| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumors (other than Urothelial tumors), and FGFR gene alterations. |
| tumore solido in fase avanzata (diverso da tumore uroteliale) con alterazione genica del FGFR |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced solid tumors (other than Urothelial tumors), and FGFR gene alterations. |
| tumore solido in fase avanzata (diverso da tumore uroteliale) con alterazione genica del FGFR |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of erdafitinib in terms of overall response rate (ORR) as assessed by the Independent Review Committee (IRC) in subjects with advanced solid tumors with target FGFR mutations and any gene fusions (Broad Panel Cohort), or in a pre-specified subgroup of subjects with a selected panel of FGFR markers (Core Panel Cohort), or in both cohorts |
| valutare l'efficacia di erdafitinib in termini di risposta totale (ORR), come valutato dal Independent Review Committee (IRC), nei soggetti con tumori solidi in stadio avanzano che presenzano mutazioni specifiche (target) per il gene del FGFR o una qualsiasi fusione genica (Broad Panel Cohort) o in sottogruppi predeterminati o in soggetti con un pannello selezionato di marker FGFR (Core Panel Cohort), o in entrambe le coorti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of erdafitinib, in terms of the ORR, as assessed by investigator
- To evaluate the efficacy of erdafitinib in terms of DOR
- To evaluate other measures of efficacy including DCR, PFS, and OS
- To evaluate erdafitinib PK
- To evaluate Health-Related Quality of Life
Cholangiocarcinoma Expansion Cohort
-To evaluate the efficacy and safety of erdafitinib in subjects with cholangiocarcinoma with target FGFR mutations and any gene fusions |
valutare efficacia di erdafitinib in termini di ORR come valutato dallo sperimentatore
valotare l'efficacia di erdafinitib in termini di DOR
valutare altre misure di efficacia, includendo DCR PFS e OS
valutare la farmacocinetica di erdafitinib
valutare la qualità della vita relativa
Coorte di espansione - colangiocarcinoma
valutare la sicurezza e l'efficacia di erdafitinib in pazienti con colangiocarcinoma con mutazione target FGFR e una qualsiasi fusione genica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Please refer to protocol section 5.1
1. >=12 years of age
2. crterion ameded per Amendment1 and per Amendment2
2.1 Histologic demonstration of an unresectable, locally advanced, or metastatic solid tumor malignancy bearing an FGFR mutation or fusion, as determined by local* or central laboratory screening (Section 8.1.1.1).
*Locally performed or commercial testing results with NGS tests, direct digital counting methods, or the Qiagen therascreen® FGFR RT-PCR test performed in Clinical laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certified or regional equivalent lab.
**FGFR gene fusions :
- Have a report suggesting the presence of an intact FGFR kinase domain.
- FGFR fusion with a 3-prime partner (FGFR gene is listed first, eg FGFRGENE or FGFR3-TACC3):
-The FGFR portion of the fusion must involve exon 17 or greater (=17)
- FGFR fusion with a 5-prime partner (Partner gene is listed first and FGFR gene is second, eg GENE-FGFR or KLK2-FGFR2):
- The FGFR portion of the fusion must involve less than or equal to exon 11 (=11)
- Have a named FGFR fusion partner gene (self-fusions or rearrangements, eg FGFR-FGFR, are not eligible)
-FGFR gene identifiers, canonical transcript identifiers, and kinase domain positions are provided below for reference (see protocol)
3. Measurable disease according to RECIST v1.1 or RANO for primary brain tumors.
4. Criterion modified per Amendment 2
4.1 Subject must have received at least one prior line of systemic therapy in the advanced, unresectable, or metastatic setting.
5. Subject does not have standard of care options that have shown meaningful clinical benefit for the relevant underlying histology and line of therapy or the subject is unable to tolerate the therapy
6. Progression of disease, defined as any progression that requires a change in treatment, prior to full study screening
7. Toxicities from anticancer therapies must be resolved to baseline levels or to Grade 1 or less except for alopecia, peripheral neuropathy,
8. For adults (=18 years of age), ECOG performance status Grade 0 or 1 (Section 10.5) For adolescents (=12 to <16 years of age), Lansky Score of =80 (Section 10.6). For adolescents (=16 to <18 years of age), Karnofsky Score of =80
(Section 10.6).
9. Adequate bone marrow, liver, and renal function:
a. Bone marrow function (without the support of cytokines or erythropoiesis-stimulating agent in preceding 2 weeks): -Asolute neutrophil count (ANC) >=1,000/mm3 -Patelet count >=75,000/mm3 -Hemoglobin >=8.0 g/dL
b. Liver function: -Total bilirubin =1.5 x institutional ULN OR direct bilirubin =ULN for subjects with total bilirubin levels >1.5xULN -Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =2.5x nstitutional ULN or =5x institutional ULN for subjects with liver metastases
c. Renal function: Creatinine clearance >30 mL/min/1,73m2 either directly measured via 24-hour urine collection or calculated using the Cockcroft- Gault formula for adult subjects or the CKiD (Chronic Kidney
Disease in Children)Schwartz formula for adolescent subjects (Section 10.7)
d. Phosphate: <ULN within 14 days of treatment and prior to Cycle 1 Day 1 medical management allowed)
10. Must sign an ICF. For adolescent subjects, parent(s) (preferably both if available) (or their legally acceptable representative) must sign an ICF . Assent is also required of adolescent subjects as described in Informed Consent Process in Section 10.3,
11. A female of childbearing potential must have a negative pregnancy test (ß-human chorionic gonadotropin [hCG]) at Screening (urine or serum).
12. Contraceptive use by male or female subjects should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subject participating in clinical studies. For females of childbearing potential (defined as: fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilization methods: hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. |
fare riferimento alla sezione 5.1 del protocollo
1. età >=12 anni
2. dimostrazione istologica di tumore solido non resecabile localmente avanzato o metastatico che presenta mutazione del gene FGFR o fusione, come determinato dal laboratorio centrale o locale tramite lo screening;(sezione 8.1.1.1);
*pazienti con la mutazione target FGFR o qualsiasi** fusione genica del gene FGFR sono eleggibili per l'arruolamento nella Broad Panel Cohort;(v sez 10.11)
pazienti con altre mutazioni FGFR*** sono eleggibili per l'arruiolamento nella coorte esplorativa
*test locale o commerciale su tessuto o sangue con test NGS, digital counting, QIAGEN therascreen test, effettuati in laboratori CLIA o equivalenti
**fusione genica FGFR:
-risultati indicano la possibile presenza di un dominio chinasico intatto;
-fusione con un 3-primer, in cui FGFR sia codificato prima;
- la porzione FGFR deve essere coinvolta nell'esone 17 o maggiore
-fusione con u 5-primer, FGFR codificato a valle del precedente;
- porzione FGFR nella fusione deve coinvolgere 11 esoni o meno
fusione con gene FGFR partiner
- identificatori FGFR canonici, domini di posizione chinasica forniti per riferimento in protocollo
3. malattia misurabile in accordo con il RECIST1.1 o il RANO per tumori cerebrali primari
4. i soggetti devono aver ricevuto almeno una linea di trattamento sistemica per il tumore metastatico avanzano non resecabile
5. il soggetti non hanno opzioni di normale pratica clinica che abbiano mostrato dei benefici clinici significativi per l'istologia e la linea di terapia, oppure il soggetto non è in grado di sopportare la terapia
6. progressione documentata della malattia, definita come una qualsiasi progressione che richieda un cambio di trattamento, prima e fino a completamento dello screening
7. tossicità significativa da terapie anticancro precedenti devono essere state risolte al grado 1 o inferiore in riferimento ad alopecia, neuropatia periferica, e al grado 2 per i valori di laboratorio riferiti al criterio di inclusione 9
8. per adulti (=18 anni): ECOG di grado 0 o 1; per gli adolescenti (età =12 e <16), punteggio Lansky =80; per adolescenti (età =16 e <18), punteggio Karnofsky =80)
9. funzionalità di midollo ossero, fegato e rene adeguate:
per la funzione midollare, senza il supporto agenti stimolanti la citochinesi e l'eritropoiesi nelle 2 settimane precedenti) - conta ssoluta dei netrofili >=1,000/mm3 -conta piastrinica >=75,000/mm3 -emoglobina >=8.0 g/dL
per la funzione epatica: bilirubina totale =1.5 x ULN nominale; O bilirubina diretta =ULN per i soggetti con livelli di bilirubina maggiore di 1.5xULN; alanina aminostrasferasi e aspartato aminotrasferasi =2.5x ULN o =5x ULN per soggetti con metastasi epatiche
funzional renale: clearence della creatinina >30 mL/min sia con le urine delle 24h sia con la formula di Cockcroft- Gault per i soggetti adulti o la formula di CKiD Schwartz per i pazienti adolescenti (sez \10.7)
fosfati: <ULN entri 14 giorni dal trattamento e prima del ciclo 1 day 1
10 deve firmare un consenso informato indicando la sua volontà di partecipare allo studio; per i soggetti adolescenti, anche i genitori (preferibilmente entrambi) o il rappresentante legale devono firmare. l'assenso del soggetto adolescente è richiesto.
11. un paziente di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza negativo (gonadotropina corionica umana allo screening, su urine o siero)
12. uso dei cotnraccettivi sia per pazienti maschili che femminili deve essere consistente con la legislazione locale, indipendentemente dal metodo di contraccezione utilizzato per partecipare allo studio, per donne potenzialmente fertilii metodi di sterlizzazione permanente includono l'isterectomia, la sapingectomia bilaterale e la ooforectomia bilaterale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had prior chemotherapy, targeted therapy, or treatment with an investigational anticancer agent within 15 days or >=5 half-lives of the agent (whichever is longer) up to 30 days before the first dose of erdafitinib. Has had prior mAb therapy or immunotherapy within 30 days before the first dose of erdafitinib and/or has an ongoing Grade =2 immunotherapyrelated toxicity
2. The known* presence of FGFR gatekeeper and resistance alterations. Mutations in the following positions: FGFR1 V561; FGFR2 V564; FGFR2 N549; FGFR3 V555; and FGFR4 V550
*Observation of a gatekeeper/resistance alteration in the local or central report. If the test does not screen for all four FGFRs, eg FGFR4, the local report remains evaluable for molecular screening.
3. For NSCLC subjects only - pathogenic somatic mutations or gene fusions in the following genes: EGFR, BRAF v600EALK, ROS1, and NTRK and BRAT V600E
*Assessment of these genes may be performed per institutional standard and do not have to be assessed via NGS.
4. Histologic demonstration of transitional cell urothelial carcinoma
5. Hematologic malignancy (ie, myeloid and lymphoid neoplasms)
6. Active malignancies other than for disease requiring therapy
7. Symptomatic central nervous system metastases (except for subjects with primary CNS tumors)
8. Received prior selective FGFR inhibitor treatment
9. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to erdafitinib or its excipients.
10. Current central serous retinopathy (CSR) or retinal pigment epithelial detachment of any grade.
11. History of uncontrolled cardiovascular disease include: -Unstable angina, myocardial infarction, ventricular fibrillation, Torsades de Pointes, cardiac arrest, or known congestive heart failure Class III-IV (Section 10.8) within the preceding 3 months; cerebrovascular accident or transient ischemic attack within the preceding 3 months. -QTc prolongation as confirmed by triplicate assessment at screening (Fridericia; QTc >480 milliseconds; for adoloescent subjects, Bazett QTc >440 milliseconds).
12. Known history of AIDS (human immunodeficiency virus (HIV) infection), unless the subject has been on a stable anti-retroviral therapy regimen for the last 6 months or more, has had no opportunistic infections in the last 6 months, and has CD4 count >350.
13. Evidence of active hepatitis B or C infection (for example, subjects with history of hepatitis C infection but normal hepatitis C virus polymerase chain reaction test and subjects with inactive hepatitis B with positive HBsAg antibody are allowed).
14. Not recovered from reversible toxicity of prior anticancer therapy (except toxicities which are not clinically significant such as alopecia, skin discoloration, neuropathy, hearing loss).
15. Impaired wound healing capacity defined as skin/decubitus ulcers, chronic leg ulcers, known gastric ulcers, or unhealed incisions.
16. Major surgery within 4 weeks before first dose of erdafitinib.
17. Palliative radiation to the target lesionwithin 2 weeks before the first dose of erdafitinib.
18. Pregnant, or breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of drug.
19. Plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of drug.
20. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the
protocol-specified assessments. Examples include ongoing active infection requiring systemic therapy and uncontrolled ongoing medical conditions. |
1. si è sottoposto a chemioterapia, terapia mirata o trattamento clinico nel 15 giorni precedenti alla prima dose di erdafitinib o a un numero pari o inferiore a 5 di emivite del farmaco con cui è stato trattato si è sottoposto a immunoterapia nei 30 giorni precedenti la prima dose di erdafitinib o ha una tossicità relativa all'immunoterpia di grado =2
2 presenza conosciuta di FGFR gatekeeper e di mutazioni di resistenza; FGFR1 V561; FGFR2 V564; FGFR2 N549; FGFR3 V555; and FGFR4 V550
osservazione di una resistenza al'alterazione nel report; se il test non indica presenza di tutti e 4 gli FGFR, il report resta valido per screening molecolare
3 per soggetti NSCLC mutazioni somatiche patogeniche dei seguenti geni: EGFR, ALK, ROS1, and NTRK e BRAT V600E (PIK3CA and PTEN; la valutazione di questi geni deve essere effettuata secondo gli standard e non via NGS
4 dimostrazione istologica di carcinoma uroteliane
5. tumore ematologico
6 metastasi diverse da quelle richiedenti terapia
7 metastasi sintomatiche al CNS
8 trattamento precedente con inibitori selettivi FGFR
9 allergie, ipersensibilità, intolleranza conosciute ad erdafitinib o agli eccipienti
10 retinopatia centrale seria o distacco del puigmento epiteliale retinico di qualsiasi grado
11. storia di patologia cardiovascolare non controllata (angina instabile, infarto del miocardio, fibrillazione ventricolare, torsades des pointes, arresto caridaco, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3- 4 entro i precedenti 3 mesi; infarto cerebrale o TIA nei precedenti 3 mesi; prolungamento del tratto QT confermato in triplice allo screening QTc >480 milliseconds; per pazienti adolescenti Bazett: QTc >440 millisecondi.
12. storia di AIDS a meno che la patologia non sia stabile sotto terapia antiretrovirale negli ultimi 6 mesi, nessuna infezione opportunistica negli utlimi 6 mesi e conta dei CD4 >350
13. iprove di epatite B o C attive (ad esempio: sono ammessi pazienti con storia di epatite C ma normali livelli di virus misurato per PCR e pazienti con epatite B inattiva con anticorpo anti HBsAg)
14. non ripreso da tossicità reversibile da terapia anticancro precedente (accettabili: alopecia, decolorazione della pelle, neuropatia, perdita di capelli)
15. mancanza di capacità di rigenerare le ferite, definita come ulcere da decubito, ulcere gastriche o incisioni non guarite
16. chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose di erdafitinib
17. radiazione palliativa alla lesione target nelle 2 settimane precedenti la prima dose di erdafitinib
18. gravidanza o allattamento al seno; o programmaticità di maternità nei 3 mesi successive l'ultima dose di farmaco
19. pianificazione di paternità nei 3 mesi successive l'ultima dose di farmaco
20. qualsiasi condizione che, nell'opinione dello sperimentatore, può interferire con la partecipazione del soggetto o che potrebbe non essere nel miglior interesse del soggetto (esempio: infezioni ricorrenti richiedenti terapia sistemica o condizioni mediche non controllabili) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR) based on RECIST v1.1. or RANO as assessed by IRC |
| la proporzione di soggetti che raggiungono la risposta completa (CR) o praziale (PR) in base al RECIST 1.1 o al RANO, per valutazione dell'IRC |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| nel corso dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The proportion of subjects who achieve a CR or PR based on RECIST v1.1. or RANO as assessed by investigator
- DOR: the duration from the date of initial documentation of a response to the date of first documented evidence of progressive disease (or relapse for subjects who experience CR during the study) or death,
whichever comes first. Data from subjects who are progression-free and alive or have unknown status will be censored at the last tumor assessment
- DCR: the proportion of subjects with CR, PR or SD
- PFS: the duration from the date of the first dose of study drug until the date of first documented evidence of progressive disease (or relapse for subjects who experience CR during the study) or death, whichever comes first. Data from subjects who are progression-free and alive or have unknown status will be censored at the last tumor assessment
- OS: measured from the date of first dose of study drug to the date of the subject's death. If the subject is alive or the vital status is unknown, the subject's data will be censored at the date the subject was last
known to be alive
- PK exposure parameters derived using existing population PK model
- Incidence and severity of AEs
- Change from baseline in patient-reported health status and physical functioning scales of the EORTC-QLQ-C30, PGIS, PGIC, and EQ-5D-5L.
Cholangiocarcinoma Expansion Cohort
- Key efficacy endpoints will be evaluated including ORR assessed by IRC/investigator, DOR, PFS, and OS
- Incidence and severity of AEs |
la proporzione di soggetti che raggiungono la risposta completa (CR) o parziale (PR) in base al RECIST 1.1 o al RANO, per valutazione del PI
DOR: il periodo intercorso tra la data della documentazione iniziale di una risposta alla data della prima evidenza di patologia progressiva (o remittente, per soggetti che hanno avuto risposta completa durante lo studio) o morte, quale evento accade per primo. i dati dei soggetti che sono senza progressione e vivi o il cui status è sconosciuto verranno censurati all'ultima valutazione del tumore
DCR la proporzione di soggetti con risposta completa, o patologia stabile
PFS il periodo intercorso tra la data della prima dose del farmaco e la data della prima evidenza di patologia progressiva (o remittente, per soggetti che hanno avuto risposta completa durante lo studio) o morte, quale evento accade per primo. i dati dei soggetti che sono senza progressione e vivi o il cui status è sconosciuto verranno censurati all'ultima valutazione del tumore
OS: misurata come la data dalla prima dose di farmaco di studio alla morte del soggetto; i dati dei soggetti che sono senza progressione e vivi o il cui status è sconosciuto verranno censurati all'ultima valutazione dello stato in vita
PK: parametri di esposizione derivati dai modelli di PK di popolazione
indicenza totale degli eventi avversi
variazione dal baseline dello stato di salute riportato dai pazienti e delle scale della funzionalità fisica sulla base dei test EORTC-QLQ-C30, PGIS, PGIC, and EQ-5D-5L.
coorte di espansione con colangiocarcinoma:
- gli endpoint chiave verranno valutati includendo una valutazione ORR da IRC/PI, DOR, PFS e OS.
- incidenza e severità degli AE |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| nel corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as 4 years from enrollment of the last subject into the study or the last follow-up visit of the last patient, whichever occurs first. |
| la fine dello studio è definita come 4 anni dall'arruolamento dell'ultimo soggetto nello studio o l'ultima visita di follow up dell'ultimo paziente, a seconda di quale avviene per primo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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