dell’arruolamento nello studio pivotale). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of subcutaneous fremanezumab in pediatric
patients with migraine
-To evaluate the immunogenicity of fremanezumab and the impact of
ADAs on clinical outcomes in pediatric patients exposed to
fremanezumab |
- valutare l’efficacia di fremanezumab per via sottocutanea in pazienti pediatrici con emicrania
- valutare l’immunogenicità di fremanezumab e l’impatto degli ADA sugli esiti clinici in pazienti pediatrici esposti a fremanezumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Criteri di inclusione per i pazienti trasferiti dagli studi pivotali di efficacia: I pazienti potranno essere inclusi nello studio soltanto se soddisferanno tutti i seguenti criteri:
a. I pazienti hanno completato lo studio pivotale di efficacia e, secondo il parere dello Sperimentatore o dello Sponsor, sono in grado di completare lo studio in modo sicuro e conforme.
b. Il/i genitore/i o il/i tutore/i del/la paziente deve/devono fornire il consenso scritto e il/la paziente deve fornire l’assenso (ai sensi delle normative locali).
Nota: in alcuni paesi, i pazienti con età compresa fra 15 e17 anni (inclusi) possono fornire il consenso informato scritto; tuttavia, il/i genitore/i o il/i tutore/i del/la paziente deve/devono essere informato/i, ai sensi delle normative locali.
c. I pazienti possono continuare con una dose/regime stabile del medicinale preventivo che assumevano durante gli studi pivotali di efficacia.
d. Il/la paziente deve acconsentire ed essere in grado di conformarsi alle restrizioni dello studio e rimanere presso la clinica per il tempo necessario durante il periodo dello studio ed acconsentire a tornare alla clinica per la valutazione di follow-up come specificato in questo protocollo.
e. Il/la paziente continua a soddisfare i criteri appropriati in continuità con lo studio pivotale di efficacia, come segue:
f. Le pazienti di sesso femminile post menarca o con età =12 anni, possono essere incluse solo se hanno un test negativo alla gonadotropina corionica beta umana (ß-HCG) al basale o se sono sterili. Le definizioni di soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili e di soggetti di sesso femminile che non sono potenzialmente fertili sono fornite nella Appendice G.
g. Le pazienti di sesso femminile post menarca o con età =12 anni e sessualmente attive devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci con i loro partner di sesso maschile per la durata dello studio (cioè almeno 2 mesi prima dello screening) e per 6 mesi dopo l’ultima dose di IMP. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono usare il preservativo per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di IMP. Ulteriori dettagli sono inclusi nell’Appendice G.
h. Il/la paziente ha ricevuto tutti i vaccini raccomandati in base all’età in conformità allo standard di cura e al programma locale.
i. Il/la paziente è in buona salute come determinato mediante anamnesi clinica e psichiatrica, esame obiettivo, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), chimica sierica, ematologia, coagulazione, analisi delle urine e sierologia.
j. Il/la paziente pesa almeno 17,0 kg il giorno dell’arruolamento nello studio.
k. Il/la paziente ha un indice di massa corporea che varia dal 5o al 95o percentile, compreso, il giorno dell'arruolamento nello studio.
Spazio insufficiente, per uteriori criteri fare riferimento allla sinossi. |
Patients Rolling Over from the Pivotal Efficacy Studies may be included
only if they meet all of the following criteria:
a. Completion of the pivotal efficacy study and in the opinion of the
Investigator/Sponsor able to complete the study in a safe and compliant
way
b. Patient's parent(s) or legal guardian(s) must give written informed
consent, and the patient must give assent (in accordance with local
regulations) Note: In some countries, patients aged 15 to 17 years
(inclusive) may give written informed consent; however, the patient's
parent(s) or legal guardian(s) must be informed, per local regulations.
c. Patients may continue with a stable dose/regimen of the preventive
medication they were taking during the pivotal efficacy studies
d. Willing and able to comply with study restrictions and to remain
at the clinic for the required duration during the study period and willing
to return to the clinic for the follow-up evaluation as specified in this
protocol
e. Patient continues to meet appropriate criteria carried forward from
the pivotal efficacy study, as follows:
f. Females who are postmenarchal or =12 years of age may be included
only if they have a negative beta-human chorionic gonadotropin (ß-HCG)
test at baseline or are sterile
g. Females who are postmenarchal or =12 years of age and sexually
active must use highly effective birth control methods with their male
partners for the duration of the study (ie, at least 2 months before
screening) and for 6 months after the last dose of IMP. Males who are
sexually active with female partners must use a condom for the duration
of the study and for 6 months after the last administration of IMP
h. Receipt of all recommended age-appropriate vaccines according to
local standard of care and schedule
i. Good health, determined by a medical and psychiatric history,
medical examination, 12-lead ECG, serum chemistry, hematology,
coagulation, urinalysis, and serology
j. Weight of at least 17.0 kg on the day of study enrollment
k. BMI ranging from the 5th to the 95th percentile, incl. on the day of
study enrollment
Patients Rolling Over from Study TV48125-CNS-10141: may be included
only if they meet all of the following criteria
a. Patient is male/female, 6 - 17 years old (inclusive)
b. Written informed consent is obtained from each patient's parent or
legal guardian and written assent (according to local regulations) is
obtained from each patient. Note: In some countries, patients aged 15 to
17 years (inclusive) may give written informed consent; however, the
patient's parent(s) or legal guardian(s) must be informed, per local
regulations.
c. The patient/caregiver has demonstrated compliance with the
electronic headache diary during the 28-day baseline period by entry of
headache data on a minimum of 21 out of 28 days (approximately 75%
diary compliance)
d. Females who are postmenarchal or =12 years of age may be included
only if they have a negative ß-HCG test at the screening/pre-treatment
period or are sterile
e. Females who are postmenarchal or =12 years of age and sexually
active must use highly effective birth control methods with their male
partners for the duration of the study (ie, at least 2 months before
screening) and for 6 months after the last dose of the IMP. Males who
are sexually active with female partners must use a condom for the
duration of the study and for 6 months after the last administration of
the IMP
f. The patient has received all recommended age-appropriate vaccines
according to local standard of care and schedule
g. The patient is in good health as determined by a medical and
psychiatric history, medical examination, 12-lead ECG, serum chemistry,
hematology, coagulation, urinalysis, and serology
Spazio insufficiente, per uteriori criteri fare riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients from the Pivotal Efficacy Studies (any criteria met):
a. Significant abnormal finding on study entry (e.g. hematology), repeat
abnormal tests for confirmation
b. Pregnant, nursing, or taking a combined estrogen and progestogen
hormonal contraceptive
c. Abnormal clinically significant finding on baseline 12-lead ECG
d. One of the following criteria is met:
e. Use of medications containing opioids (incl. codeine), barbiturates
(incl. Fiorinal®, any other combination containing butalbital) for
migraine treatment during the 3 months prior to screening visit day
f. Use of an intervention/device (eg, scheduled nerve block) for migraine
treatment during the 2 months prior to screening visit day
g. Any clinically significant disease (e.g. cardiovascular), or
complications of an infection
h. History of clinically significant psychiatric condition/history of a
suicide attempt/history of suicidal ideation with a specific plan within
the past 2 years, at the discretion of the investigator.
i. Ongoing infection/known history of e.g. HIV infection/tuberculosis,
Lyme disease, chronic hepatitis B or C, or a known infection of
coronavirus disease 2019 (COVID-19)
j. Past or current history of cancer
k. History of hypersensitivity reactions to injected proteins, incl. mAbs,
history of Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis
syndrome, or the patient in concomitantly using lamotrigine.
l. Current participation in another IMP/medical device study
m. Hepatic enzymes (ALT, AST, ALP) > 1.5× ULN after a repeat test
confirmation, or suspected hepatocellular damage (fulfilling Hy's law)
n. Serum creatinine > 1.5× the ULN, clinically significant proteinuria
(urine dipstick +4), an estimated glomerular filtration rate of
<90 mL/min/1.73m2, as calculated by the Schwartz formula
(CrCl=[k×Ht]/Serum Creatinine), or evidence of renal disease
o. Patient cannot fully participate in/successfully complete the study for its full duration for any of the following reasons:
-In custody due to an administrative or a legal decision or in residential
treatment
-Patient/caregiver unable to be contacted in case of emergency
-Presence of any other condition, which makes the patient inappropriate
for study inclusion
-Patient is a relative of a study center or sponsor employee who is
directly involved in the study
p. Vulnerable patients (eg, people in detention) that are vulnerable due
to other conditions than age
q. Receipt of a live attenuated vaccine (eg, intranasal flu vaccine) within
the 12-week period prior to screening. Note: If a medical need arises during the study, the patient may receive a live attenuated vaccine
r. The patient has a known hypersensitivity to the active substance or to
any of the excipients of the study drug.
Spazio insufficiente, per ulteriori criteri fare riferimento al Protocollo. |
Criteri di esclusione per i pazienti trasferiti dagli studi pivotali di efficacia: I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione a questo studio se soddisferanno uno qualunque dei seguenti criteri:
a. Secondo il parere dello sperimentatore, il/la paziente ha un risultato anomalo clinicamente significativo all’ingresso nello studio, compresi valori/risultati di esami di ematologia, chimica clinica, coagulazione o analisi delle urine (i test anomali possono essere ripetuti per conferma).
b. La paziente è in stato di gravidanza,sta allattando con latte materno o sta assumendo un contraccettivo ormonale a base di estrogeni e progestinici combinati.
c. Secondo il parere dello sperimentatore, il/la paziente ha un risultato anomalo all’ECG a 12 derivazioni al basale, considerato clinicamente significativo.
d. Il/la paziente continua a soddisfare i seguenti criteri:
e. Il/la paziente sta usando medicinali contenenti oppioidi (compresa codeina) o barbiturici (compreso Fiorinal®, Fioricet®, o qualsiasi altra combinazione contenente butalbital) per il trattamento dell’emicrania nei 3 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
f. Il/la paziente ha usato un intervento/dispositivo (ad es. blocco nervoso o stimolazione transcranica magnetica programmati) per il trattamento dell’emicrania nei 2 mesi precedenti il giorno della visita di screening.
g. Il/la paziente ha una qualsiasi malattia cardiovascolare (comprese anomalie cardiache congenite o eventi tromboembolici), endocrina, gastrointestinale, genitourinaria, ematologia, epatica, immunologica, neurologica, oftalmica, polmonare, renale clinicamente significativa, ovvero complicanze di un’infezione, a discrezione dello sperimentatore.
h. Il/la paziente ha un’anamnesi corrente di una condizione psichiatrica clinicamente significativa, qualsiasi precedente anamnesi di tentato suicidio, o anamnesi di ideazione suicidaria con un piano specifico negli ultimi 2 anni, a discrezione dello sperimentatore.
i. Il/la paziente ha un’infezione in corso o un’anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV), tubercolosi, malattia di Lyme, epatite cronica B o C, oppure un’infezione attiva nota da malattia da coronavirus 2019 (COVID-19).
j. Il/la paziente ha un’anamnesi pregressa o attuale di cancro.
k. Il/la paziente ha un’anamnesi di reazioni di ipersensibilità alle proteine iniettate, compresi gli anticorpi monoclonali (mAB), o un’anamnesi della sindrome di Stevens-Johnson o una sindrome di necrolisi epidermica tossica, o il/la paziente sta facendo uso concomitante di lamotrigina.
l. Il/la paziente sta attualmente partecipando ad un altro studio di un IMP (o dispositivo medico).
m. Il/la paziente ha valori degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina [ALP]) maggiore di 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) dopo conferma con un esame ripetuto, o presenta sospetto di danno epatocellulare che soddisfa i criteri per la legge di Hy.
n. Il/la paziente ha un valore di creatinina sierica maggiore di 1,5 volte l’ULN, proteinuria (stick urinario +4) clinicamente significativa, un tasso di filtrazione glomerulare stimato di <90 ml/min/1,73 m2 calcolato in base alla formula di Schwartz (CrCl = [k × Ht]/creatinina sierica), o evidenza di malattia renale.
Spazio insufficiente, per ulteriori criteri fare riferimento alla sinossi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety:
-Occurrence of adverse events throughout the study, including local injection site reactions/pain
-Changes from baseline in clinical laboratory (serum chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis) test results and height and weight measurements taken at V5, V8, and at the end of treatment (V11)
-Abnormal standard 12-lead electrocardiogram findings at each study visit up to the end of treatment (V11)
-Changes from baseline in vital signs (pulse, systolic and diastolic blood pressure, temperature, and respiratory rate) at each study visit up to the
end of treatment (V11)
-Abnormal physical examination findings at study visits V6, V7, V11, and V12
-Suicidal ideation and behavior as suggested by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale throughout the study |
Sicurezza:
• verificarsi di eventi avversi nel corso dello studio, compresi reazioni/dolore locale nella sede dell’iniezione
• cambiamenti dal basale nei risultati degli esami clinici di laboratorio (chimica sierica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine) e misurazioni dell’altezza e del peso rilevate alla V5, V8 e alla fine del trattamento (V11)
• risultati anomali all’elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni a ciascuna visita dello studio fino alla fine del trattamento (V11)
• cambiamenti dal basale nei parametri vitali (battito, pressione sanguigna sistolica e diastolica, temperatura e frequenza respiratoria) a ciascuna visita dello studio fino alla fine del trattamento (V11)
• risultati anormali dell'esame obiettivo alle visite dello studio V6, V7, V11 e V12
• ideazione e comportamenti suicidari rilevati in base alla Scala Columbia per la valutazione della gravità del rischio di suicidio nel corso dello studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety will be assessed throughout the study |
| La sicurezza sarà valutata durante tutto lo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
-Mean change from baseline (defined as the original baseline from the EM and CM studies) in the number of headache days of at least moderate
severity during the 4-week periods after V2, V6, and V10
-Mean change from baseline (defined as the original baseline from the EM and CM studies) in the number of migraine days during the 4-week
periods after V2, V6, and V10
-Proportion of patients reaching at least 50% reduction in the number of migraine days during the 4-week periods after V2, V6, and V10
-Proportion of patients reaching at least 50% reduction in the number of headache days of at least moderate severity during the 4-week periods
after V2, V6, and V10
-Mean change from baseline (defined as the original baseline from the EM and CM studies) in the number of days of use of any acute headache
medications during the 4-week periods after V2, V6, and V10
-Mean change from baseline (day 1) in migraine-related disability score, as measured by the PedMIDAS questionnaire at V5, V8, V11, and V12
-Proportion of patients developing ADAs throughout the study. The impact of ADAs on safety and efficacy will be analyzed if the number of
ADA-positive patients allows |
Efficacia:
• cambiamento medio dal basale (definito come basale originale dagli studi EM e CM) nel numero di giorni con cefalea di gravità almeno moderata nei periodi di 4 settimane dopo la V2, V6 e V10
• cambiamento medio dal basale (definito come basale originale dagli studi EM e CM) nel numero di giorni con emicrania nei periodi di 4 settimane dopo la V2, V6 e V10
• proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione pari ad almeno il 50% nel numero di giorni con emicrania nel periodo di 4 settimane dopo la V2, V6 e V10
• proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione pari ad almeno il 50% nel numero di giorni con cefalea di gravità almeno moderata nel periodo di 4 settimane dopo la V2, V6 e V10
• cambiamento medio dal basale (definito come basale originale dagli studi EM e CM) nel numero di giorni di utilizzo di qualsiasi medicinale per la cefalea acuta nei periodi di 4 settimane dopo la V2, V6 e V10
• cambiamento medio dal basale (giorno 1) nel punteggio di disabilità correlata all’emicrania, misurato mediante il questionario PedMIDAS alla V5, V8, V11 e V12
• proporzione di pazienti che sviluppano ADA nel corso dello studio. L’impatto degli ADA sulla sicurezza e l’efficacia sarà analizzato
se il numero di pazienti positivi per ADA lo permetterà |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy will be assessed through
V11 (end of treatment) |
| L'efficacia sarà valutata attraverso la V11 (fine del trattamento) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Finland |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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