| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
We will investigate the benefits of monitoring the CMV-specific cellular response using the ELISPOT INF-y technique in patients with a positive serology against CMV, allowing the individualization of the preventión strategy.
The drugs valganciclovir and ganciclovir will be used in seropositive patitens (IgG against CMV), not indicated in the data sheet but accepted as part of the habitual prophylaxis of heart transplant patient according to the clinical practice guidelines. |
| Se investigarán los posibles beneficios de una monitorización de la respuesta celular CMV-específica mediante la técnica ElISPOT IFN-y en pac. con serología positiva frente al CMV,permitiendo individualizar el tipo de estrategia de prevención.Se harán uso de los fármacos valganciclovir y ganciclovir en pac. seropositivos (IgG positiva para CMV),no indicado en ficha técnica pero sí aceptado como parte de la profilaxis habitual de pac. trasplantados cardíacos según las guías de práctica habitual. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| To evaluate the efficacy of an individualized preventive strategy against cytomegalovirus infection in heart transplant patients |
| Evaluar la eficacia de una estrategia preventiva e individualizada frente a la infección por Citomegalovirus en pacientes trasplantados cardíacos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058666 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus infection reactivation |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate and compare the incidence of CMV infection in heart transplant patients with CMV IgG positive during the first year post-transplant, in both study groups. |
| Estimar y comparar la incidencia acumulada de infección por CMV en pacientes trasplantados cardíacos con IgG para CMV positiva, durante el primer año post-TC en los grupos a estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| TO COMPARE THE INCIDENCE OF:1)CMV disease during the first year post-HT btw both tx gr.2)Infection and CMV disease btw both gr.and stratify them according to the serological combination(IgG)btw donor and recipient.3)Late CMV infection after receiving universal PPx based on cellular immunity against CMV when stopping anti-viral prophylaxis.TO EVALUATE THE:4)Evolution of cellular immune response against CMV in the first 6 months post-HT.5)Association btw cellular immunity and rejection,mortality,other infections and graft vasculopathy6)To evaluate Bcell responses and CMV-specific IgG titer as additional risk biomarkers.7)To evaluate gammaglobulins titer as additional risk biomarkers.8)To compare the economic cost of the 2strategies.9)Incidence of opportunistic infections in patients with leukopenia derived from prophylaxis.10)Impact of donor specific and CMV-specific Tcell responses on graft histology.11)Incidence of:AE with prophylaxis;leukopenia and neutropenia derived from prophylaxis |
1)Comparar incidencia enfermedad CMV durante 1er año post-TC entre 2 grupos tto.2)Comparar incidencias infección y enfermedad CMV entre ambos grupos y estratificarlas según serologías donante y receptor.3)Comparar incidencia infección tardía CMV tras profilaxis basado inmunidad celular vs CMV. 4) Evolución respuesta inmune celular vs CMV primeros 6 meses post-trasplante.5) Evaluar asociación entre inmunidad celular vs CMV y rechazo agudo,mortalidad,incidencia otras infecciones y vasculopatía injerto.6)Respuesta memoria B y título IgG anti-CMV específicas como biomarcadores adicionales riesgo.7)
Evaluar título gammaglobulinas como biomarcadores adicionales de riesgo.8)Comparar coste económico de 2 estrategias.9)Incidencia infecciones oportunistas pac leucopenia derivada de profilaxis.10)Impacto respuesta inmunológica T CMV-específica y donante-específica en histología injerto. 11)Incidencia de: AA con profilaxis;leucopenia derivada de profilaxis;neutropenia derivada de profilaxis |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Adult patients (18 years or more), both sexes, heart transplant patients.
2) Patients with positive IgG against CMV (seropositive).
3) Informed consent given by the subject or his legal representative.
4) Availability of obtaining recipient and donor serologies.
5) Women of childbearing age who use effective contraceptive methods during and for at least 30 days after treatment. Men who use barrier contraceptive methods during and for at least 90 days after treatment, unless there is certainty that the female partner can’t get pregnant.
6) Availability of obtaining biological samples of peripheral blood post-transplant to be able to perform the ELISPOT IFN-γ assay. |
1) Pacientes adultos (18 años o más), de ambos sexos, trasplantados cardíacos.
2) Pacientes con IgG para CMV positiva (seropositivos).
3) El sujeto o su representante legal otorgan el consentimiento informado.
4) Disponibilidad de obtener las serologías del receptor y del donante.
5) Mujeres en edad fértil que utilicen medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta, por lo menos, 30 días después del tratamiento. Varones que utilicen medidas anticonceptivas de barrera durante y hasta, por lo menos, 90 días después del tratamiento, a menos que exista la seguridad de que la pareja femenina no corre el riesgo de quedarse embarazada
6) Disponibilidad de obtención de muestras biológicas de sangre periférica post-trasplante para poder realizar la técnica de ELISPOT IFN-γ. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Pregnancy and / or lactation.
2) Patients with biological samples in poor condition at visit 2 (at 10 days post-HT) that prevent the determination of immunological tests.
3) Patients receiving thymoglobulin as induction therapy.
4) Patients with contraindication for the use of ganciclovir or valganciclovir. |
1) Embarazo y/o lactancia.
2) Pacientes con muestras biológicas en mal estado en la visita 2 (a los 10 días post-TC) que impidan la determinación de las pruebas inmunológicas.
3) Pacientes que reciban timoglobulina como terapia de inducción
4) Pacientes con contraindicación de uso de ganciclovir o valganciclovir |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of patients who develop CMV infection in the first year post-HT. |
| Número de pacientes que presentan infección por CMV en el primer año post-trasplante. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the first year post heart transplantation |
| Durante el primer año post-trasplante cardíaco |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Clinical:
1.1.)Number of patients with CMV disease (viral syndrome or invasive tissue disease) in the first year post-transplant.
1.2) Number of patients who have late CMV infection among patients receiving prophylaxis with valganciclovir or ganciclovir (group 1 a and control group), once the treatment is finished.
2.Comorbidities of heart transplant patients:
- 2.1) Number of patients with acute rejection
- 2.2) Number of patients with vascular graft disease
- 2.3) Number of patients with other opportunistic bacterial or viral infections
- 2.4) Number of patients with leukopenia secondary to prophylaxis
- 2.5) Number of patients with neutropenia secondary to prophylaxis.
- 2.6) Number of patients with leukopenia who present others bacterial or viral infections –
3) Mortality:
3.1) Number of patients deceased during hospital admission post-HT.
3.2) Number of deceased patients, related to CMV infection, in the first year post-transplant.
3.3) Number of deceased patients, related to CMV disease, in the first year post-transplant.
3.4) Number of patients deceased due to any cause in the first year post-HT.
4) Immunology:
4.1) Titer of specific IgG antibodies against CMV in serum.
4.2) Nonspecific serum gammaglobulins titer
4.3) Number of patients whose ELISPOT varies from low risk to intermediate or high risk.
4.4) Number of patients whose ELISPOT varies from intermediate or high risk to low risk.
4.5) Number of patients whose ELISPOT varies form intermediate or high risk to low risk
4.6) Number of spots against IE-1 antigen.
4.7) Number of spots against pp65 antigen.
4.8) Number of CMV DNA copies measured by PCR
5) Economic:
5.1) Estimate the economic cost of both strategies studied in this clinical trial
6) Security assessment variables:
6.1) Incidence of patients with adverse events according to their severity and relationship with the treatment of the trial.
6.2) Incidence of leukopenia secondary to prophylaxis (all patients in group 1 a, patients in group 1 b receiving prophylaxis and all patients in the control group). Number of patients and number of leukopenia episodes per patient.
6.3) Incidence of neutropenia secondary to prophylaxis (all patients in group 1 a, patients in group 1 b receiving prophylaxis and all patients in the control group). Number of patients and number of leukopenia episodes per patient. |
1.Clínicos:
1.1.)Número de pacientes que presentan enfermedad por CMV en el primer año post-trasplante.
1.2.) Número de pacientes que presentan infección tardía por CMV en pacientes que del grupo 1 (experimental) que reciben profilaxis con valganciclovir o ganciclovir (grupo 1 a y grupo control), una vez finalizado el tratamiento.
2.Comorbilidades de los pacientes trasplantados cardíacos:
2.1) Número de pacientes con rechazo agudo.
2.2) Número de pacientes con enfermedad vascular del injerto.
2.3) Número de pacientes con otras infecciones oportunistas bacterianas o víricas.
2.4) Número de pacientes con leucopenia secundaria a la profilaxis
2.5) Número de pacientes con neutropenia secundaria a la profilaxis.
2.6) Número de pacientes con leucopenia que presentan otras infecciones bacterianas o víricas
3) Mortalidad:
3.1) Número de pacientes fallecidos durante el ingreso hospitalario post-TC.
3.2) Número de pacientes fallecidos, relacionados con la infección por CMV, en el primer año post-trasplante.
3.3) Número de pacientes fallecidos, relacionados con la enfermedad por CMV, en el primer año post-trasplante.
3.4) Número de pacientes fallecidos por cualquier causa en el primer año post-TC.
4) Inmunología:
4.1) Título de anticuerpos IgG específicos contra el CMV en suero.
4.2)Título de gammaglobulinas séricas inespecíficas
4.3) Respuesta de memoria B CMV-específica (ELISPOT B)
4.4) Número de pacientes cuyo ELISPOT varía de riesgo bajo a intermedio o alto.
4.5) Número de pacientes cuyo ELISPOT varía de riesgo intermedio o alto a riesgo bajo.
4.6) Número de spots frente al antígeno IE-1.
4.7) Número de spots frente al antígeno pp65.
4.8) Número de copias de DNA de CMV medido por PCR
5) Coste económico
5.1) Estimar el coste económico de amblas estrategias estudiadas en este ensayo clínico
6) Variables de seguridad:
6.1)Incidencia de pacientes con acontecimientos adversos según su gravedad y relación con el tratamiento del ensayo.
6.2)Incidencia de leucopenia secundaria a la profilaxis (todos los pacientes del grupo 1 a, los pacientes del grupo 1 b que reciban profilaxis todos los pacientes del grupo control). Número de pacientes y número de episodios de leucopenia por paciente.
6.3)Incidencia de neutropenia secundaria a la profilaxis (todos los pacientes del grupo 1 a, los pacientes del grupo 1 b que reciban profilaxis todos los pacientes del grupo control). Número de pacientes y número de episodios de leucopenia por paciente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the first year post heart transplantation |
| Durante el primer año post-trasplante cardíaco |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Valganciclovir |
| Valganciclovir |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when the evaluation of the last patient included in the study is completed: visit at 48 ± 4 weeks after heart transplantation. ("Last Patient-Last Visit"). |
| El estudio finalizará cuando finalice la evaluación (visita a las 48 ±4 semanas desde el trasplante cardíaco) del último paciente incluido en el estudio (“Last Patient-Last Visit”). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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