| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| Esteatohepatitis No Alcohólica (EHNA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NASH is a chronic liver disease caused by the build-up of too much fat in the liver, along with inflammation and liver damage. |
| EHNA es una enfermedad hepática crónica causada por la acumulación de mucha grasa en el hígado, junto con inflamación y daño hepático. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of twice daily administration (BID) of Aramchol 300mg as compared to placebo in subjects with NASH and liver fibrosis. |
| Evaluar la eficacia y la seguridad de la administración dos veces al día (2 v/d) de Aramchol 300 mg comparado con el placebo en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis hepática. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female age 18 to 75 years (inclusive at first Screening visit)
2. Histological confirmation of NASH on a diagnostic liver biopsy by central reading of the slides (biopsy obtained within 6 months prior to randomization or during the screening period)
3. Total NAS Score 4 or more with at least 1 in each component of the NAS Score (steatosis ≥1 AND inflammation ≥1 AND ballooning ≥1)
4. Fibrosis Stage must be 2 or 3
5. Subjects who have had a biopsy more than 3 months before
randomization should have stable weights between the time of the
biopsy and screening. Stable weight is defined as no more than a 5
percent change
6. Body mass index (BMI) between 25kg/m2 and 40 kg/m2
7. AST>20 IU/L
8. Type 2 diabetes mellitus or prediabetes: Type 2 diabetes diagnosis must be established and documented prior to screening. For prediabetes, the diagnosis should be based on screening results (by central lab) according to the American Diabetes Association criteria, which requires at least one of the following 3 criteria:
• Fasting Plasma Glucose > 100mg/dL (5.5 mmol/L)
• Post-load glucose (2hPG) following 75g oral glucose tolerance test (OGTT) > 140 mg/dL (7.8 mmol/L)
• Glycosylated Hemoglobin (HbA1c) > 5.7%
9. For subjects with type 2 diabetes, glycemia must be controlled (HbA1c ≤ 9%)
10. Negative blood pregnancy test at study entry for females of childbearing potential confirmed by central laboratory
11. Females of childbearing potential must practice a highly effective
method of contraception throughout the study period and for 1 month after treatment discontinuation. Highly effective methods are defined as those that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. Such methods, in accordance with the recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) Working Group on Contraception include: Hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomised partner, sexual abstinence
12. Able to understand the nature of the study and to provide signature of the written informed consent |
1. Ser hombre o mujer con entre 18 y 75 años de edad (inclusive en la primera visita de selección).
2. Tener confirmación histológica de EHNA en una biopsia hepática con diagnóstico mediante lectura central de los cortes (biopsia obtenida en los seis meses anteriores a la aleatorización o durante el período de selección).
3. Tener una puntuación NAS total de 4 o más con al menos 1 en cada componente de dicha puntuación (esteatosis ≥ 1 E inflamación ≥ 1 Y abombamiento ≥ 1).
4. La fibrosis debe estar en estadio 2 o 3.
5. Los pacientes que se hayan hecho una biopsia más de tres meses antes de la aleatorización deben tener un peso estable entre el momento de la biopsia y la selección. Por «peso estable» se entiende que no haya un cambio de más del 5 %.
6. Índice de masa corporal (IMC) de entre 25kg/m2 y 40 kg/m2.
7. AST > 20 UI/l
8. Diabetes mellitus tipo 2 o prediabetes: El diagnóstico de diabetes tipo 2 debe establecerse y documentarse antes de la selección. En el caso de la prediabetes, el diagnóstico debe estar basado en los resultados de la selección (por el laboratorio central) de acuerdo con los criterios de la Asociación Americana de Diabetes, que requiere al menos uno de los tres siguientes criterios:
• Glucosa en plasma en ayunas > 100 mg/dl (5,5 mmol/l)
• Glucosa poscarga (2 hPG) después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (OGTT) > 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 5,7 %
9. En los pacientes con diabetes tipo 2, debe controlarse la glucemia (HbA1c ≤ 9 %)
10. Prueba de embarazo negativa en sangre al entrar al estudio para las mujeres con capacidad de procrear, confirmada mediante laboratorio central
11. Las mujeres con capacidad de procrear deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante un mes después de haber interrumpido el tratamiento. Los métodos altamente eficaces se definen como aquellos que pueden lograr una tasa de fracaso inferior al 1 % por año cuando se usan de forma constante y correcta. Dichos métodos son, de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Trabajo sobre Anticoncepción del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG, Clinical Trial Facilitation Group), los siguientes: Anticoncepción hormonal asociada a la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema de liberación hormonal intrauterino, ligadura de trompas bilateral, pareja con vasectomía, abstinencia sexual
12. Ser capaz de comprender la naturaleza del estudio y de firmar el consentimiento informado por escrito |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically documented liver cirrhosis (fibrosis stage 4)
2. Inability or unwillingness to undergo a liver biopsy
3. Abnormal synthetic liver function
• Albumin below the lower limit of the normal range
• International Normalized Ratio (INR) ≥ 1.3; unless related to use of
anticoagulants
• Total bilirubin ≥ 1.3 mg/dL (22.2 μmol/L); patients with a documented history of Gilbert’s syndrome can be enrolled if the direct bilirubin is within normal reference range
4. ALT or AST >5× upper limit of normal (ULN); according to central
laboratory
5. Platelet count < 150,000mm3
6. Alkaline phosphatase ≥2× ULN
7. Known or suspected hepatocellular carcinoma (HCC)
8. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score > 12 unless related to anticoagulant use
9. Prior history of/or planned liver transplantation
10. Prior history or presence of decompensated liver disease
11. Evidence of portal hypertension (e.g., low platelet counts, esophageal varices, ascites, history of hepatic encephalopathy, splenomegaly)
12. Other (acute or chronic) coexisting liver disease based on medical history and/or centralized review of liver histology (e.g. viral hepatitis, unless eradicated at least 3 years prior to screening; Primary biliary cholangitis (PBC); Primary sclerosing cholangitis (PSC); genetic hemochromatosis; Wilson disease; alpha 1 antitrypsin deficiency; autoimmune hepatitis; alcoholic liver disease; drug-induced liver disease)
13. Known alcohol and/or any other drug abuse or dependence in the last five years
• Daily alcohol intake will be an exclusion if >20 g/day for women and
>30 g/day for men (on average per day), as per medical history
14. Human immunodeficiency virus HIV infection (either known or diagnosed during Screening blood tests)
15. Known familial (i.e., genetic) hypertriglyceridemia and familial (i.e., genetic) hypercholesterolemia
16. Diabetes Mellitus other than type 2 (type 1, endocrinopathy, genetic syndromes etc.)
17. Weight loss of more than 5% within 3 months prior to screening
18. History of bariatric surgery within 5 years of liver biopsy or planned surgery for weight reduction
19. Treatment with drugs that may cause NAFLD within 12 months prior to liver biopsy (e.g. valproic acid, tamoxifen, methotrexate, amiodarone, chronic treatment with corticosteroids, high dose estrogen and tetracycline)
20. Treatment with Vitamin E unless started at least 12 months prior to biopsy, with stable dose in the 6 months prior to biopsy
• Subjects that stopped treatment less than 6 months prior to biopsy
should be excluded
21. Treatment with GLP-1 receptor agonists or thiazolidinediones (TZDs) unless started at least 12 months prior to biopsy, with stable dose in the 6 months prior to biopsy
• Subjects that stopped treatment less than 6 months prior to biopsy
should be excluded
22. Treatment with SGLT-2 inhibitors, metformin, sulfonylurea, insulin, and DPP-4 inhibitors unless the prescribed dose has been stable for 3 months prior to screening
23. Treatment with fibrates and statins unless the prescribed dose has been stable for 3 months prior to screening
24. Previous treatment with polyunsaturated fatty acid, ursodeoxycholic acid or fish oil unless stable for at least 6 months prior to screening or stopped at least 3 months prior to screening
25. Current or planned treatment with immunosuppressive drugs (e.g. adalimumab, azathioprine and methotrexate)
26. Evidence of any other unstable or untreated clinically significant hepatic, cardiovascular (including any clinically significant cardiovascular events within 3 months before screening), pulmonary, immunological, endocrine, hematological, gastrointestinal, neurological, neoplastic or psychiatric disease
• History of cancer is allowed only following 5 years of remission
• Basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma are allowed in case of a resected, noninvasive lesion
27. History or presence of any disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs including bile salt metabolism (e.g. inflammatory bowel disease (IBD); previous or planned intestinal (ileal or colonic) operation; chronic pancreatitis; celiac disease or previous vagotomy)
28. Ongoing chronic constipation that requires treatment or drugs that interfere with motility (e.g. chronic treatment with anti-cholinergic agents)
29. Chronic antibiotic treatment (e.g. rifaximin)
30. Uncontrolled hypertension:
• Hypertensive patients must be controlled by stable dose of antihypertensive medication for at least 2 months prior to screening
31. Uncontrolled hypothyroidism defined as Thyroid Stimulating Hormone (TSH) >2× ULN. For subjects on thyroid replacement therapy, the dose of thyroxine should be stable for at least 6 months prior to screening
For full details, please refer to Protocol pages 40-42 |
1. Cirrosis hepática documentada histológicamente (fibrosis en estadio 4)
2. Incapacidad o falta de voluntad de someterse a una biopsia de hígado
3. Función hepática sintética anormal
• Albúmina por debajo del límite inferior del intervalo normal
• Cociente internacional normalizado (CIN) ≥ 1,3; a menos que esté relacionado con el uso de anticoagulantes
• Bilirrubina total ≥ 1,3 mg/dl (22,2 μmol/l); los pacientes con antecedentes documentados del síndrome de Gilbert se pueden inscribir si la bilirrubina directa está dentro del intervalo normal de referencia
4. ALT o AST > 5 × Límite superior de la normalidad (LSN); según un laboratorio central
5. Recuento de plaquetas < 150 000 mm3
6. Fosfatasa alcalina ≥ 2 × LSN
7. Carcinoma hepatocelular (CHC) conocido o sospechado
8. Puntuación en el Modelo de enfermedad hepática terminal (MELD) > 12 a menos que esté relacionada con el uso de anticoagulantes
9. Trasplante de hígado previo o previsto
10. Enfermedad hepática descompensada previa o actual
11. Evidencia de hipertensión portal (p. ej., bajo recuento plaquetario, várices esofágicas, ascitis, antecedentes de encefalopatía hepática, esplenomegalia)
12. Otras enfermedades hepáticas (agudas o crónicas) coexistentes basadas en antecedentes médicos y/o una revisión centralizada de la histología hepática (p. ej. hepatitis vírica, a menos que se haya erradicado al menos 3 años antes de la selección, colangitis biliar primaria (CBP), colangitis de esclerosis primaria (CEP), hemocromatosis genética, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hepatitis autoinmune, hepatopatía alcohólica, hepatopatía farmacógena)
13. Abuso o dependencia conocida de alcohol y/o cualquier otra droga durante los últimos cinco años
• La ingesta diaria de alcohol será un criterio de exclusión si > 20 g/día para las mujeres y > 30 g/día para los hombres (de media al día), según sus antecedentes médicos
14. Infección de VIH por virus de inmunodeficiencia humana (conocida o diagnosticada durante los análisis de sangre en la selección)
15. Hipertrigliceridemia hereditaria (es decir, genética) e hipercolesterolemia hereditaria (es decir, genética) conocidas
16. Diabetes mellitus que no sea de tipo 2 (tipo 1, endocrinopatía, síndromes genéticos, etc.)
17. Pérdida de peso de más del 5 % en los tres meses anteriores a la selección
18. Antecedentes de cirugía bariátrica en los 5 años previos a la biopsia de hígado o cirugía prevista para reducción de peso
19. Tratamiento con fármacos que puedan provocar NAFLD en los 12 meses anteriores a la biopsia de hígado (p. ej. ácido valproico, tamoxifeno, metotrexato, amiodarona, tratamiento crónico con corticoesteroides, alta dosis de estrógenos y tetraciclina)
20. Tratamiento con vitamina E a menos que se haya iniciado 12 meses como mínimo antes de la biopsia, con una dosis estable en los 6 meses anteriores a la biopsia
• Se debe excluir a los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento menos de 6 meses antes de la biopsia.
21. Tratamiento con agonistas de los receptores de GLP-1 o tiazolidinadionas (TZD) a menos que se haya iniciado 12 meses como mínimo antes de la biopsia, con una dosis estable en los 6 meses anteriores a la biopsia
• Se debe excluir a los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento menos de 6 meses antes de la biopsia.
22. Tratamiento con inhibidores de SGLT-2, metformina, sulfonilurea, insulina e inhibidores de DPP-4 a menos que la dosis recetada haya sido estable durante 3 meses antes de la selección
23. Tratamiento con fibratos y estatinas a menos que la dosis recetada haya sido estable durante 3 meses antes de la selección
24. Tratamiento previo con ácidos grasos poliinsaturados, ácido ursodesoxicólico o grasa de pescado, a menos que haya sido estable durante 6 meses como mínimo antes de la selección o se haya interrumpido 3 meses como mínimo antes de la selección
25. Tratamiento actual o previsto con fármacos inmunodepresores (p. ej. adalimumab, azatioprina y metotrexato)26. Evidencia de cualquier otra enfermedad inestable o no tratada clínicamente significativa de origen hepático, cardiovascular (incluido cualquier acontecimiento cardiovascular de importancia clínica en los 3 meses previos a la selección), pulmonar, inmunológico, endocrino, hematológico, gastrointestinal, neurológico, neoplásico o psiquiátrico
• Están permitidos los antecedentes de cáncer solo si han pasado 5 años desde la remisión
• Está permitido el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas en caso de lesión extirpada no invasiva
Para más detalles, consulte las páginas 40-42 del Protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Histology-Based: The Histology-Based primary endpoint will be derived from the week 52 biopsy of the initial 1200 subjects as compared to baseline biopsy and will use:
- Resolution of NASH defined as the Proportion (%) of subjects with resolution of NASH (defined by Ballooning of 0 and inflammation 0-1) and no worsening of liver fibrosis on NASH CRN fibrosis score (≥ 1 stage increase).
OR
- Improvement in Fibrosis defined as the Proportion (%) of subjects with improvement in liver fibrosis greater than or equal to one stage (NASH CRN fibrosis score) and no worsening of steatohepatitis (defined as no increase in NAS for ballooning, inflammation or steatosis)
2. Clinically-Based: The Clinically-Based primary endpoint is the Proportion (%) of subjects experiencing at least 1 of the following events:
- All-cause mortality
- Liver transplant
- Histological progression to cirrhosis
- MELD score >15
- Hospitalization due to hepatic decompensation event(s) including:
-Hepatic encephalopathy grade ≥2 (as assessed by West Haven
scale)
-Variceal bleeding
-New onset ascites requiring treatment
-Spontaneous bacterial peritonitis as assessed by either positive
cell culture or cell count
Events will be adjudicated by an external adjudication committee. |
1. Histológico: el criterio de valoración principal histológico estará derivado de la biopsia de la semana 52 de los 1200 pacientes iniciales, en comparación con la biopsia inicial, y hará uso de:
- Resolución de la EHNA definida como la proporción (%) de pacientes con resolución de la EHNA (definida como abombamiento 0 e inflamación 0-1) y no empeoramiento de la fibrosis hepática en la puntuación de fibrosis CRN de EHNA (aumento ≥ estadio 1).
O
- Mejora en la fibrosis, definida como la proporción (%) de pacientes con una mejorá en la fibrosis hepática superior o igual al estadio 1 (puntuación de la fibrosis CRN de EHNA) y no empeoramiento de la esteatohepatitis (definido como que no haya aumento en NAS para el abombamiento, inflamación o esteatosis)
2. Clínico: el criterio de valoración principal clínico es la proporción (%) de pacientes que han experimentado al menos uno de los siguientes acontecimientos:
- Mortalidad por cualquier causa
- Trasplante de hígado
- Progresión histológica hasta la cirrosis
- Puntuación MELD > 15
- Hospitalización debida a acontecimiento(s) de descompensación hepática, como:
- Encefalopatía hepática de grado ≥ 2 (según lo evaluado por la escala West Haven)
- Hemorragia varicosa
- Ascitis de nueva aparición que requiere tratamiento
- Peritonitis bacteriana espontánea según lo evaluado por un cultivo celular o recuento celular positivo
Un comité de adjudicación externo adjudicará los acontecimientos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Histology based endpoint: after the initial 1200 subjects have passed the week 52 biopsy
2) Clinical based endpoint: at End of Study (EoS) i.e. the time when a total of 505 pre-specified clinical events have been observed or at 5 years from last subject randomization, whichever comes first. |
1) Criterio de valoración histológico: después de que los 1200 sujetos iniciales hayan pasado la biopsia de la semana 52
2) Crietrio de valoración clínica: al Fin de Estudio (FdE) i.e. cuando se hayan observado un total de 505 acontecimientos clínicos o a los 5 años desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. At the time of the Histology-Based analysis, the Week 52 Proportion (%) of subjects with improvement in liver fibrosis greater than or equal to two stages and no worsening of NASH (defined as no increase in NAS for ballooning, inflammation, or steatosis).
2. At the time of the Histology-Based analysis, the Week 52 Proportion (%) of subjects with both Resolution of NASH and Improvement in Fibrosis.
3. At the time of the Histology-Based analysis, the Week 52 Proportion (%) of subjects with resolution of fibrosis (defined as fibrosis stage 0).
4. At EoS, Improvement in Fibrosis for the entire study population. |
1. En el momento del análisis histológico, la proporción (%) de pacientes en la semana 52 con una mejora en la fibrosis hepática superior o igual a dos estadios y sin empeoramiento de la ENAH (definido como que no haya aumento en NAS para el abombamiento, inflamación o esteatosis).
2. En el momento del análisis histológico, la proporción (%) de pacientes en la semana 52 con resolución de la EHNA y mejoría en la fibrosis.
3. En el momento del análisis histológico, la proporción (%) de pacientes en la semana 52 con resolución de la fibrosis (definida como fibrosis en estadio 0).
4. Al FdE, mejoría en la fibrosis para toda la población del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Histology based endpoint: after the initial 1200 subjects have passed the week 52 biopsy
2) Clinical based endpoint: at End of Study (EoS) i.e. the time when a total of 505 pre-specified clinical events have been observed or at 5 years from last subject randomization, whichever comes first. |
1) Criterio de valoración histológico: después de que los 1200 sujetos iniciales hayan pasado la biopsia de la semana 52
2) Crietrio de valoración clínica: al Fin de Estudio (FdE) i.e. cuando se hayan observado un total de 505 acontecimientos clínicos o a los 5 años desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra primero. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of Study (EoS) is the time when a total of 505 pre-specified clinical events have been observed or at 5 years from last subject randomization, whichever comes first. |
| Fin de Estudio (FdE) es cuando se hayan observado un total de 505 acontecimientos clínicos o a los 5 años desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra primero. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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