| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| EGFR mutated non-squamous NSCLC |
| EGFR-mutiertes nicht plattenepithelialen NSCLC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| non-small cell lung Cancer (NSCLC) |
| Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10038666 |
| E.1.2 | Term | Respiratory and mediastinal neoplasms malignant and unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to investigate whether the time to EGFR-TKI failure at 24 months is better for the treatment sequence of afatinib followed by osimertinib in the T790M positive group compared to osimertinib. |
| Das primäre Ziel ist es zu untersuchen, ob die Zeit bis zum EGFR-TKI-Versagen nach 24 Monaten für die Behandlungssequenz von Afatinib gefolgt von Osimertinib in der T790M-positiven Gruppe im Vergleich zu Osimertinib besser ist . |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Time to EGFR-TKI failure (afatinib versus osimertinib)
Progression-free survival (PFS: afatinib followed by osimertinib or ICT vs osimertinib
followed by ICT)
Overall Survival (OS)
Response Rate (RR)
Disease Control Rate (DCR)
Safety and Tolerability
Symptom control assessed by patient-reported quality of life (QoL) |
Zeit bis zum EGFR-TKI-Versagen (Afatinib versus Osimertinib)
Progressionsfreies Überleben (PFS: Afatinib gefolgt von Osimertinib oder ICT vs. Osimertinib gefolgt von ICT)
Gesamtüberleben (OS)
Ansprechrate (RR)
Krankheitskontrollrate (DCR)
Sicherheit und Verträglichkeit
Symptomkontrolle bewertet anhand der Lebensqualität (Qol) aus Patientensicht |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed non-squamous NSCLC harboring EGFR mutation positive but
T790M mutation negative by local testing
2. Unresectable stage UICC ≥ IIIb or metastatic stage UICC IV disease
3. TKI naïve for metastatic NSCLC, neoadjuvant or adjuvant chemotherapy allowed
4. At least one evaluable lesion according to RECIST v1.1
5. Age ≥ 18 years
6. ECOG performance status 0 - 2
7. Adequate organ function, defined as all of the following:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 may be
considered in special circumstances such as benign cyclical neutropenia as
judged by the investigator and in discussion with the coordinating
investigator)
b. Platelet count ≥ 75,000/mm3
c. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) > 45 ml/min/1.73 m2 according to
the Cockcroft-Gault formula (Refer to Appendix 1)
d. If history of cardiac comorbidity: Left ventricular function with resting ejection
fraction ≥ 50% or above the institutional lower limit of normal (LLN)
e. Total Bilirubin ≤ 1.5 times upper limit of normal (ULN), (if related to liver
metastases ≤ 3 times ULN). (Patients with Gilbert’s syndrome total bilirubin
must be ≤ 4 times institutional upper limit of normal)
f. Aspartate amino transferase (AST) or alanine amino transferase (ALT) ≤ 3
times the upper limit of normal (ULN) (if related to liver metastases ≤ 5 times
ULN)
8. Recovered from any previous therapy related toxicity to ≤ Grade 1 at before
randomization (except for stable sensory neuropathy ≤ Grade 2 and Alopecia)
9. Written informed consent |
1. Histologisch gesichertes, nicht plattenepitheliales NSCLC mit positiver EGFR-Mutation, aber negativer T790M-Mutation nach lokalem Labortest
2. Inoperables Stadium UICC ≥ IIIb oder metastasierendes Stadium UICC IV der Erkrankung
3. TKI-unbehandelt für metastasierendes NSCLC, neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erlaubt
4. Mindestens eine evaluierbare Läsion nach RECIST V1.1
5. Alter >18 Jahre
6. ECOG-Performance-Status 0 - 2
7. Adäquate Organfunktion, definiert wie folgt:
a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 kann unter speziellen Umständen wie benigne zyklische Neutropenie in Betracht gezogen werden nach Ermessen des Prüfarztes und Diskussion mit dem Sponsor).
b. Thrombozytenzahl ≥75.000 / mm3.
c. Geschätzte glomuläre Filtrationsrate (eGFR) > 45ml / min /1,73 m2 anhand der Cockcroft-Gault-Formel (Refer to Appendix 2).
d. Bei Vorgeschichte einer Herzerkrankung: Links-ventrikuläre Funktion mit verbleibender Ejektionfraktion ≥ 50% oder oberhalb des institutionellen unteren Normgrenze (LLN).
e. Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5-fachem der oberen Normgrenze (ULN), (bei Leber-Metastasen ≤ 3-fach ULN). (Patienten mit Gilbert’s-Syndrom Gesamt-Bilirubin muss ≤ 4-fachem der oberen institutionellen Normgrenze).
f. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fachem der oberen Normgrenze (ULN) (bei Leber-Metastasen ≤ 5-fach ULN).
8. Wiederhergestellt von früheren Therapie-bedingten Toxizitäten ≤ Grade 1 vor Randomisierung (außer stabile sensorische Neuropathie ≤ Grade 2 und Alopezie)
9. Unterschriebene Einwilligungserklärung |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any investigational drug within 30 days or hormonal anticancer treatment within 2 weeks prior to randomization (continued use of anti-androgens and/or gonadorelin analogues for treatment of prostate cancer permitted)
2. T790M mutation positive tumors (by local testing)
3. Radiotherapy within 2 weeks prior to randomization, except as follows:
a. Palliative radiation to target organs other than chest may be allowed up to 1 week prior to randomization
b. Single dose palliative treatment for symptomatic metastasis outside above allowance to be discussed with coordinating investigator prior to enrolling
4. Major surgery within 2 weeks before starting study treatment or scheduled for surgery during the projected course of the study
5. Known hypersensitivity to afatinib or osimertinib or the excipients of any of the trial drugs
6. History or presence of clinically relevant cardiovascular abnormalities such as:
a. uncontrolled hypertension
b. congestive heart failure NYHA classification of ≥ 3
c. unstable angina or poorly controlled arrhythmia as determined by the investigator
d. Myocardial infarction within 6 months prior to randomization
e. Clinically important abnormalities in rhythm and conduction as measured by resting electrocardiogram (ECG) (e.g. QTc interval greater than 470 ms) or QTc interval prolongation with signs/symptoms of serious arrhythmia
f. Congenital long QT syndrome, congestive heart failure, electrolyte abnormalities, or intake of medicinal products that are known to prolong the
QTc interval
7. Patients with a past or present medical history of:
a. Interstitial lung disease (ILD), drug-induced ILD, radiation pneumonitis that required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD
b. Any history of or concomitant condition that, in the opinion of the Investigator, would compromise the patient’s ability to comply with the study
or interfere with the evaluation of the efficacy and safety of the test drug
c. Any history or presence of poorly controlled gastrointestinal disorders that could affect the absorption of the study drug (e.g. Crohn’s disease,
ulcerative colitis, chronic diarrhoea, malabsorption)
d. Known active hepatitis B infection (defined as presence of HepB sAg and/or Hep B DNA), active hepatitis C infection (defined as presence of Hep C
RNA) and/or known HIV carrier
e. Previous or concomitant malignancies at other sites, except effectively treated non-melanoma skin cancers, carcinoma in situ of the cervix, ductal
carcinoma in situ or effectively treated malignancy that has been in remission for more than 5 years and is considered to be cured
8. Pregnancy and contraception:
a. Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial
b. Women of child-bearing potential (WOCBP) and men who are able to father a child, unwilling to be abstinent or use highly effective methods of birth
control that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly beginning at informed consent, for the duration of
study participation and for at least 2 months for females and 4 months formales after last dose
9. Requiring treatment with any of the prohibited concomitant medications (P-Glycoprotein Inhibitors/Inductors CYP3A4/5 Inhibitors/Inductors) that cannot be stopped for the duration of trial participation or concomitant St. John’s Wort
10. Uncontrolled brain metastases (Patients with brain or subdural metastases are not eligible, unless they have completed local therapy (≤ 2 weeks apart from last radiotherapy or radiosurgery) and have discontinued the use of corticosteroids, anticonvulsants or have been on stable dose of corticosteroids (i.e. Dexamethasone ≤ 8 mg) for at least 4 weeks before starting study treatment. Any symptoms attributed to brain metastases must be stable for at least 4 weeks before starting study treatment)
or Leptomeningeal carcinomatosis
11. Other contraindications to study treatment (Investigators opinion) or legal incapacity or limited legal capacity |
1. Jedes Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder hormonale Krebsbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung (fortgesetzte Anwendung von Anti-Androgenen und/oder Gonadorelin-Analoga für die Behandlung von Prostatakrebs ist erlaubt)
2. T790M-positive Tumore (nach lokaler Labortestung)
3. Radiotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung, Ausnahmen wie folgt:
a. Palliative Bestrahlung von Zielorganen, andere als Brustkorb, erlaubt bis zu einer Woche vor Randomisierung
b. Palliative Einzeldosis-Behandlung für symptomatische Metastasen außerhalb der Ausnahme in a. muss mit dem LKP vor Einschluss diskutiert werden.
4. Große Operation innerhalb von 2 Wochen vor Start der Studientherapie oder geplante Operation während der Studie
5. Bekannte Hypersensitivität gegen Afatinib oder Osimertinib oder Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente.
6. Anamnese oder Vorhandensein von klinisch relevanten kardiovaskulären Abnormalitäten wie:
a. Unkontrollierte Hypertonie
b. Kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klassifikation von ≥ 3
c. Instabile Angina oder schlecht kontrollierte Arrhythmie beurteilt durch den Prüfarzt
d. Herzinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
e. Klinisch relevante Abnormalitäten in Rhythmus und Fortleitung gemessen anhand eines Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) (z.B. QTc-Intervall größer als 470 ms) oder QTc-Intervall-Verlängerung mit Zeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie
f. Angeborenes langes QT-Syndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Elektrolyt-Abnormalitäten oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
7. Patienten mit früherer oder aktueller Krankengeschichte=Anamnese von:
a. Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Medikamenten-induzierter ILD, Bestrahlungs-Pneumonitis, welche eine Steroid-Behandlung erfordert, oder jeder andere Nachweis einer klinisch aktiven ILD
b. Jede Vorgeschichte oder jeder Begleitumstand, welcher nach Einschätzung des Prüfarztes, die Fähigkeit des Patienten, das Studienprotokoll einzuhalten, stört oder die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der Studienmedikamente beeinträchtigt
c. Jedes frühere oder aktuelle Vorhandensein von schlecht kontrollierten gastrointestinalen Erkrankungen, welche die Absorption des Studienmedikamentes beeinträchtigen können (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronische Diarrhoe, Malabsorption)
d. Bekannte aktive Hepatitis B-Infektion (definiert als Vorhandensein von HepB-sAg und/oder HepB-DNA), active Hepatitis C-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hep C-RNA) und/oder HIV-Träger
e. Frühere oder Begleitmalignitäten an anderen Stellen, außer effektiv behandelte nicht-Melanom-Hauttumore, Carcinoma in situ der Zervix, duktales Karzinom in situ oder effektiv behandelte Tumore, welche für mehr als 5 Jahre in Remission sind und als geheilt angenommen werden können
8. Schwangerschaft und Verhütung:
a. Schwangere Frauen, stillende Frauen oder Frauen, welche während der Studie schwanger werden möchten
b. Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer, welche nicht abstinent sein wollen oder keine hoch-effektive Schwangerschaftsverhütung betreiben, welche in einer geringen Fehlerrate von < 1 % pro Jahr resultieren, wenn sie lückenlos und korrekt eingenommen werden, beginnend mit der Einwilligung, während der Studienteilnahme und für mindestens 2 Monate für Frauen und 4 Monate für Männer nach der letzten Dosis
9. Erforderliche Behandlung mit verbotener Begleitmedikation (P-Glycoprotein-Inhibitoren/-Induktoren, CYP3A4/5 Inhibitoren/Induktoren, welche nicht für die Dauer der Studienteilnahme gestoppt werden kann oder begleitendes Johanniskraut (St. John´s Wort)
10. Unkontrollierte Hirnmetastasen (Patienten mit Hirn- oder subduralen Metastasen sind nicht geeignet, es sei denn, sie haben eine lokale Therapie abgeschlossen (≤ 2 Wochen nach letzter Radiotherapie oder Radio-OP) und sie haben die Einnahme von Kortikosteroiden und/oder Anti-Epileptika beendet oder sie waren für mindestens 4 Wochen unter stabilen Kortikosteroid-Dosis (z.B. Dexamethason ≤ 8 mg) vor Start der Studienmedikation. Jedes Symptom, welches durch Hirnmetastasen ausgelöst wurde, muss für mindestens 4 Wochen vor Start der Studienbehandlung stabil sein) oder Leptomenigeal Carcimatosis
11. Andere Kontraindikationen für die Studienbehandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes) oder Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit (Patienten mit einer gesetzlichen Betreuung) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to EGFR-TKI failure within 24 months for afatinib followed by osimertinib in T790Mpositive group vs osimertinib |
| Zeit bis zum EGFR-TKI-Versagen innerhalb von 24 Monaten für Afatinib gefolgt von Osimertinib in der T790M-positiven Gruppe verglichen mit Osimertinib |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 24 months |
| nach 24 Monaten |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to EGFR-TKI failure (afatinib versus osimertinib)
Progression-free survival (PFS: afatinib followed by osimertinib or ICT vs osimertinib followed by ICT)
Overall Survival (OS)
Response Rate (RR) at 12 months and 24 months
Disease Control Rate (DCR) at 12 months and 24 months
Safety and Tolerability
Symptom control assessed by patient-reported quality of life (QoL) with EQ-5D, EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC29 |
Zeit bis zum EGFR-TKI-Versagen (Afatinib versus Osimertinib)
Progressionsfreies Überleben (PFS: Afatinib gefolgt von Osimertinib oder ICT vs.
Osimertinib gefolgt von ICT)
Gesamtüberleben (OS)
Ansprechrate (RR) nach 12 Monaten und 24 Monate
Krankheitskontrollrate (DCR) nach 12 Monaten und 24 Monate
Sicherheit und Verträglichkeit
Symptomkontrolle bewertet anhand der Lebensqualität (Qol) aus Patientensicht mit EQ-
5D, EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC29 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 24 months |
| nach 24 Monaten |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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