| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory/relapse Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma de Hodgkin resistente/recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Refractory/relapse Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma de Hodgkin resistente/recidivante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of tislelizumab in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma, as measured by the overall response rate per the Lugano Classification (Cheson et al 2014) and determined by the investigator. |
| Evaluar la eficacia del tislelizumab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) recidivante o resistente al tratamiento, indicada por la tasa de respuesta global (TRG) según la clasificación de Lugano (Cheson et al. 2014) y determinada por el investigador. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy endpoints assessed by the investigator using the Lugano Classification:
Complete response rate, defined as the proportion of patients who achieve a best
response of complete response
Duration of response, defined as the time from the date that response criteria are first met to the date that disease progression is objectively documented or death, whichever occurs first
Time to response, defined as the time from the date of the first dose of tislelizumab to the time the response criteria are first met
Safety and tolerability of tislelizumab, as defined by:
The incidence and severity of adverse events according to National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0
Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results |
Criterios de valoración de la eficacia evaluados por el investigador mediante la Clasificación de Lugano:
-Tasa de respuesta completa, definida como la proporción de pacientes que logran una mejor respuesta de respuesta completa
-Duración de la respuesta, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha en que se cumplen por 1ª vez los criterios de respuesta hasta fecha en que se documenta objetivamente la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero
-Tiempo hasta la respuesta, definido como tiempo transcurrido desde fecha de primera dosis de tislelizumab hasta el momento en que se cumplen por primera vez los criterios de respuesta
-Seguridad y tolerabilidad de tislelizumab, definidas por:
-Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, V5.0, del Instituto Nacional del Cáncer
-Cambios en las constantes vitales, los hallazgos físicos y los resultados de los análisis clínicos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years
2. Histologically confirmed diagnosis of relapsed or refractory cHL
3. Relapsed cHL (disease progression after PR or CR to the most recent therapy).
Patients will be allocated to one of two cohorts based on the following criteria:
• Cohort 1: Relapsed or refractory to prior autologous HSCT
− Has failed to achieve a response or has had disease progression after autologous
HSCT
− Is not a candidate for additional autologous or allogeneic HSCT
• Cohort 2: Relapsed or refractory to salvage chemotherapy, and has not received prior
autologous or allogeneic HSCT
− Has received at least 1 prior systemic regimen for cHL
− Is not a candidate for autologous or allogeneic HSCT
4. Measurable disease defined as ≥ 1 FDG-avid nodal lesion that is > 1.5 cm in the longest diameter, or ≥ 1 FDG-avid extra-nodal lesion (eg, hepatic nodules) that is > 1 cm in the longest diameter
5. Able to provide fresh or archival tumor tissues (formalin-fixed paraffin-embedded [FFPE] blocks or approximately 15 freshly cut, unstained FFPE slides) from an evaluable core or excisional biopsy with an associated pathological report
6. ECOG performance status of 0 or 1
7. Life expectancy ≥ 12 weeks
8. Adequate organ function, as indicated by the following laboratory values:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.0 x 109/L, independent of growth factor support
within 7 days of first dose
b. Platelet ≥ 75 x 109/L, independent of transfusion, growth factor support or or
thrombopoietin receptor agonist within 7 days of first dose
c. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL or ≥ 5 mmol/L
d. Creatinine clearance > 30 mL/min
e. AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 x the ULN or ≤ 5 x ULN if liver lymphoma involvement is present
f. Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (total bilirubin level < 4 x ULN for patients with
Gilbert syndrome)
9. No evidence of dyspnea at rest and a pulse oximetry of > 92% while breathing room air
of dyspnea at rest and a pulse oximetry of > 92% while breathing room air
10. DLCO (adjusted for alveolar volume) > 60% of predicted value; FEV1 and FVC,
FEV1/ FVC all > 50% predicted value
11. Female patients of childbearing potential must be willing to use a highly effective method
of contraception for the duration of the study and for ≥ 120 days after the last dose of
tislelizumab, and have a negative urine or serum pregnancy test within 7 days before the
first dose of study drug.
12. Males are eligible to enter and participate in the study if they have been vasectomized or
if they agree to use barrier contraception with other highly effective methods during the study treatment period and for ≥ 120 days after the last dose of
tislelizumab
13. Ability to provide written informed consent and can understand and comply with the
requirements of the study |
1. Hombres o mujeres de ≥18 años de edad
2. Diagnóstico confirmado histológicamente de LHc recidivante o resistente
3. LHc recidivante (progresión de la enfermedad tras RP o RC con el tratamiento más reciente)
Los pacientes se asignarán a una de las dos cohortes en función de los siguientes criterios:
• Cohorte 1: Recidivante o resistente al TCMH autólogo anterior
− No ha logrado una respuesta o ha tenido progresión de la enfermedad después del TCMH autólogo
− No es candidato para otro TCMH autólogo o alogénico
• Cohorte 2: Recidivante o resistente a la quimioterapia de rescate y no ha recibido un TCMH autólogo o alogénico anterior
− Ha recibido al menos 1 pauta sistémica previa para el LHc
− No es candidato para un TCMH autólogo o alogénico
4. Enfermedad medible, definida como ≥1 lesión ganglionar ávida de FDG con el diámetro mayor >1,5 cm, o ≥1 lesión extraganglionar (nódulos hepáticos) ávida de FDG con el diámetro mayor >1 cm
5. Ser capaz de proporcionar tejidos tumorales recientes o de archivo (bloques fijados en formol e incluidos en parafina [FFIP] o aproximadamente 15 portaobjetos FFIP recién cortados y sin teñir) de una biopsia por escisión o con aguja gruesa evaluable con un informe anatomopatológico asociado
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1
7. Esperanza de vida ≥12 semanas
8. Función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores analíticos:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 x 109/l, independientemente del soporte con factor de crecimiento en los 7 días previos a la primera dosis
b. Plaquetas ≥75 x 109/l, independientemente de transfusiones, el soporte con factor de crecimiento o los agonistas del receptor de trombopoyetina en los 7 días previos a la primera dosis
c. Hemoglobina (Hgb) ≥8 g/dl o ≥5 mmol/l
d. Aclaramiento de creatinina >30 ml/min
e. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN o ≤5 x LSN si hay afectación hepática a causa del linfoma
f. Bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN (nivel total de bilirrubina <4 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert)
9. Ausencia de signos de disnea en reposo y una pulsioximetría de >92 % al respirar el aire ambiental
10. DLCO (ajustada para el volumen alveolar) >60 % del valor previsto; VEF1 y CVF, VEF1/CVF >50 % del valor previsto
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y ≥120 días después de la última dosis de tislelizumab, y deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio
12. Los hombres son aptos para entrar y participar en el estudio si se han sometido a una vasectomía o si acceden a utilizar métodos anticonceptivos de barrera junto con otros métodos altamente eficaces durante el periodo de tratamiento del estudio y ≥120 días después de la última dosis de tislelizumab
13. Capacidad de proporcionar el consentimiento informado por escrito y de entender y cumplir los requisitos del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma or gray zone lymphoma
2. Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
3. History of severe hypersensitivity reaction to monoclonal antibodies
4. New York Heart Association (NYHA) class III or IV heart failure, unstable angina,
severe uncontrolled ventricular arrhythmia, electrocardiographic evidence of acute
ischemia, or myocardial infarction within 6 months of first day of screening
5. Prior malignancy within the past 3 years except for curatively treated basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the cervix, breast, or other site for which in situ carcinoma has metastatic potential
6. Prior therapy targeting PD-1, PD-L1, PD-L2, or CTLA-4 pathways
7. Has received:
- Systemic chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Recent treatment with another monoclonal antibody within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Investigational treatment or device within 4 weeks (or 5 half-lives, whichever is shorter) prior to Cycle 1 Day 1 and may qualify for the study if all other criteria are met)
8. Active autoimmune disease or history of autoimmune disease that may relapse
- Patients with the following are not excluded and may proceed to further screening:
Vitiligo, eczema, type I diabetes mellitus, and endocrine deficiencies including thyroiditis managed with replacement hormone and/or physiologic corticosteroids
- Patients with the following should be evaluated for the presence of target organ involvement and the potential need for systemic treatment, but should otherwise be eligible: Rheumatoid arthritis and/or other arthropathies, Sjögren’s syndrome, or
psoriasis controlled with topical medication, and patients with positive serology such
as positive antinuclear antibody or anti-thyroid antibody
9. Conditions requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of the first dose of tislelizumab
Adrenal replacement doses of ≤ 10 mg daily prednisone equivalent in the absence of
active autoimmune disease
Topical, ocular, intra-articular, intranasal, and inhalational corticosteroid (with
minimal systemic absorption)
A brief course of corticosteroid for prophylaxis (eg, contrast dye allergy) or for
treatment of non-autoimmune conditions (eg, delayed-type hypersensitivity reaction
caused by contact allergen)
10. History of interstitial lung disease or noninfectious pneumonitis or has evidence of
interstitial lung disease or noninfectious pneumonitis
11. Serious acute or chronic infection requiring systemic therapy
12. Known central nervous system (CNS) lymphoma
13. Underlying medical conditions that, in the investigator’s opinion, will render the
administration of study drug hazardous or obscure the interpretation of toxicity or AEs
14. Known history of infection with HIV, human T-cell lymphotropic virus-1, or human
T-cell lymphotropic virus-2
15. Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection as follows:
Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb). Patients with presence of HBcAb, but absence of HBsAg, are eligible only if hepatitis B virus (HBV) DNA is undetectable by an assay with sensitivity ≤ 20 IU/mL. If so, patients may either undergo regularly scheduled monitoring of
HBV DNA or less frequent monitoring of HBV DNA while on prophylactic antiviral medication as defined by regional standard of care.
hematopoietic stem cell transplantation within 100 days of first dose of
tislelizumab
17. CAR-T therapy within 12 months prior to the first dose of study drug
18. Use of any live vaccine against infectious diseases (eg, influenza, varicella, etc) within 4 weeks (28 days) of the first dose of tislelizumab, and any intended use within 60 days after the last dose of tislelizumab
19. Major surgery within 4 weeks of the first dose of tislelizumab
20. Pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the
projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment
21. Has hypersensitivity to tislelizumab or any of its excipients
22. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial |
1.Linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares o linfoma de zona gris
2.Alotrasplante previo de células madre hematopoyéticas
3.Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales
4.Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según New York Heart Association, angina inestable, arritmia ventricular grave no controlada, signos electrocardiográficos de isquemia aguda o infarto de miocardio en 6M anteriores al 1erD de selec
5.Neoplasia maligna en 3años anteriores, excepto carcinoma basocelular o espinocelular, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ del cuello uterino, mama u otra localización en la que carcinoma in situ tenga potencial metastásico
6.Tª previo dirigido a vías de PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4
7.Ha recibido: Quimioterapia sistémica, tratamiento dirigido con moléculas pequeñas o radioterapia en 4 sem anteriores al D1 del C1. Tº reciente con otro anticuerpo monoclonal en 4sem previas al D1 del C1
Tº o dispositivo en invest en 4sem (o 5 semividas, lo que sea más corto) anteriores al D1 del C1 (puede ser apto para el estudio si se cumplen todos los criterios)
8.Enferm autoinmunitaria activa o antecedentes de enferm autoinmunitaria que pueda presentar recidiva
- Los pacx con las siguientes afecciones no están excluidos y pueden continuar con la selec:
Vitíligo, eccema, diabetes mellitus tipo I y deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis tratada con terapia hormonal sustitutiva y/o corticoesteroides fisiológicos.
- Los pacx con las sig. afecciones deben ser evaluados para determinar presencia de afectación de órganos diana y posible necesidad de Tº sistémico pero, por lo demás, deben ser aptos: Artritis reumatoide y/u otras artropatías, síndrome de Sjögren o psoriasis controlada con medicación tópica, y pacx con serología positiva, como resultado positivo para anticuerpos antinucleares o anticuerpos antitiroideos
9. Afecciones que exijan Tº sistémico con corticoesteroides (>10 mg diarios de equivalente a prednisona) u otro medicamento inmunosupresor en los 14D previos a la 1ª dosis de tislelizumab
- Dosis de reemplazo suprarrenal de ≤10 mg diarios de equivalente a prednisona en ausencia de enfermedad autoinmunitaria activa
- Corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima)
- Un ciclo breve de corticoesteroides para profilaxis (pe. alergia al medio de contraste) o para el Tº de afecciones no autoinmunitarias (pe. reacción de hipersensibilidad tardía causada por un alérgeno de contacto)
10.Antecedentes de enferm pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, o presencia de signos de enferm pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa
11.Infección aguda o crónica grave que requiere Tº sistémico
12.Linfoma del sistema nervioso central (SNC) conocido
13.Enfermedades subyacentes que, en opinión del investigador, hagan que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oculte la interpretación de la toxicidad o los AA
14.Antecedentes conocidos de infección por VIH, el virus linfotrópico humano de linfocitos T tipo 1 o el virus linfotrópico humano de linfocitos T tipo 2
15.Estado serológico que refleje infección activa por hepatitis B o C, de la siguiente manera:
-Presencia del antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg) o de anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de hepatitis B (HBcAb) Los pacientes con HBcAb, pero sin HBsAg, son aptos solo si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable mediante un análisis con una sensibilidad ≤20 UI/ml Si es así, los pacientes pueden someterse a una monitorización programada de forma periódica del ADN del VHB o a una monitorización menos frecuente del ADN del VHB mientras reciben Tº profiláctico con antivíricos según lo definido por la práctica clínica habitual regional
16.Autotrasplante de células madre hematopoyéticas en los 100D anteriores a la 1ª dosis de tislelizumab
17.Tº con CAR-T en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
18. Uso de cualquier vacuna con microbios vivos contra enfermedades infecciosas (p. ej., gripe, varicela, etc.) en las 4 semanas (28 días) anteriores a la primera dosis de tislelizumab, y cualquier uso previsto en los 60 días posteriores a la última dosis de tislelizumab
19. Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis de tislelizumab
20. Está embarazada o en periodo de lactancia o tiene previsto quedarse embarazada o engendrar un hijo durante el periodo previsto del ensayo, a partir de la visita de preselección o selección y hasta 120D después de la última dosis del Tº del ensayo
21.Tiene hipersensibilidad al tislelizumab o a cualquiera de sus excipientes
22.Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The overall response rate, defined as the proportion of patients who achieve a best response of complete response or partial response by PET-CT per the Lugano Classification (Cheson et al 2014) and determined by the investigator. |
| La tasa de respuesta global, definida como la proporción de pacientes que logran una mejor respuesta de respuesta completa o respuesta parcial según TEP-TAC en base a la Clasificación de Lugano (Cheson et al 2014) y según lo que determine el investigador. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints assessed by the investigator using the Lugano Classification:
Complete response rate, defined as the proportion of patients who achieve a best
response of complete response
Duration of response, defined as the time from the date that response criteria are
first met to the date that disease progression is objectively documented or death,
whichever occurs first
Time to response, defined as the time from the date of the first dose of
tislelizumab to the time the response criteria are first met
Safety and tolerability of tislelizumab, as defined by:
The incidence and severity of adverse events according to National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0
Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results |
Criterios de valoración de la eficacia evaluados por el investigador mediante la Clasificación de Lugano:
- Tasa de respuesta completa, definida como la proporción de pacientes que logran una mejor respuesta de respuesta completa
- Duración de la respuesta, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha en que se cumplen por primera vez los criterios de respuesta hasta la fecha en que se documenta objetivamente la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero
- Tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis de tislelizumab hasta el momento en que se cumplen por primera vez los criterios de respuesta
- Seguridad y tolerabilidad de tislelizumab, definidas por:
- Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versión 5.0, del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) (CTCAE del NCI).
- Cambios en las constantes vitales, los hallazgos físicos y los resultados de los análisis clínicos |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Spain |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 1 year after the last patient is enrolled |
| 1 año después de la inclusión del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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