| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory/relapse Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Refractory/relapse Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of tislelizumab in patients with
relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma, as measured by the
overall response rate per the Lugano Classification (Cheson et al 2014)
and determined by the investigator. |
Valutare l’efficacia di tislelizumab in pazienti affetti da
linfoma di Hodgkin classico recidivante/refrattario, misurato in base al tasso di risposta
complessiva secondo la Classificazione di Lugano (Cheson et al 2014) e determinato
dallo sperimentatore |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy endpoints assessed by the investigator using the Lugano
Classification:
¿ Complete response rate, defined as the proportion of patients who
achieve a best
response of complete response
¿ Duration of response, defined as the time from the date that response
criteria are first met to the date that disease progression is objectively
documented or death, whichever occurs first
¿ Time to response, defined as the time from the date of the first dose of
tislelizumab to the time the response criteria are first met
¿ Safety and tolerability of tislelizumab, as defined by:
¿ The incidence and severity of adverse events according to National
Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE)
v5.0
¿ Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory
results |
Endpoint di efficacia valutati dallo sperimentatore mediante la
Classificazione di Lugano:
•
Tasso di risposta completa, definito come la percentuale di pazienti che
ottengono la migliore risposta di risposta completa
•
Durata della risposta, definita come il tempo dalla data in cui i criteri di
risposta vengono soddisfatti per la prima volta alla data in cui la progressione
della malattia è obiettivamente documentata o al decesso, a seconda di quale
evento si verifichi per primo
•
Tempo alla risposta, definito come il tempo dalla data della prima dose di
tislelizumab al momento in cui i criteri di risposta vengono soddisfatti per la
prima volta
• Sicurezza e tollerabilità di tislelizumab, come definite da:
•
Incidenza e gravità degli eventi avversi secondo i Criteri terminologici comuni
per gli eventi avversi (NCI-CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute
•
Variazioni nei segni vitali, negli esiti dell’esame obiettivo e nei risultati clinici
di laboratorio |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female = 18 years
2. Histologically confirmed diagnosis of relapsed or refractory cHL
3. Relapsed cHL (disease progression after PR or CR to the most recent
therapy).
Patients will be allocated to one of two cohorts based on the following
criteria:
• Cohort 1: Relapsed or refractory to prior autologous HSCT
- Has failed to achieve a response or has had disease progression after
autologous HSCT
- Is not a candidate for additional autologous or allogeneic HSCT
• Cohort 2: Relapsed or refractory to salvage chemotherapy, and has not
received prior
autologous or allogeneic HSCT
- Has received at least 1 prior systemic regimen for cHL
- Is not a candidate for autologous or allogeneic HSCT
4. Measurable disease defined as = 1 FDG-avid nodal lesion that is > 1.5
cm in the longest diameter, or = 1 FDG-avid extra-nodal lesion (eg,
hepatic nodules) that is > 1 cm in the longest diameter
5. Able to provide fresh or archival tumor tissues (formalin-fixed
paraffin-embedded [FFPE] blocks or approximately 15 freshly cut,
unstained FFPE slides) from an evaluable core or excisional biopsy with
an associated pathological report
6. ECOG performance status of 0 or 1
7. Life expectancy = 12 weeks
8. Adequate organ function, as indicated by the following laboratory
values:
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.0 x 109/L, independent of
growth factor support
within 7 days of first dose
b. Platelet = 75 x 109/L, independent of transfusion, growth factor
support or or
thrombopoietin receptor agonist within 7 days of first dose
c. Hemoglobin (Hgb) = 8 g/dL or = 5 mmol/L
d. Creatinine clearance > 30 mL/min
e. AST (SGOT) and ALT (SGPT) = 2.5 x the ULN or = 5 x ULN if liver
lymphoma involvement is present
f. Serum total bilirubin = 1.5 x ULN (total bilirubin level < 4 x ULN for
patients with
Gilbert syndrome)
9. No evidence of dyspnea at rest and a pulse oximetry of > 92% while
breathing room air
of dyspnea at rest and a pulse oximetry of > 92% while breathing room
air
10. DLCO (adjusted for alveolar volume) > 60% of predicted value; FEV1
and FVC,
FEV1/ FVC all > 50% predicted value
11. Female patients of childbearing potential must be willing to use a
highly effective method
of contraception for the duration of the study and for = 120 days after
the last dose of
tislelizumab, and have a negative urine or serum pregnancy test within 7
days before the
first dose of study drug.
12. Males are eligible to enter and participate in the study if they have
been vasectomized or
if they agree to use barrier contraception with other highly effective
methods during the study treatment period and for = 120 days after the
last dose of
tislelizumab
13. Ability to provide written informed consent and can understand and
comply with the
requirements of the study |
1. Essere maschio o femmina =18 anni di età
2. Avere ricevuto una diagnosi confermata istologicamente di linfoma di Hodgkin
classico (cHL) recidivante o refrattario
3. Presentare cHL recidivante (progressione della malattia dopo risposta parziale [PR] orisposta completa [CR] alla terapia più recente).
I pazienti saranno assegnati a una delle due coorti in base ai seguenti criteri:
• Coorte 1: cHL recidivante o refrattario dopo un TCSE autologo
- Il paziente non ha ottenuto una risposta o ha manifestato progressione della malattia
dopo un TCSE
autologo
- Il paziente non è candidato a un ulteriore TCSE autologo o allogenico
• Coorte 2: cHL recidivante o refrattario alla chemioterapia di salvataggio; il paziente
non è stato sottoposto a un precedente TCSE autologo o allogenico
- Il paziente ha ricevuto almeno 1 precedente regime sistemico per cHL
- Il paziente non è candidato a un TCSE autologo o allogenico
4. Presentare una malattia misurabile, definita come =1 lesione nodale avida di FDG
>1,5 cm nel diametro più lungo, o =1 lesione extranodale avida di FDG (ad es. noduli
epatici) >1 cm nel diametro più lungo
5. Avere la capacità di fornire tessuti tumorali freschi o d’archivio (blocchetti fissati in
formalina e inclusi in paraffina [FFPE] o circa 15 vetrini FFPE appena tagliati e non
colorati) tramite agobiopsia o biopsia escissionale valutabile con un referto patologico
associato
6. Presentare uno stato di validità ECOG di 0 o 1
7. Presentare un’aspettativa di vita =12 settimane
8. Presentare una funzione d’organo adeguata, come indicato dai seguenti valori di
laboratorio:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,0 x 109/l, indipendentemente dal supporto
con fattore di crescita, entro 7 giorni dalla prima dose
b. Piastrine =75 x 109/l, indipendentemente dalla trasfusione, dal supporto con fattore
di crescita o dall’agonista del recettore della trombopoietina, entro 7 giorni dalla prima
dose
c. Emoglobina (Hgb) =8 g/dl o =5 mmol/l
d. Clearance della creatinina >30 ml/min
e. AST (SGOT) e ALT (SGPT) =2,5 x ULN o =5 x ULN in caso di coinvolgimento di un
linfoma epatico
f. Bilirubina totale sierica =1,5 x ULN (livello di bilirubina totale <4 x ULN per i pazienti
con sindrome di Gilbert)
9. Non presentare evidenza di dispnea a riposo e pulsossimetria >92% durante la
respirazione di aria ambiente
10. Presentare una DLCO (aggiustata per il volume alveolare) >60% del valore
previsto; FEV1 e FVC, FEV1/FVC tutti >50% rispetto al valore previsto
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un
metodo contraccettivo altamente efficace per l’intera durata dello studio e per =120
giorni dopo l’ultima dose di tislelizumab, e devono presentare un test di gravidanza
sulle urine o sul siero negativo nei 7 giorni precedenti la prima dose di farmaco dello
studio.
12. I soggetti di sesso maschile sono idonei a partecipare allo studio se sono stati
sottoposti a vasectomia o se accettano di utilizzare metodi contraccettivi a barriera con
altri metodi altamente efficaci durante il periodo di trattamento dello studio e per =120
giorni dopo l’ultima dose di tislelizumab
13. Presentare la capacità di fornire il consenso informato scritto, nonché di
comprendere e rispettare i requisiti dello studio |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma or gray zone
lymphoma
2. Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation3. History of severe hypersensitivity reaction to monoclonal antibodies
4. New York Heart Association (NYHA) class III or IV heart failure,
unstable angina,
severe uncontrolled ventricular arrhythmia, electrocardiographic
evidence of acute
ischemia, or myocardial infarction within 6 months of first day of
screening
5. Prior malignancy within the past 3 years except for curatively treated
basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or
carcinoma in situ of the cervix, breast, or other site for which in situ
carcinoma has metastatic potential
6. Prior therapy targeting PD-1, PD-L1, PD-L2, or CTLA-4 pathways
7. Has received:
- Systemic chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation
therapy within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Recent treatment with another monoclonal antibody within 4 weeks
prior to Cycle 1 Day 1
- Investigational treatment or device within 4 weeks (or 5 half-lives,
whichever is shorter) prior to Cycle 1 Day 1 and may qualify for the
study if all other criteria are met)
8. Active autoimmune disease or history of autoimmune disease that
may relapse
- Patients with the following are not excluded and may proceed to
further screening:
Vitiligo, eczema, type I diabetes mellitus, and endocrine deficiencies
including thyroiditis managed with replacement hormone and/or
physiologic corticosteroids
- Patients with the following should be evaluated for the presence of
target organ involvement and the potential need for systemic treatment,
but should otherwise be eligible: Rheumatoid arthritis and/or other
arthropathies, Sjögren's syndrome, or
psoriasis controlled with topical medication, and patients with positive
serology such
as positive antinuclear antibody or anti-thyroid antibody
9. Conditions requiring systemic treatment with either corticosteroids (>
10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive
medications within 14 days of the first dose of tislelizumab
¿ Adrenal replacement doses of = 10 mg daily prednisone equivalent in
the absence of
active autoimmune disease
¿ Topical, ocular, intra-articular, intranasal, and inhalational
corticosteroid (with
minimal systemic absorption)
¿ A brief course of corticosteroid for prophylaxis (eg, contrast dye
allergy) or for
treatment of non-autoimmune conditions (eg, delayed-type
hypersensitivity reaction
caused by contact allergen)
10. History of interstitial lung disease or noninfectious pneumonitis or
has evidence of
interstitial lung disease or noninfectious pneumonitis
11. Serious acute or chronic infection requiring systemic therapy
12. Known central nervous system (CNS) lymphoma
13. Underlying medical conditions that, in the investigator's opinion, will
render the
administration of study drug hazardous or obscure the interpretation of
toxicity or AEs
14. Known history of infection with HIV, human T-cell lymphotropic
virus-1, or human
T-cell lymphotropic virus-2
15. Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection as follows:¿ Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core
antibody (HBcAb). Patients with presence of HBcAb, but absence of
HBsAg, are eligible only if hepatitis B virus (HBV) DNA is undetectable by
an assay with sensitivity = 20 IU/mL. If so, patients may either undergo
regularly scheduled monitoring of
HBV DNA or less frequent monitoring of HBV DNA while on prophylactic
antiviral medication as defined by regional standard of care.
hematopoietic stem cell transplantation within 100 days of first dose of
tislelizumab
17. CAR-T therapy within 12 months prior to the first dose of study drug
18. Use of any live vaccine against infectious diseases (eg, influenza,
varicella, etc) within 4 weeks (28 days) of the first dose of tislelizumab,
and any intended use within 60 days after the last dose of tislelizumab
19. Major surgery within 4 weeks of the first dose of tislelizumab
20. Pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father
children within the
projected duration of the trial, starting with the pre-screening or
screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment
21. Has hypersensitivity to tislelizumab or any of its excipients
22. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial |
1. Presentare un linfoma di Hodgkin nodulare predominante nei linfociti o linfoma della
zona grigia
2. Essersi sottoposto a precedente trapianto allogenico di cellule staminali
ematopoietiche
3. Presentare un’anamnesi di grave reazione di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali
4. Presentare insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA), angina instabile, aritmia ventricolare grave non controllata,
evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o infarto miocardico entro 6 mesi dal
primo giorno di screening
5. Presentare una precedente neoplasia occorsa negli ultimi 3 anni, fatta eccezione per
il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, carcinoma vescicale superficiale
o carcinoma in situ del collo dell’utero, della mammella o di altre sedi per i quali il
carcinoma in situ presenta un potenziale metastatico
6. Aver ricevuto una precedente terapia mirata ai pathway di PD-1, PD-L1, PD-L2 o
CTLA-4
7. Aver ricevuto:
- Chemioterapia sistemica, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nelle 4
settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
- Trattamento recente con un altro anticorpo monoclonale nelle 4 settimane precedenti
il Giorno 1 del Ciclo 1
- Trattamento o dispositivo sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di
quale sia il più breve) prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e poter essere idoneo per lo studio
se tutti gli altri criteri sono soddisfatti)
8. Presentare una malattia autoimmune attiva o un’anamnesi di malattia autoimmune
che potrebbe recidivare
- I pazienti con le seguenti condizioni non sono esclusi e possono procedere a un
ulteriore screening:
vitiligine, eczema, diabete mellito di tipo I e carenze endocrine, compresa la tiroidite
gestita con ormone sostitutivo e/o corticosteroidi fisiologici
- I pazienti con le seguenti condizioni devono essere valutati per la presenza di
coinvolgimento degli organi bersaglio e la potenziale necessità di un trattamento
sistemico, ma devono comunque essere idonei: artrite reumatoide e/o altre artropatie,
sindrome di Sjögren o psoriasi controllata con farmaci topici, sierologia positiva, come
anticorpo antinucleare positivo o anticorpo antitiroideo
9. Presentare condizioni che richiedono un trattamento sistemico con uno dei due
corticosteroidi
(>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro
14 giorni dalla prima dose di tislelizumab
• Dosi di steroidi per terapia di sostituzione surrenalica =10 mg al giorno di prednisone
equivalente in assenza di malattia autoimmune attiva
• Corticosteroidi per via topica, oculare, intra-articolare, intranasale e inalatoria (con
minimo assorbimento sistemico)
• Un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es., allergia al mezzo di
contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es., reazione di
ipersensibilità di tipo ritardato causata dall’allergene da contatto)
10. Presentare un’anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite non
infettiva o evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva
11. Presentare una grave infezione acuta o cronica che richiede terapia sistemica
12. Presentare un linfoma noto a carico del sistema nervoso centrale (SNC)
13. Presentare condizioni mediche sottostanti che, a giudizio dello sperimentatore,
renderebbero pericolosa od oscura la somministrazione del farmaco dello studio per
l’interpretazione di tossicità o EA
14. Presentare un’anamnesi nota di infezione da HIV, virus linfotropo delle cellule T
umane di tipo 1 o virus linfotropo delle cellule T umane di tipo 2
15. Presentare uno stato sierologico indicativo di infezione da epatite B o C attiva,
come segue:
• Presenza di antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) o anticorpo anti-core
dell’epatite B (HBcAb). I pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono
idonei solo se il DNA del virus dell’epatite B (HBV) non è rilevabile da un test con
sensibilità =20 UI/ml. In tal caso i pazienti possono sottoporsi a un monitoraggio
regolarmente programmato del DNA dell’HBV o a un monitoraggio meno frequente del
DNA dell’HBV durante il trattamento con un farmaco antivirale profilattico, come
definito dallo standard di cura regionale. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
entro 100 giorni dalla prima dose di tislelizumab 17. Aver ricevuto una terapia con cellule T esprimenti il recettore antigenico chimerico
(CAR-T) nei 4 mesi precedenti la prima dose di farmaco dello studio
18. Aver utilizzato qualsiasi vaccino vivo contro malattie infettive (ad es., influenza,
varicella, ecc.) nelle 4 settimane (28 giorni) precedenti la prima dose di tislelizumab e
qualsiasi uso previsto entro 60 giorni dopo l’ultima dose di tislelizumab
19. Essersi sottoposto a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la
prima dose di tislelizumab |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The overall response rate, defined as the proportion of patients who
achieve a best response of complete response or partial response by
PET-CT per the Lugano Classification (Cheson et al 2014) and
determined by the investigator. |
Il tasso di risposta complessiva,
definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una migliore risposta di
risposta completa o risposta parziale tramite PET-CT secondo la Classificazione di
Lugano (Cheson et al 2014) e come determinato dallo sperimentatore. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints assessed by the investigator using the Lugano
Classification:
¿ Complete response rate, defined as the proportion of patients who
achieve a best
response of complete response
¿ Duration of response, defined as the time from the date that response
criteria are
first met to the date that disease progression is objectively documented
or death,
whichever occurs first
¿ Time to response, defined as the time from the date of the first dose of
tislelizumab to the time the response criteria are first met
¿ Safety and tolerability of tislelizumab, as defined by:
¿ The incidence and severity of adverse events according to National
Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)
v5.0
¿ Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results |
Endpoint di efficacia valutati dallo
sperimentatore mediante la Classificazione di Lugano:
• Tasso di risposta completa, definito come la percentuale di pazienti che
ottengono la migliore risposta di risposta completa
• Durata della risposta, definita come il tempo dalla data in cui i criteri di risposta
vengono soddisfatti per la prima volta alla data in cui la progressione della
malattia è obiettivamente documentata o al decesso, a seconda di quale evento
si verifichi per primo
• Tempo alla risposta, definito come il tempo dalla data della prima dose di
tislelizumab al momento in cui i criteri di risposta vengono soddisfatti per la
prima volta
• Sicurezza e tollerabilità di tislelizumab, come definite da:
• Incidenza e gravità degli eventi avversi secondo i Criteri terminologici comuni
per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) v5.0
• Variazioni nei segni vitali, negli esiti dell’esame obiettivo e nei risultati clinici di
laboratorio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 1 year after the last patient is enrolled |
| 1 anno dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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