| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary immune thrombocytopenia |
| Thrombocytopénie immune primaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disorder that can lead to easy or excessive bruising and bleeding due low levels of the cells that help blood clot |
| Maladie susceptible d’entraîner l’apparition rapide ou excessive d’ecchymoses et de saignements en raison du faible taux de cellules qui contribuent à la coagulation sanguine |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050245 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of efgartigimod compared to placebo in achieving a sustained platelet count response in patients with primary chronic immune thrombocytopenia (ITP), with a sustained platelet count response defined as platelet counts of at least 50×10^9/L for at least 4 of the 6 visits between visits 19 and 24 of the trial. |
| Pour évaluer l’efficacité de l’efgartigimod par rapport à un placebo en termes d’obtention d’une réponse plaquettaire durable chez les patients atteints de thrombocytopénie immune primaire (ITP) chronique, la réponse plaquettaire durable étant définie comme une numération plaquettaire de 50 × 10^9/l pendant au moins 4 visites sur 6 entre les visites 19 à 24 de l’essai. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of efgartigimod compared to placebo in overall platelet count response.
- To evaluate the safety and tolerability of efgartigimod administered IV weekly or biweekly.
- To evaluate the incidence and severity of bleeding events while receiving treatment with efgartigimod compared to placebo.
- To evaluate the use of rescue treatment and changes in concurrent ITP therapy while receiving treatment with efgartigimod compared to placebo.
- To evaluate the effects of efgartigimod treatment on quality-of-life (QoL) measures and patient-reported outcomes (PRO) compared to placebo.
- To assess the immunogenicity of efgartigimod.
- To assess the PK of efgartigimod.
- To assess the PD effects of efgartigimod. |
- Pour évaluer l’efficacité de l’efgartigimod par rapport au placébo dans la réponse globale en termes de numération plaquettaire.
- Pour évaluer l’innocuité et la tolérance de l’efgartigimod administré en intraveineuse (IV) hebdomadaire ou toutes les deux semaines.
- Pour évaluer l’incidence et la gravité des saignements pendant le traitement par efgartigimod, par comparaison au placebo.
- Pour évaluer l’utilisation d’un traitement de sauvetage et les changements dans la thérapie concomitante pour l’ITP pendant un traitement par efgartigimod, par comparaison au placebo.
- Pour évaluer les effets du traitement par efgartigimod sur les mesures de la qualité de vie (QdV) et sur les résultats rapportés par les patients (PRO, patient reported outcomes) par comparaison au placebo.
- Pour évaluer l’immunogénicité de l’efgartigimod.
- Pour évaluer la PK de l’efgartigimod.
- Pour évaluer les effets PD de l’efgartigimod. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to understand the requirements of the trial, to provide written informed consent (including consent for the use and disclosure of research-related health information), and to comply with the trial protocol procedures (including required trial visits).
2. Male or female patient aged ≥18 years.
3. Confirmed ITP diagnosis, at least 3 months before randomization and according to the ASH Criteria 2011, and no known other etiology for thrombocytopenia.
4. Diagnosis supported by a response to a prior ITP therapy (other than TPO-RAs), in the opinion of the investigator.
5. Mean platelet count of <30×10^9/L (and no single platelet count of >35×10^9/L) from 3 qualifying counts, 2 during the screening period and the pre-dose platelet count at visit 1. The 3 platelet counts must be over the course of 7 to 14 days, with at least 2 days between any 2 counts.
6. At the start of the trial, the patient is either on concurrent ITP treatment(s) and has received at least 1 prior therapy for ITP in the past, or the patient is not on treatment for ITP but has received at least 2 prior treatments for ITP. Patients receiving permitted concurrent ITP treatment(s) at baseline, must have been stable in dose and frequency for at least 4 weeks prior to randomization.
Permitted concurrent ITP medications include oral corticosteroids, oral immunosuppressants, dapsone/danazol, and/or eltrombopag.
Patients not receiving concurrent ITP therapy are also eligible for the trial if they have not received prior ITP therapy for at least 4 weeks prior to baseline, and 6 months in case of prior ITP therapy with an anti-CD20 therapy (e.g. rituximab).
7. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at the screening visit and a negative urine pregnancy test at baseline before study medication (infusion) can be administered. Women are considered of childbearing potential unless they are post-menopausal (defined by continuous amenorrhea) for at least 1 year with an FSH of >40 IU/L or are surgically sterilized (i.e. women who had a hysterectomy, both ovaries surgically removed, or have a documented permanent female sterilization procedure including tubal ligation). Follicle-stimulating hormone can be used to confirm post-menopausal status in amenorrheic patients not on hormonal replacement therapy.
8. Women of childbearing potential should use a highly effective method of contraception (i.e. pregnancy rate of less than 1% per year) during the trial and for 90 days after the last administration of the IMP. They must be on a stable regimen, for at least 1 month:
• combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
-oral
-intravaginal
- transdermal
• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- oral
- injectable
- implantable
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system
• bilateral tubal occlusion
• vasectomized partner (provided that the partner is the sole sexual partner of the trial participant and documented aspermia post procedure)
• continuous abstinence from heterosexual sexual contact. Sexual abstinence is only allowable if it is the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods) is not acceptable.
9. Non-sterilized male patients who are sexually active with a female partner of childbearing potential must use effective double contraception, being a condom for male patients and a highly effective form of contraception for the female partner of childbearing potential (same as for female patients described in inclusion criterion 8). Male patients practicing true sexual abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant) can be included. Sterilized male patients who have had vasectomy with documented aspermia post procedure can be included. In addition, male patients are not allowed to donate sperm during this period from signing of ICF, throughout the duration of the trial, and for 90 days after the last administration of IMP. |
1.Capacité à comprendre les exigences de l’essai, à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer aux procédures du protocole de l’essai.
2.Patients de sexe masculin ou féminin de ≥ 18 ans.
3.Diagnostic de PTI confirmé, au moins 3 mois avant la randomisation et selon les critères 2011 de l’American Society of Hematology, et n’ayant aucune autre étiologie connue pour la thrombocytopénie.
4.Diagnostic confirmé, de l’avis de l’investigateur, par une réponse à un traitement antérieur pour le PTI (autre que par des agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine).
5.Numération plaquettaire moyenne <30 × 109/l (et aucune numération >35 × 109/l) sur trois numérations qualifiantes, dont deux pendant la période de sélection et une à la visite 1 avant l’administration de la dose. Les trois numérations plaquettaires doivent être effectuées sur 7 à 14 jours, avec un intervalle d’au moins 2 jours entre deux numérations.
6.Au début de l’essai, le patient est soit sous traitement(s) concomitant(s) pour son PTI et a reçu au moins un traitement antérieur classique pour son PTI par le passé, ou bien le patient n’est pas sous traitement pour son PTI mais a reçu au moins 2 traitements antérieurs pour son PTI. Les patients ont déjà reçu au moins un traitement classique pour leur PTI. La dose et la fréquence d’administration des patients recevant des traitements concomitants autorisés pour leur PTI à la visite de référence doivent être stables pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
Les médicaments concomitants autorisés sont les corticoïdes oraux, les immunosuppresseurs oraux, le dapsone/danazol et/ou l’eltrombopag.
Les patients ne recevant pas de traitement concomitant pour le PTI sont également éligibles à cet essai s’ils n’ont pas déjà pris de traitement anti-PTI depuis au moins 4 semaines avant la visite de référence et depuis au moins 6 mois en cas de précédent traitement pour le PTI par des anti-CD20 (par ex. rituximab).
7.Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de sélection et un test de grossesse urinaire négatif à la visite de référence avant que le médicament de l’essai (la perfusion) ne puisse être administré. Les femmes sont considérées en âge de procréer sauf si elles sont ménopausées (la ménopause se définit par une aménorrhée continue) depuis au moins un an, avec des résultats au test de l’hormone folliculo-stimulante >40 IU/l, ou si elles ont subi une stérilisation chirurgicale (c’est-à-dire des femmes ayant eu une hystérectomie, une ablation des deux ovaires ou une procédure de stérilisation féminine permanente documentée, comprenant la ligature des trompes). L’hormone folliculo-stimulante peut servir à confirmer si des patientes qui ne sont pas sous traitement hormonal substitutif sont ménopausées.
8.Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception parfaitement efficace (c’est-à-dire dont le taux de grossesse est inférieur à 1 % par an) pendant l’essai et pendant 90 jours suivant la dernière administration du PME. Elles doivent utiliser de manière stable et depuis au moins 1 mois :
•une contraception hormonale combinée (à base d’œstrogène et de progestérone associée à une inhibition de l’ovulation : orale, intravaginale, transdermique
•une contraception hormonale, progestative associée à une inhibition de l’ovulation : orale, injectable, implantable
•un dispositif intra-utérin,
•un système hormonal intra-utérin
•avoir subi une ligature des trompes bilatérale
•avoir un partenaire vasectomisé, (à condition qu’il s’agisse du seul partenaire sexuel de la participante à l’essai et que l’azoospermie post-procédure soit documentée)
•elles doivent s’engager à une abstinence continue des rapports sexuels hétérosexuels. L’abstinence sexuelle n’est autorisée que si elle est le mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (calendrier, méthodes symptothermiques post-ovulation) n’est pas acceptable.
9.Les patients de sexe masculin non stérilisés ayant une activité sexuelle avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser deux moyens de contraception efficaces, à savoir un préservatif pour les patients de sexe masculin et une forme de contraception parfaitement efficace pour la partenaire de sexe féminin en âge de procréer (comme pour les patientes décrites dans le critère d’inclusion 8). Les patients de sexe masculin pratiquant l’abstinence sexuelle réelle (lorsqu’elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant) peuvent être inclus. Les patients de sexe masculin stérilisés ayant eu une vasectomie avec aspermie documentée après la procédure peuvent être inclus. En outre, les patients de sexe masculin ne sont pas autorisés à faire don de sperme pendant cette période à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé, pendant toute la durée de l’essai, ni pendant 90 jours suivant la dernière administration du PME.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. ITP/thrombocytopenia associated with another condition, e.g. lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, viral infection, autoimmune disorders, thyroid disease, human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis, induced or alloimmune thrombocytopenia, or thrombocytopenia associated with myeloid dysplasia.
2. Use of anticoagulants (e.g. vitamin K antagonists, direct oral anticoagulants) within 4 weeks prior to randomization.
3. Use of any transfusions within 4 weeks prior to randomization.
4. Use of IVIg, SC or intramuscular route, or plasmapheresis (PLEX), 4 weeks prior to randomization.
5. Use of anti-CD20 therapy (e.g. rituximab) within 6 months prior to randomization.
6. Use of romiplostim within 4 weeks prior to randomization.
7. Use of fostamatinib within 4 weeks prior to randomization.
8. Undergone splenectomy less than 4 weeks prior to randomization.
9. Use of any other investigational drug within 3 months or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to randomization.
10. Use of monoclonal antibodies or Fc fusion proteins, other than those previously indicated, within 3 months prior to randomization.
11. At the screening visit, clinically significant laboratory abnormalities as below:
- Hemoglobin ≤9 g/dL.
OR
- International normalized ratio >1.5 or activated partial thromboplastin time >1.5×ULN.
OR
- Total IgG level <6 g/L.
12. Patients who have a history of malignancy, including malignant thymoma, or myeloproliferative or lymphoproliferative disorders, unless deemed cured by adequate treatment with no evidence of recurrence for ≥3 years before screening. Patients with completely excised non-melanoma skin cancer (such as basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma) or cervical carcinoma in situ would be permitted at any time.
13. Uncontrolled hypertension, defined as a repeated elevated blood pressure exceeding 160 mmHg (systolic) and/or 100 mmHg (diastolic) despite appropriate treatments.
14. History of any thrombotic or embolic event within 12 months prior to randomization.
15. History of coagulopathy or hereditary thrombocytopenia or a family history of thrombocytopenia.
16. History of a recent or planned major surgery (that involves major organs e.g. brain, heart, lung, liver, bladder, or gastrointestinal tract) within 4 weeks of randomization.
17. Patients with known serum-positivity or who test positive for an active viral infection at screening with: Hepatitis B Virus (HBV) (except patients who are anti HBs Ab positive because of HBV vaccination), Hepatitis C Virus, HIV.
18. Clinical evidence of significant unstable or uncontrolled acute or chronic diseases other than ITP (e.g. cardiovascular, pulmonary, hematologic, gastrointestinal, endocrine, hepatic, renal, neurological, malignancy, infectious diseases, uncontrolled diabetes) despite appropriate treatments which could put the patient at undue risk.
19. Patients with known medical history of hypersensitivity to any of the ingredients of the IMP.
20. Patients who previously participated in a clinical trial with efgartigimod.
21. Pregnant or lactating females.
22. Employees of the investigator or trial center, with direct involvement in the proposed trial or other trials under the direction of that investigator or trial center, as well as family of the employees or the investigator. |
1. PTI/thrombocytopénie associée à une autre affection, par ex. un lymphome, une leucémie lymphoïde chronique, une infection virale, des affections auto-immunes, une maladie thyroïdienne, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), une hépatite, une thrombocytopénie induite ou alloimmune ou une thrombocytopénie associée à une dysplasie myéloïde.
2. Prise d’anticoagulants (par ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs) au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
3. Recours à toute transfusion sanguine au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
4. Prise d’Ig IV, par voie sous-cutanée ou intramusculaire, ou plasmaphérèse (PLEX), 4 semaines avant la randomisation.
5. Prise de traitement anti-CD20 (par ex. rituximab) au cours des 6 mois précédant la randomisation.
6. Prise de romiplostim au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
7. Prise de fostamatinib au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
8. Patients ayant eu une splénectomie moins de 4 semaines avant la randomisation.
9. Prise de tout autre médicament expérimental au cours des 3 mois ou 5 demi-vies du médicament (la période la plus longue prévalant) précédant la randomisation.
10. Prise d’anticorps monoclonaux ou de protéines de fusion en fragment cristallisés (Fc) autres que ceux précédemment indiqués, au cours des 3 mois précédant la randomisation.
11. À la visite de sélection, anomalies de laboratoire cliniquement significatives, tel qu’indiqué ci-dessous :
• Hémoglobine ≤ 9,0 g/dl
- OU -
• Rapport international normalisé >1,5 ou temps de thromboplastine partielle activée >1,5 × LSN.
- OU -
• Taux d’IgG total <6 g/l.
12. Patients ayant des antécédents de tumeur maligne, y compris un thymome malin ou myéloprolifératif ou des troubles lymphoprolifératifs, sauf s’ils sont jugés guéris par un traitement adéquat sans aucun signe de récurrence pendant ≥ 3 ans avant la sélection. Les patients atteints d’un cancer de la peau non mélanome entièrement excisé (tels que le carcinome basocellulaire ou le carcinome à cellules squameuses) ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus sont en principe autorisés à tout moment.
13. Hypertension non contrôlée, définie comme une tension artérielle élevée récurrente supérieure à 160 mmHg (systolique) et/ou 100 mmHg (diastolique) malgré des traitements appropriés.
14. Antécédents de tout événement embolique thrombotique au cours des 12 mois précédant la randomisation.
15. Antécédents de coagulopathie, thrombocytopénie héréditaire ou antécédents familiaux de thrombocytopénie.
16. Antécédents d’intervention chirurgicale majeure récente ou prévue (faisant intervenir des organes majeurs, par ex. cerveau, cœur, poumons, foie, vessie ou appareil gastro-intestinal) dans les 4 semaines suivant la randomisation.
17. Patients présentant une positivité sérique connue, ou ayant un résultat positif à un test de dépistage d’infection virale à la sélection, par : le virus de l’hépatite B (VHB) (sauf les patients qui ont un résultat anti-HBs Ab positif en raison d’une vaccination contre le VHB), le virus de l’hépatite C, le VIH.
18. Une preuve clinique de maladies aiguës ou chroniques majeures, instables ou non contrôlées, autres que le PTI (par exemple cardiovasculaire, pulmonaire, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, hépatique, rénale, neurologique, une tumeur maligne, des maladies infectieuses, un diabète non contrôlé) malgré des traitements appropriés, susceptibles d’exposer le patient à un risque inutile.
19. Patients présentant des antécédents médicaux connus d’hypersensibilité à tout ingrédient du PME.
20. Patients ayant déjà participé à un essai clinique utilisant de l’efgartigimod.
21. Femmes enceintes ou qui allaitent.
22. Personnel de l’investigateur ou du centre de l’essai intervenant directement dans l’essai proposé ou d’autres essais sous la direction de cet investigateur ou du centre de l’essai, ainsi que membres de la famille du personnel ou de l’investigateur.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with chronic ITP with a sustained platelet count response defined as achieving platelet counts of at least 50×10^9/L for at least 4 of the 6 visits between visits 19 and 24 of the trial. |
| Proportion de patients atteints de PTI chronique présentant une réponse durable dans leur numération plaquettaire, réponse définie comme le fait de parvenir à une numération plaquettaire d’au moins 50 × 109/l pendant au moins 4 des 6 visites entre les visites 19 et 24 de l’essai. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between visits 19 and 24 of the trial. |
| Entre les visites 19 et 24 de l’essai. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints Subject to Alpha Control:
1. Extent of disease control defined as the number of cumulative weeks over the planned 24-week treatment period with platelet counts of ≥50×10^9/L in the chronic ITP population.
2. Proportion of patients in the overall population (chronic and persistent ITP) with a sustained platelet count response defined as achieving platelet counts of at least 50×10^9/L for at least 4 of the 6 visits between visits 19 and 24 of the trial.
3. Incidence and severity of the WHO-classified bleeding events.
4. Proportion of patients in the overall population achieving platelet counts of at least 50×10^9/L for at least 6 of the 8 visits between visits 17 and 24 of the trial.
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1. Étendue du contrôle de la maladie, définie comme le nombre cumulé de semaines pendant la période de traitement de 24 semaines pendant lesquelles les numérations plaquettaires sont ≥ 50 × 109/l dans la population de PTI chronique.
2. Proportion de patients dans la population globale (PTI chronique et persistant) dont la réponse au traitement est durable, réponse définie par une numération plaquettaire d’au moins 50 × 109/l pendant au moins 4 des 6 visites entre les visites 19 et 24 de l’essai.
3. Incidence et gravité des événements hémorragiques selon la classification de l’OMS.
4. Proportion de patients dans la population globale obtenant une numération plaquettaire d’au moins 50 × 109/l pendant au moins 6 des 8 visites entre les visites 17 et 24 de l’essai.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Over the 24-week treatment
2. Between visits 19 and 24
3. At each visit
4. Between visits 17 and 24
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1. Sur la période de traitement prévue de 24 semaines
2. Entre les visites 19 à 24 de l’essai
3. À chaque visite
4. Entre les visites 17 à 24 de l’essai
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, immunogenicity of efgartigimod |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End-of-Trial is defined as last patient last visit in the trial. |
| La fin de l’essai est définie comme la dernière visite du/de la dernier(-ière) patient(e) de l’essai. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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