| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High risk atrial fibrillation patients with previous intracranial hemorrhage |
| Vysoko rizikoví pacienti, ktorí prežili intrakraniálne krvácanie s fibriláciou predsiení |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Abnormal heart rhythm with a risk of blood clot formation and stroke in patients with previous bleeding in the head. |
| Abnormálny srdcový rytmus s rizikom vzniku krvnej zrazeniny a mŕtvice u pacientov, s predchádzajúcim krvácaním mozgu. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018985 |
| E.1.2 | Term | Haemorrhage intracranial |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003658 |
| E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether edoxaban (60/30 mg daily) compared to non-anticoagulant medical therapy (either no antithrombotic therapy or antiplatelet monotherapy) reduces the risk of stroke (composite of ischemic, hemorrhagic and unspecified stroke) in high-risk atrial fibrillation (CHA2DS2-VASc score ≥2) patients with previous intracranial hemorrhage. |
Zhodnotiť, či edoxaban (dávka - 60/30 mg denne) znižuje riziko vzniku cievnej mozgovej príhody (zahŕňajúc ischemickú, hemoragickú a nešpeciifikovanú cievnu mozgovú príhodu) u pacientov s vysokým rizikom fibrilácie predsiení (CHA2DS2 - VASc skóre ≥2) s predchádzajúcim intrakraniálnym krvácaním v porovnaní s antikoagulačnou liečbou (buď bez antitrombotickej liečby alebo antiagregačnej monoterapie).
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
i) To assess whether edoxaban (60/30 mg daily) compared to non-anticoagulant medical therapy (either no antithrombotic therapy or antiplatelet monotherapy) reduces the risk of cardiovascular death in high-risk atrial fibrillation participants with previous intracranial hemorrhage.
ii) To assess whether edoxaban (60/30 mg daily) is associated with increased risk of major hemorrhage compared to standard of care (either no antithrombotic therapy or antiplatelet monotherapy).
|
i) Zhodnotiť, či edoxaban (dávka- 60/30 mg denne) znižuje riziko vzniku cievnej mozgovej príhody u pacientov s vysokým rizikom fibrilácie predsiení a s predchádzajúcim intrakraniálnym krvácaním v porovnaní s antikoagulačnou liečbou (buď bez antitrombotickej liečby alebo antiagregačnej monoterapie). ii) Zhodnotiť, či má liečba edoxabanom (60/30 mg denne) zvýšené riziko závažného krvácania v porovnaní so štandardnou liečbou (buď bez antitrombotickej liečby alebo antiagregačnej monoterapie).
ii) Zhodnotiť, či má liečba edoxabanom (60/30 mg denne) zvýšené riziko závažného krvácania v porovnaní so štandardnou liečbou (buď bez antitrombotickej liečby alebo a antiagregačnej monoterapie).
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Title: MRI Substudy (please refer to Appendix 2 of the ENRICH-AF
protocol for further details)
Date: 2019August19
Version: 1.0
The substudy aims to investigate the potential for treatment effect modification with baseline MRI markers of advanced cerebral small vessel disease, including cerebral microbleeds and cortical superficial siderosis, for the primary outcome of stroke and safety outcome of recurrent intracranial hemorrhage. This substudy will be launched at select global participating centers by the end of 1st quarter of 2020 and will continue in unison until study termination of the broader ENRICH-AF trial. An estimated 600-800 participants will be enrolled in this substudy.
An MRI will be obtained for each participant before randomization, unless contraindications exist (i.e. pacemakers, ineligible metallic foreign bodies or implantable hardware, extreme claustrophobia unmitigated by light sedation, etc.). Mandated MRI sequences including T2*-gradient echo or susceptibility weighted sequences, diffusion-weighted imaging, T1-weighted, T2-weighted, and FLAIR. Study-related MRIs must be obtained following informed consent and prior to randomization. T2*-gradient echo or susceptibility weighted sequences should be prioritized as the initial sequence during acquisition, followed by FLAIR, T1-weighted, diffusion-weighted imaging and T2-weighted sequences. |
Názov: MRI podštúdia (pre viac detailov prosíme pozrieť Appendix 2 protokolu klinického skúšania ENRICH-AF)
protocol for further details)
Dátum: 19 August 2019
Verzia: 1.0
Táto podštúdia si kladie za cieľ preskúmať potenciál modifikácie liečebného účinku so základnými MRI markermi pokročilého ochorenia malých mozgových ciev, vrátane mozgových mikrokrvácaní a kortikálnej povrchovej siderózy, pre primárny výsledok cievnej mozgovej príhody a bezpečnostný výsledok opakovaného intrakraniálneho krvácania. Táto podštúdia bude zahájená vo vybraných centrách do konca 1. štvrťroka 2020 a bude pokračovať v až do ukončenia skúšania ENRICH-AF. Odhaduje sa, že do tohto podskúšania bude zaradených 600 - 800 účastníkov.
Pred randomizáciou sa každému účastníkovi vykoná MRI, pokiaľ neexistujú kontraindikácie (napr. kardiostimulátory, nevhodné kovové cudzie telesá alebo implantovateľný hardvér, extrémna klaustrofóbia, ktorá sa nedá zmierniť ľahkou sedáciou atď.). Povinné sekvencie MRI vrátane
T2*-gradientného echa alebo senzibilitou vážených sekvencií, difúzne váženého zobrazovania, T1-vážených, T2-vážených a FLAIR sekvencií. MRI súvisiace so skúšaním sa musí vykonať po získaní informovaného súhlasu a pred randomizáciou. Počas vyšetrenia by sa mali uprednostniť ako počiatočné sekvencie T2*-gradientné echo alebo citlivosťou vážené sekvencie, po ktorých by mali nasledovať
FLAIR, T1-vážené, difúzne vážené zobrazenie a T2-vážené sekvencie.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent provided
2. Age ≥45 years, at the time of signing the informed consent
3. Previous intracranial hemorrhage (symptomatic, spontaneous and non-traumatic non-lobar intraparenchymal or intraventricular hemorrhage and symptomatic spontaneous or non-penetrating traumatic subdural hemorrhages) on or off antithrombotic therapy
4. Documented atrial fibrillation (paroxysmal, persistent, permanent)
5. CHA2DS2-VASc score ≥2 |
1. Poskytnutý písomný informovaný súhlas
2. Vek ≥ 45 rokov v čase podpisu informovaného súhlasu
3. Predchádzajúce intrakraniálne krvácanie (symptomatické, spontánne a netraumatické nelobárne intraparenchymálne alebo intraventrikulárne hemoragické a symptomatické spontánne alebo nepenetrujúce traumatické subdurálne krvácanie s alebo bez antitrombotickej liečby
4. Zdokumentovaná fibrilácia predsiení (paroxyzmálna, perzistentná, permanentná)
5. Skóre CHA2DS2-VASc ≥2
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Recent intracranial hemorrhage (within 14 days)
2. Secondary macrovascular, neoplastic or infectious causes of intracranial hemorrhage (except for antithrombotic treatment or non-penetrating traumatic subdural hemorrhages)
3. Isolated subarachnoid hemorrhage (convexity or basal); subarachnoid blood tracking onto convexity secondary to an intraventricular hemorrhage or as part of a multicompartment bleed in cases of traumatic subdural hemorrhages are eligible
4. Need for ongoing oral anticoagulant therapy for indication other than AF (e.g. mechanical heart valve, venous thromboembolic disease)
5. Need for ongoing antiplatelet therapy for indication where edoxaban would not be a suitable substitute
6. Plans for left atrial appendage occlusion
7. Estimated creatinine clearance (CrCl) < 15 mL/min or other creatinine clearance following local product monograph (Canada < 30mL/min)
8. Platelet count less than 100,000mm3 at enrollment or other bleeding diathesis
9. Persistent, uncontrolled hypertension (systolic BP averaging >150 mmHg)
10. Chronic use of NSAID
11. Clinically significant active bleeding, including gastrointestinal bleeding
12. Lesions or conditions at increased risk of clinically significant bleeding, e.g. active peptic ulcer disease with recent bleeding, patients with spontaneous or acquired impairment of hemostasis
13. Antiphospholipid antibody syndrome
14. Hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk
15. Known hypersensitivity to edoxaban
16. Estimated inability to adhere to study procedures
17. Pregnancy or breastfeeding
18. Estimated life expectancy < 6 months at the time of enrollment
19. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative for the investigator, dependent person (e.g., employee or student of the investigational site)
20. Lobar intraparenchymal hemorrhage
* Post menopausal female subjects must be amenorrheic for ≥12 months prior to screening or ≥6 weeks post-surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) prior to screening. Women of childbearing potential must have negative serum pregnancy test within 7 days prior to randomization or urine pregnancy testing within 24 hours of randomization. Heterosexually active women of childbearing potential must use highly effective methods of contraception for 32 days after discontinuation (duration of study drug plus 30 days duration of one ovulatory cycle).
|
1. Nedávne intrakraniálne krvácanie (do 14 dní)
2. Sekundárne makrovaskulárne, neoplastické alebo infekčné príčiny intrakraniálneho krvácania (okrem antitrombotickej liečby alebo neprenikajúceho traumatického subdurálneho krvácania)
3. Izolované subarachnoidálne krvácanie (konvexné alebo bazálne); subarachnoidálne krvácanie v spojení s so sekundárnym intraventrikulárnym krvácaním alebo ako súčasť viackomorového krvácania v prípadoch traumatických subdurálnych krvácaní je povolené
4. Potreba pokračujúcej perorálnej antikoagulačnej liečby na indikáciu inú ako Fibrilácia predsiení (napr. mechanická srdcová chlopňa, venózna tromboembolická choroba)
5. Potreba pokračujúcej antidoštičkovej liečby pri indikácii, keď by edoxaban nebol vhodnou náhradou
6. Plány na oklúziu prívesku v ľavej predsieni
7. Odhadovaný klírens kreatinínu (CrCl) <15 ml / min alebo iný klírens kreatinínu podľa miestnej monografie produktu (Kanada <30 ml / min)
8. Počet krvných doštičiek menej ako 100 000 mm3 pri zaradení do štúdie alebo iné krvácanie
9. Pretrvávajúca, nekontrolovaná hypertenzia (priemerný systolický krvný tlak> 150 mmHg)
10. Chronické užívanie NSAID
11. Klinicky významné aktívne krvácanie vrátane gastrointestinálneho krvácania
12. Lézie alebo stavy so zvýšeným rizikom klinicky významného krvácania, napr. aktívna vredová choroba s nedávnym krvácaním, pacienti so spontánnou alebo získanou poruchou hemostázy
13. Syndróm antifosfolipidových protilátok
14. Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania
15. Známa precitlivenosť na edoxaban
16. Odhadovaná neschopnosť dodržiavať študijné postupy
17. Tehotenstvo alebo dojčenie
18. Odhadovaná dĺžka života <6 mesiacov v čase zaraďovania
19. Úzke prepojenie s centrom klinického skúšania; napr. blízky príbuzný hlavného skúšajúceho, závislá osoba (napr. zamestnanec alebo študent centra klinického skúšania)
20. Lobárne intraperenchyálne krvácanie
*Ženy po menopauze musia byť amenorrheické ≥ 12 mesiacov pred skríningom alebo ≥ 6 týždňov po chirurgickom zákroku- bilaterálna ooforektómia (s hysterektómiou alebo bez nej). Ženy vo fertilnom veku musia mať negatívny sérový tehotenský test do 7 dní pred randomizáciou alebo tehotenské testy z moču do 24 hodín do randomizácie. Heterosexuálne aktívne ženy v plodnom veku musia používať vysoko účinné metódy antikoncepcie 32 dní po ukončení liečby (doba trvania skúšaného lieku plus 30 dní trvajúci jeden ovulačný cyklus). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy end point is stroke (composite of ischemic, hemorrhagic and unspecified).
The primary safety endpoint is major hemorrhage as defined by the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) criteria
|
Primárnym ukazovatelom účinnosti je cievna mozgová príhoda (ischemická, hemoragická a nešpecifikovaná cievna mozgová príhoda)
Primárnym ukazovatelom bezpečnosti je závažné krvácanie definované Medzinárodnou spoločnosťou pre hemostázu a trombózu (ISTH) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Participants will be followed every 6 months until the common study end date. This trial is event driven to accrue 123 primary events, anticipated one year after the end of the recruitment. Follow up is anticipated to be an average of 24 months per participant (range 1 to 3 years). |
| Účastníci budú sledovaní každých 6 mesiacov až do dátumu ukončenia štúdie. Cieľom tohto skúšania je zhromaždiť 123 primárnych udalostí, ktoré sa očakávajú po jednom roku od ukončenia náboru. Priemerne to predstavuje 24 mesiacov sledovania jedného účastníka skúšania (rozsah 1 až 3 roky). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy end points are:
1. Ischemic stroke
2. Cardiovascular death
3. Hemorrhagic stroke
4. Disabling/fatal stroke
5. Composite of all stroke, myocardial infarction, systemic thromboembolism or all-cause death
6. Net clinical benefit (composite of stroke, myocardial infarction, cardiovascular death, fatal bleeding, and symptomatic bleeding into a critical organ or area)
7. Modified Rankin scale (mRS) at 12 months
The secondary safety end point(s) are:
1. All intracranial hemorrhage (intracerebral hemorrhage, intraventricular hemorrhage, subdural hematoma, subarachnoid hemorrhage)
2. Fatal intracranial hemorrhage
3. Subdural hemorrhage
4. Hospitalization for any cause
|
Sekundárne ukazovatele účinnosti sú:
1. Ischemická cievna mozgová príhoda
2. Úmrtie z kardiovaskulárnych príčin
3. Hemoragická cievna mozgová príhoda
4. Zneschopňujúca/fatálna cievna mozgová príhoda
5. Všetky cievne mozgové príhody, infarkt myokardu, systémový tromboembolizmus alebo smrť z akejkoľvek príčiny
6. Celkový klinický benefit (zložený z cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnych príčin, smrteľného krvácania a symptomatického krvácania do životne dôležitého orgánu)
7. Modifikovaná Rankinova škála (mRS) po 12 mesiacoch
Sekundárne ukazovatele bezpečnosti sú:
1. Každé intrakraniálne krvácanie (intracerebrálne krvácanie, intraventrikulárne krvácanie, subdurálny hematóm, subarachnoidálne krvácanie)
2. Fatálne intrakraniálne krvácanie
3. Subdurálne krvácanie
4. Hospitalizácia z akejkoľvek príčiny |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints of evaluation will be every 6 months until the common study end date. Follow up is anticipated to be an average of 24 months per participant (range 1 to 3 years). |
| Časové intervaly hodnotenia budú každých 6 mesiacov až do ukončenia štúdie. Predpokladá sa, že sledovanie účastníkov bude trvať v priemere 24 mesiacov (v rozsahu 1 až 3 roky). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 159 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Egypt |
| Nepal |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Canada |
| China |
| India |
| Korea, Republic of |
| United Kingdom |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
Print
