| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with pre neoplastic high grade HPV-related vulvar and cervical lesions |
| Pazienti con lesioni vulvari e cervicali preneoplastiche di alto grado correlate all'HPV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with pre neoplastic vulvar and cervical lesions |
| Pazienti con lesioni vulvari e cervicali preneoplastiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10054932 |
| E.1.2 | Term | Vulvar dysplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008263 |
| E.1.2 | Term | Cervical dysplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of Pembrolizumab in leading histopathologic complete regression of cervical HSIL |
| Determinare l'efficacia di Pembrolizumab nell'indurre la regressione completa delle lesioni intraepiteliali squamose di alto grado della cervice |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine the efficacy of Pembrolizumab in leading histopathologic complete regression of vulvar VIN 2-3 lesions
2. To evaluate the safety and tolerability of Pembrolizumab in patients with HPV-related pre-neoplastic vulvar and cervical lesions
3. To determine Pembrolizumab efficacy as measured by histopathologic any grade regression of cervical and vulvar pre-neoplastic lesions
4. To determine Pembrolizumab efficacy in the virologic clearance of HPV
5. To determine Pembrolizumab efficacy as measured by histopathologic non-progression |
- determinare l'efficacia di pembrolizumab in termini di regressione completa o parziale delle lesioni pre-neoplastiche cervicali e vulvari;
- determinare l'efficacia di pembrolizumab in termini di non progressione delle lesioni pre-neoplastiche cervicali e vulvari;
- determinare l'efficacia di pembrolizumab in termini di eliminazione del HPV;
- determinare la sicurezza e tollerabilità di pembrolizumab.
Obiettivi esplorativi
- determinare l' effetto di pembrolizumab sulla risposta immunitaria umorale (mediata dalla produzione di anticorpi specifici) e cellulare (mediata dal contatto diretto con le cellule del nostro sistema immunitario) contro le cellule lesionate;
- determinare l'effetto del microbioma (DNA dei microrganismi che vivono nel nostro organismo) sulla risposta al pembrolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent with histologically confirmed diagnosis of cervical HSIL OR vulvar VIN 2-3 lesions will be enrolled in this study.
- A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment.
- The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial.
- Have provided archival tumor tissue sample (if pre treatment biopsy performed at other institution) or newly obtained core or excisional biopsy of the lesion. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
Note: If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date slides are cut.
- Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. Evaluation of ECOG is to be performed within 7 days prior to the date of registration .
- Have adequate organ function as defined in the following table (Table 1). Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment. |
1. Pazienti che abbiano compiuto almeno 18 anni di età al momento dell’inclusione nello studio, con diagnosi istologicamente confermata di lesioni cervicali (HSIL) o vulvari (VIN 2-3);
2. Pazienti che non si trovino in stato di gravidanza e/o allattamento, non potenzialmente fertili oppure pazienti potenzialmente fertile, ma disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante tutto il periodo di trattamento e, successivamente, per almeno 4 mesi;
3. Firma del consenso informato;
4. Disponibilità a fornire un campione di tessuto tumorale d’archivio o, preferibilmente, una nuova biopsia escissionale o nucleo di una lesione tumorale appena ottenuta. Blocchi di tessuto fissato con formalina e incluso in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini;
Nota: se verranno inviati vetrini non colorati, questi dovranno essere inviati entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini vengono tagliati;
5. ECOG Performance Status 0-1. La valutazione del Performance Status deve essere effettuata entro 7 giorni prima della data di inizio del trattamento;
6. Adeguata funzionalità d’organo. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to study drug treatment.
2. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137).
3. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks
4. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
5. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
6. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
7. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
8. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
9. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
10. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
11. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
12. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
13. Has an active infection requiring systemic therapy.
14. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV).
15. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as qualitative HCV RNA is detected) infection. Note: no testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority.
16. Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis).
17. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the subject’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
18. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
19. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment. |
1. Pazienti con test di gravidanza positivo nelle urine entro 72 ore prima della somministrazione del trattamento farmacologico in studio.
2. Pazienti che abbiano ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (es. CTLA-4, OX 40 , CD137).
3. Pazienti che abbiano ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, inclusa una terapia sperimentale, entro 4 settimane prima dell’inclusione nello studio
4. Pazienti che abbiano ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio. Le pazienti devono aver recuperate da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono necessitare di trattamento con corticosteroidi e non devono avere contratto polmonite da radiazioni. Un washout di 1 settimana è consentito per radiazioni palliative (=2 settimane di radioterapia) a malattie non-CNS.
5. Pazienti che abbiano ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
6. Pazienti che stiano partecipando o hanno partecipato a uno studio clinico o che hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di studio.
7. Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che stiano ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (ad un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Pazienti con nota neoplasia addizionale in progressione o che abbia richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
9. Metastasi al SNC attive e/o meningite carcinomatosa. Le pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane (la valutazione Radiologica deve essere esguita durante lo screening), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio.
10. Grave ipersensibilità (= Grado 3) a Pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva corticosteroidea fisiologica per insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Storia di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto steroidi o polmonite attuale.
13. Infezione attiva che richieda una terapia sistemica.
14. Storia nota di Virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è necessario alcun test HIV se non richiesto dalle autorità sanitarie locali.
15. Storia nota di epatite B o di virus noto dell'epatite C attiva
16. Storia conosciuta di TB attivo (Bacillus Tubercolosis)
17. qualsiasi passata o attuale condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione della paziente allo studio, per tutta la sua durata, oppure se, secondo il parere del medico dello studio, la partecipazione allo studio non sia nell’ interesse della paziente;
18. disturbi psichiatrici o abuso di sostanze che interferirebbero con la possibilità di aderire alle procedure dello studio;
19. stato di gravidanza o allattamento o intenzione di concepire durante il corso dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects with no evidence of cervical HSIL on histology at surgical treatment |
| Proporzione di pazienti senza evidenza di lesioni cervicali istologicamente identificabili al momento del trattamento chirurgico |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of subjects with no evidence of vulvar VIN 2-3 on histology at surgical treatment; Incidence and severity of systemic events for the duration of the study (CTCAE version 5.0); Proportion of subjects with downstaging of cervical and vulvar pre-neoplastic lesion on histology; Proportion of patients with no evidence of HPV by HPV testing at Week 36 visit; Proportion of subjects with no progression of cervical HSIL and vulvar VIN 2-3 to cervical and vulvar carcinoma respectively from baseline on histology; Exploratory end points:
1.Evaluation may involve but are not limited to levels of serum anti-HPV antibody concentrations at baseline, Week 21 and at week 36 , Interferon-¿ ELISpot response magnitudes at baseline, Weeks 21 and 36 visits, Flow Cytometry response magnitudes at baseline and Week 21 visits
2. Assessment of markers including but not limited to CD8+ and FoxP3+ infiltrating cells. Additional assessments may include visualization of Granulysin, Perforin, CD137, CD103 and PD-L1 in cervical and vulvar tissue as sample allows. Markers listed here may change as new relevant information becomes available |
Proporzione di pazienti senza evidenza di lesioni vulvari istologicamente identificabili al trattamento chirurgico; Incidenza e gravità degli eventi avversi sistemici, valutate per tutta la durata dello studio (versione CTCAE 5.0); Proporzione di pazienti con regressione della lesione pre-neoplastica cervicale o vulvare all'istologia; Proporzione di pazienti senza evidenza di infezione da HPV al momento della visita della 36^esima settimana; Proporzione di pazienti che non mostrano progressione istologicamente confermata delle lesioni cervicali e vulvari a carcinoma cervicale e vulvare rispettivamente; End point esplorativi:
1.La valutazione comprenderà, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, livelli di concentrazioni sieriche di anticorpi anti-HPV al basale, alla 21^settimana e alla 36^esima settimana, livelli dell'interferone-¿al basale, alla 21^settimana e alla 36^esima settimana, citometria a flusso al basale e alla 21^settimana
2. Valutazione di biomarkers, per esempio le cellule infiltranti CD8 + e FoxP3 +. Ulteriori valutazioni possono includere la visualizzazione di Granulisina, Perforina, CD137, CD103 e PD-L1 nel tessuto cervicale e vulvare. I marcatori elencati qui possono cambiare se nuove informazioni rilevanti diventano disponibili |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 18 months; 18 months; 18 months; 18 months; 18 months; 18 months |
| 18 mesi; 18 mesi; 18 mes; 18 mesi; 18 mesi; 18 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| A braccio singolo |
| Single arm |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Controllo storico rappresentato da pazienti a cui è stato somministrato il vaccino per HPV |
| Historical control with therapeutic vaccines |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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