| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of Post-Cardiac Surgery Sternal Infections |
| Prevenzione delle infezioni sternali post-cardiochirurgiche |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of Post-Cardiac Surgery Sternal Infections |
| Prevenzione delle infezioni sternali post-cardiochirurgiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10078408 |
| E.1.2 | Term | Surgical site infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10078408 |
| E.1.2 | Term | Surgical site infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To assess D-PLEX efficacy in preventing sternal infections over a period of 90 days (3 months) post cardiac surgery with median sternotomy, in patients with high risk for infection compared to the control arm.
- To assess D-PLEX safety |
- Valutare l’efficacia di D-PLEX nella prevenzione delle infezioni sternali in un periodo di 90 giorni (3 mesi) dall’intervento cardiochirurgico mediante sternotomia mediana nei pazienti ad elevato rischio di contrarre infezioni rispetto al braccio di controllo.
- Valutare la sicurezza di D-PLEX |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects scheduled to elective and/or urgent median sternotomy for cardiac surgery, who are preoperative hemodynamically stable.
2. Males and females.
3. Subjects age of 18 and older.
4. Patient with the two following comorbidities: Diabetes Mellitus AND BMI=30
OR
Patients with one of the two comorbidities Diabetes Mellitus OR BMI=30,
AND
One of the following comorbidities : Current/Previous smoking history =30 pack year
OR
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).
5. Female of childbearing potential should have a negative serum pregnancy test prior to index procedure.
Note: All female of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception ( see
Section 6.3 – CONTRACEPTIVE METHODS)
6. Subject is willing and able to provide a signed Informed Consent Form and is willing and able to comply with
study’s procedures including follow-up visits. |
1. Soggetti con in programma un intervento cardiochirurgico elettivo e/o urgente con sternotomia mediana emodinamicamente stabili nel contesto preoperatorio.
2. Uomini e donne.
3. Soggetti di età pari o superiore a 18 anni.
4. Pazienti affetti dalle due comorbilità seguenti: Diabete mellito E IMC =30
OPPURE
Pazienti affetti da una delle due comorbilità: Diabete mellito OPPURE IMC =30
E
Una delle comorbilità seguenti: Storia di fumo attuale/pregresso con =30 pacchetti all’anno
OPPURE
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
5. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza sierologico con risultato negativo prima della procedura indice.
Nota: Tutti i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono acconsentire all’utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Sezione 6.3 – METODI CONTRACCETTIVI)
6. Il soggetto è disposto ed è in grado di fornire una copia firmata del modulo di consenso informato ed è disposto ed è in grado di seguire le procedure dello studio, incluse le visite di follow-up. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects undergoing partial sternotomy.
2. Subjects with any preoperative active significant infection.
3. Subjects that received oral or IV doxycycline during the last 4 weeks prior to screening.
4. Subjects with sensitivity to doxycycline and/or to tetracycline family of drugs and/or other D-PLEX ingredients.
5. Subjects with known allergies to more than any 3 substances. (An allergy questionnaire will be filled during the screening process).
6. Subjects with history of allergic/hypersensitivity reaction to any substance having required hospitalization and/or treatment with intra-venous steroids/epinephrine or in the opinion of the investigator the patient is at high risk of developing severe allergic/hypersensitivity reactions.
7. Subjects with uncontrolled Asthma (GINA III-IV).
8. Subjects with chronic urticaria.
9. Immunocompromised subjects from any reason, at screening.
10. Subjects with renal failure requiring dialysis.
11. Subjects scheduled for major organ transplantation and/or to other significant concomitant surgical procedure.
12. Subjects scheduled for mechanical assist device: left ventricular (LVAD) and/or right ventricular (RVAD), or artificial heart.
13. Subjects scheduled to be treated with preventive negative pressure devices.
14. Subjects undergone CVA/TIA within the past 3 months prior to randomization.
15. Subjects that have undergone previously, any cardiac surgery through sternotomy.
16. Subjects with active or previous malignancy in the chest area.
17. Any subject with active malignancy or with malignancy that has not been in complete remission for at least 5
years. Subjects who have had carcinoma in situ of the cervix, squamous cell carcinoma of the skin and basal cell carcinoma of the skin, are eligible.
18. Pregnant or breast-feeding women or women of childbearing age not protected by a highly effective contraceptive method of birth control ( see Section 6.3 – CONTRACEPTIVE METHODS).
19. Subjects enrolled in any intervention study with an investigational medicinal product and/or received any investigational medicinal product within 30 days or 5½ half-lives of the product prior to enrollment (whichever
is longer).
20. In the opinion of investigator, subject is not eligible to participate in the study and/or to comply with protocol requirements (e.g. due to a cognitive, medical condition or residency distanced from site that may jeopardize FU visits attendance etc.). |
1. Soggetti sottoposti a sternotomia parziale.
2. Soggetti affetti da eventuali infezioni preoperatorie significative attive.
3. Soggetti che hanno ricevuto doxiciclina per via orale o EV durante le 4 settimane precedenti lo screening.
4. Soggetti con ipersensibilità a doxiciclina e/o ai farmaci appartenenti alla famiglia delle tetracicline e/o ad altri principi del D-PLEX.
5. Soggetti con allergie note a oltre 3 sostanze. (Durante il processo di screening i soggetti dovranno compilare un questionario sulle allergie)
6. Soggetti con storia clinica di reazioni allergiche/di ipersensibilità a qualsiasi sostanza con necessità di ospedalizzazione e/o trattamento con steroidi/epinefrina per via endovenosa, oppure, secondo l’opinione dello sperimentatore, soggetti a elevato rischio di sviluppare una reazione allergica/di ipersensibilità grave.
7. Soggetti affetti da asma non controllata (GINA III-IV).
8. Soggetti affetti da orticaria cronica.
9. Soggetti immunocompromessi allo screening, per qualsiasi motivo.
10. Soggetti affetti da insufficienza renale con necessità di dialisi.
11. Soggetti con in programma un importante trapianto d’organo e/o un’altra procedura chirurgica concomitante significativa.
12. Soggetti in attesa di dispositivo di assistenza meccanica per il ventricolo sinistro (left ventricular assist device, LVAD) e/o destro (right ventricular assist device, RVAD), oppure cuore artificiale.
13. Soggetti con in programma un trattamento di prevenzione con dispositivi a pressione negativa.
14. Soggetti colpiti da ictus/attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.
15. Soggetti sottoposti precedentemente a qualsiasi intervento cardiochirurgico con sternotomia.
16. Soggetti con malignità attive o pregresse nell’area toracica.
17. Soggetti con malignità attive o con malignità in remissione non completa per almeno 5 anni. I soggetti affetti da carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma a cellule squamose della cute e carcinoma a cellule basali della cute sono idonei.
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o potenzialmente fertili che non fanno uso di un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Sezione 6.3 – METODI CONTRACCETTIVI).
19. Soggetti arruolati in qualsiasi studio d’intervento con un farmaco sperimentale e/o che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5½ emivite del farmaco dall’arruolamento (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
20. Soggetti che, secondo l’opinione dello sperimentatore, non sono idonei a partecipare allo studio e/o a seguire i requisiti del protocollo (ad es. a causa di condizioni cliniche e cognitive, oppure di una distanza tra il luogo di residenza e il sito dello studio che potrebbe far risultare difficile la presenza alle visite di follow-up ecc.). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Infection rate as measured by the proportion of subjects with a sternal wound infection event within 90 days (3 months) post sternotomy for cardiac surgery.
- Sternal infection is composed of Deep Sternal Wound Infection (DSWI) and Superficial Sternal Wound Infection (SSWI).
- Mortality from any reason within 90 days (3 months) post sternotomy, will be analyzed as treatment failure. |
- Tasso di infezioni misurato come proporzione di soggetti con evento di infezione della ferita sternale entro 90 giorni (3 mesi) post-sternotomia per cardiochirurgia.
- L’infezione sternale comprende l’infezione profonda della ferita sternale (deep sternal wound infection, DSWI) e l’infezione superficiale della ferita sternale (superficial sternal wound infection, SSWI).
- La mortalità per qualsiasi motivo entro 90 giorni (3 mesi) post-sternotomia sarà analizzata come fallimento terapeutico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints:
• Average number of Hospitalization days post sternotomy, due to sternal infection.
• Average ASEPSIS assessment score during 90 days (3 month) post sternotomy.
• Number of surgical re-intervention due to sternal surgical site infections (including OR and non-OR/bed-side, procedures)
‘Other Secondary’ Endpoints (requested by regulators):
• Incidence of Superficial Sternal Wound Infections (SSWI) during 90 days (3 months) post sternotomy.
• Incidence of Deep Sternal Wound Infection (DSWI) during 90 days (3 months) post sternotomy.
• Mortality rate associated with Sternal Wound Infection (SWI) within 90 days (3 month) post sternotomy.
• Determination of susceptibility to Doxycycline of any organism recovered from a Sternal Surgical Site Infection.
Additional Secondary Efficacy Endpoints
• Overall number of hospitalization days, for any reason.
• Number of readmissions due to Sternal Surgical Site infection.
• Average number of Antibiotic Treatment (overall IV and other administration modes, e.g. oral) days due to Sternal Surgical Site infection (SSWI & DSWI).
• Average number of Antibiotic Treatment (IV) days due to Sternal Surgical Site infection (SSWI and DSWI).
• Time to sternal wound infection (Post Operating Day) post sternotomy.
• Average number of analgesic treatment days.
• Pain VAS Score assessment.
Safety Endpoints
The following safety parameters will be evaluated during the trial period (6 months):
• Adverse events, physical examinations & vital signs.
• Sternum stability, as indication for sternal bone union, will be clinically evaluated by an investigator that was not involved in the surgery, and is blinded to the treatment arm. In case of suspected instability at end of study visit (6 months after surgery), a chest CT (non-contrast) will be performed.
• Surgical wound healing will be assessed by physical examination by an investigator, that was not involved in the surgery, and is blinded to the treatment arm. A modified Vancouver Scar Scale will be provided to the blinded investigators to prompt meticulous evaluation of surgical wound healing.
• Safety laboratory parameters: Routine hematology & chemistry.
Urinalysis will be collected on screening and thereafter at investigator discretion. |
Endpoint di efficacia secondari chiave:
• Numero medio di giorni di ospedalizzazione post-sternotomia causati da infezione del sito di chirurgia sternale.
• Punteggio ASEPSIS medio durante 90 giorni (3 mesi) post-sternotomia.
• Numero di reinterventi chirurgici causati da infezioni del sito di chirurgia sternale (incluse le procedure in sala operatoria e non in sala operatoria/al posto letto del paziente).
Altri endpoint secondari (raccomandati dagli enti normativi):
• Incidenza delle infezioni superficiali della ferita sternale (SSWI) entro 90 giorni (3 mesi) post-sternotomia.
• Incidenza delle infezioni profonde della ferita sternale (DSWI) entro 90 giorni (3 mesi) post-sternotomia.
• Tasso di mortalità associato alle infezioni della ferita sternale (SWI) entro 90 giorni (3 mesi) post-sternotomia.
• Determinazione della suscettibilità a doxiciclina per qualsiasi organismo recuperato dall’infezione del sito di chirurgia sternale.
Endpoint di efficacia secondari addizionali
• Numero globale di giorni di ospedalizzazione, per qualsiasi motivo.
• Numero di riospedalizzazioni causate da infezione del sito di chirurgia sternale.
• Numero medio di giorni di terapia antibiotica (numero totale comprendente EV e le altre vie di somministrazione, ad es. via orale) causata da infezione del sito di chirurgia sternale (SSWI e DSWI).
• Numero medio di giorni di terapia antibiotica (EV) causata da infezione del sito di chirurgia sternale (SSWI e DSWI).
• Tempo fino all’infezione del sito di chirurgia sternale (dopo il giorno dell’intervento chirurgico) post-sternotomia.
• Numero medio di giorni di terapia analgesica.
• Valutazione del dolore secondo un punteggio su scala VAS.
Valutazione della sicurezza:
• Eventi avversi, esami fisici e parametri vitali.
• La stabilità sternale, in qualità di indicatore di unione dell’osso sternale, sarà valutata clinicamente da uno sperimentatore non coinvolto nell’intervento chirurgico e in cieco rispetto al braccio di trattamento. In caso di sospetta instabilità al termine della visita dello studio (a 6 mesi dall’intervento chirurgico), sarà eseguita una TAC torace (senza mezzo di contrasto).
• La guarigione della ferita chirurgica sarà valutata mediante un esame fisico da uno sperimentatore non coinvolto nell’intervento chirurgico e in cieco rispetto al braccio di trattamento.
Una scala di Vancouver modificata per la valutazione delle cicatrici sarà fornita agli sperimentatori in cieco per ottenere una valutazione accurata della guarigione della ferita chirurgica.
• Parametri di sicurezza di laboratorio: Ematologia e chimica di routine.
Durante lo screening e successivamente, a discrezione dello sperimentatore, sarà prelevato un campione per l’esame delle urine. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
90 days
Safety Evaluation: 6 months |
90 giorni
Valutazione della sicurezza: 6 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Trattamento standard di cura IV trattamento antibiotico profilatico |
| Standard of Care IV prophylactic Antibiotic Treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Hungary |
| Israel |
| Poland |
| Romania |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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