| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Cough and Stress Urinary Incontinence |
| Tos crónica e incontinencia urinaria de esfuerzo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Cough and Stress Urinary Incontinence |
| Tos crónica e incontinencia urinaria de esfuerzo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066656 |
| E.1.2 | Term | Chronic cough |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066218 |
| E.1.2 | Term | Stress urinary incontinence |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the efficacy of gefapixant (MK-7264) in reducing the frequency of cough-induced stress urinary incontinence (SUI) episodes compared to placebo as determined by a participant Incontinence Diary, measured as percentage change from baseline in episodes of cough-induced SUI at Week 12 |
| 1.Evaluar la eficacia de gefapixant (MK-7264) en la reducción de la frecuencia de episodios de incontinencia urinaria de esfuerzo inducida IUE por la tos en comparación con placebo, determinada mediante un diario de incontinencia de la participante, medida como la variación porcentual con respecto al momento basal de los episodios de IUE por la tos en la semana 12. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1. To evaluate the safety and tolerability of gefapixant compared to placebo in percent of participants with adverse events (AEs) |
| 1.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de gefapixant en comparación con placebo en el porcentaje de participantes con acontecimientos adversos(AA) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas (sangre) para tal finalidad durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Chronic Cough
1. Has a chest radiograph or computed tomography scan of the thorax (within 5 years of Screening/Visit 1 and after the onset of chronic cough) not demonstrating any abnormality considered to be significantly contributing to the chronic cough or any other clinically significant lung disease, in the opinion of the principal investigator or subinvestigator.
2. Has a chronic cough (defined as duration of >8 weeks after onset of symptoms) for ≥12 months.
3. Has a diagnosis of refractory chronic cough or unexplained chronic cough.
4. Meet a certain cough severity score at certain study visits.
Stress Urinary Incontinence
5. Has symptoms of SUI, defined as involuntary loss of urine on effort, physical exertion, or on sneezing or coughing, for ≥ 3 months.
6. Has pure or predominant SUI, based on certain criteria
7. Has a history of cough-induced SUI, based on certain criteria.
8. Meets a certain number of cough-induced SUI episodes.
9. Has a positive cough stress test at Screening/Visit 1.
Demographics
10. Is female, 18 years of age or older, at the time of signing the informed consent.
11. Has a body mass index of ≤ 40 kg/m2.
Female Participants
Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
12. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
- Is a WOCBP and using an acceptable contraceptive method, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 2 weeks (14 days) after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
Informed Consent
13. Provides written informed consent for the study (or legally acceptable representative, if applicable). The participant may also provide consent for future biomedical research.
However, the participant may participate in the study without participating in future biomedical research.
Study Participation
14. Demonstrates compliance with diary completion requirements.
15. Is willing and able to comply with all aspects of the protocol, including agreeing not to smoke during the study and demonstrating an ability to follow study procedures (including completion of the I-QoL, CSD, and Cough Severity VAS) to the satisfaction of the investigator/qualified designee prior to randomization. |
Tos crónica
1.Radiografía de tórax o tomografía computarizada de tórax (realizada en los 5 años previos a la selección/visita 1 y después de la aparición de la tos crónica) que no muestre ninguna anomalía que se considere que podría contribuir significativamente a la tos crónica, ni ninguna otra enfermedad pulmonar significativa en opinión del investigador principal o el subinvestigador.
2.Tos crónica (definida como una duración > 8 semanas después del comienzo de los síntomas) durante ≥ 12 meses.
3.Tiene un diagnóstico de tos crónica resistente o tos crónica inexplicada .
4.Reunir la puntuación de intensidad de la tos en ciertas visitas del estudio
Incontinencia urinaria de esfuerzo
5. La paciente presenta síntomas de IUE, definidos como pérdida involuntaria de orina con el esfuerzo, el ejercicio físico o los estornudos o la tos, durante ≥ 3 meses.
6. Presencia de IUE pura o predominante, basado en ciertos criterios.
7. Antecedentes de IUE inducida por la tos, basado en ciertos criterios.
8. Reune con un cierto número de episodios de IUE inducidos por la tos.
9. Tiene una prueba de esfuerzo para la tos positiva en la selección /visita 1.
Datos demográficos
10. Es una mujer de 18 o más años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
11. Tiene un índice de masa corporal ≤ 40 kg/m2.
Mujeres participantes
El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
12. Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en período de lactancia y se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
- No es una mujer en edad fértil (MEF).
O
- Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo aceptable o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y constante), durante el período de intervención y hasta al menos 2 semanas (14 días) después de recibir la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fallo del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
Consentimiento informado
13. La paciente otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio (o su representante legal, si procede). La paciente también podrá otorgar su consentimiento para la futura investigación biomédica. No obstante, podrá participar en el estudio sin necesidad de hacerlo en la futura investigación biomédica.
Participación en el estudio
14. Cumple los requisitos de cumplimentación del diario de incontinencia.
15. Está dispuesta y es capaz de cumplir todos los aspectos del protocolo, incluido el compromiso de no fumar durante el estudio, demuestra su capacidad para seguir los procedimientos del estudio (incluida la cumplimentación del I-QoL, el CSD y la EAV de la intensidad de la tos) a satisfacción del investigador o la persona designada cualificada antes de la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is a current smoker
2. Has given up smoking within 12 months of Screening/Visit 1
3. Is a former smoker with a smoking history greater than 20 pack-years
4. Has a FEV1/ FVC ratio <60%
5. Has a history of upper or lower respiratory tract infection or recent clinically significant change in pulmonary status within 4 weeks of Screening/Visit 1
6. Has a history of chronic bronchitis, defined as a cough that produces a clinically significant amount of sputum that occurs every day for at least 3 months in a row, with those periods occurring at least 2 years in a row
7. Has a history of surgery to treat SUI within 1 year of the Screening/Visit 1
8. Has a history of other specialized treatments for SUI, including intravesical balloon or urethral bulking agent therapy
9. Has a pessary or other external incontinence device currently or within 1 month of the Screening/Visit 1
10. Has a history of Grade 3 or higher pelvic organ prolapse previously documented or diagnosed on screening examination
11. Has a neurogenic bladder
12. Has unexplained hematuria or has dysuria at Screening/Visit 1
13. Has a history of adult nocturnal incontinence
14. Has a history of continuous urine leakage within 1 month of the Screening/Visit 1
15. Has a history of interstitial cystitis
16. Has a history of clinically significant neurological disease or injury that could affect the lower urinary tract or its nerve supply
17. Has active or recurrent urinary tract infection
18. Has a history of having a permanent urinary catheter or any urinary
catheterization within 3 months of the Screening/ Visit 1
19. Has an eGFR <30 mL/min/1.73 m2 at Screening/Visit 1 OR eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2 and <50 mL/min/1.73 m2 at Screening/Visit 1 with unstable renal function
20. Has a history of malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer.
21. Is, at the time of signing the informed consent, a user of recreational or illicit drugs or has had a recent history of drug or alcohol abuse or dependence
22. Has a history of anaphylaxis or cutaneous adverse drug reaction to sulfonamide antibiotics or other sulfonamide-containing drugs.
23. Has a known allergy/sensitivity or contraindication to gefapixant or its excipients
24. Has donated or lost ≥1 unit of blood within 8 weeks prior to the first dose of gefapixant
25. Is a WOCBP who has a positive urine pregnancy test at Screening/Visit 1. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
26. Requires treatment with a therapy for chronic cough that does not adhere to the guidance parameters for concomitant medication
27. Is currently taking an angiotensin converting enzyme inhibitor or has taken an angiotensin converting enzyme inhibitor within 3 months of Screening/Visit 1
28. Requires the following pharmacologic therapies that may impact bladder function, which are not allowed from 2 weeks prior to Screening/Visit 1 through completion of the study:
- Alpha1-antagonists
- H1-receptor antagonists
29. Requires pharmacologic treatments for urinary incontinence, which are not allowed from 2 weeks prior to Visit 2 through the completion of the study. These therapies include, but are not limited to the following:
-Serotonin–noradrenaline reuptake inhibitors
-Anticholinergics
-Smooth muscle relaxants
-Tricyclic antidepressants
-Alpha-adrenergic agonists
-Beta-3 agonists
-Botulinum toxins, including BOTOX® for the treatment of any bladder condition
30. Requires non-pharmacologic treatments for incontinence which are not allowed from 1 month prior to Screening/Visit 1 through completion of the study
31. Has previously received gefapixant or other P2X3 antagonists
32. Is concurrently participating in or has participated in an interventional clinical study with an investigational compound or device within 30 days of participating in this current study
33. Has significantly abnormal laboratory tests at Screening/Visit 1 including:
- Alkaline phosphatase, ALT, AST >200% of the upper limit of normal, or bilirubin >150% of the upper limit of normal
-Hemoglobin <10 g/dL, WBC <2500 mm3, neutrophil count <1500 mm3, platelet count <100 ×103/mm3 |
1. Es fumadora en la actualidad.
2. Ha dejado de fumar en los 12 meses previos a la selección/visita 1.
3. Es una exfumadora con antecedentes de tabaquismo de más de 20 paquetes-año
4. Tiene un cociente FEV1/ FVC < 60% (FEV1).
5. Antecedentes de infección de las vías respiratorias altas o bajas o variación reciente clínicamente significativa del estado pulmonar en las 4 semanas previas a la selección/visita 1.
6. Antecedentes de bronquitis crónica, definida como una tos que se acompaña de una cantidad clínicamente significativa de esputo y se produce todos los días durante al menos 3 meses seguidos, con varios de estos períodos durante al menos 2 años seguidos.
7. Antecedentes de cirugía para tratar la IUE en el año previo a la selección/visita 1.
8. Antecedentes de otros tratamientos especializados para la IUE, como tratamiento con balón intravesical o sustancias formadoras de masa.
9. Uso de un pesario u otro dispositivo para la incontinencia externa en la actualidad o en el mes previo a la selección/visita 1.
10. Antecedentes de prolapso de órganos pélvicos de grado 3 o superior documentado anteriormente o diagnosticado en la exploración de selección.
11. Tiene una vejiga neurógena.
12. Hematuria inexplicada o disuria en la selección/visita 1.
13. Tiene antecedentes de incontinencia nocturna del adulto.
14. Tiene antecedentes de escape de orina continuo en el mes previo a la selección/visita 1.
15. Tiene antecedentes de cistitis intersticial.
16. Tiene antecedentes de enfermedad neurológica clínicamente significativa o lesión que puede afectar a las vías urinarias inferiores o a su inervación.
17. Tiene infección urinaria activa o recurrente.
18. Antecedentes de sondaje urinario permanente o de sondaje urinario en los 3 meses previos a la selección/visita 1.
19. FGe < 30 ml/min/1,73 m2 en la selección/visita 1 O FGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 y < 50 ml/min/1,73 m2 en la selección/visita 1 con función renal inestable.
20. Antecedentes de neoplasia maligna en ≤ 5 años previos a la firma del consentimiento informado, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de la piel debidamente tratado o cáncer de cuello uterino in situ.
21. Ser, en el momento de firmar el consentimiento informado, consumidora de drogas o tener antecedentes recientes de alcoholismo o toxicomanía.
22. La participante tiene antecedentes de anafilaxia o reacción adversa cutánea a antibióticos sulfamídicos o a otros fármacos que contengan sulfamidas.
23. Alergia/sensibilidad o contraindicación conocida a gefapixant o sus excipientes
24. Haber donado o perdido ≥ 1 unidad de sangre en las 8 semanas previas a la primera dosis de gefapixant.
25. MEF con un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina en la selección/visita 1. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o si no puede confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
26. Necesidad de tratamiento para la tos crónica que no cumpla los parámetros de orientación para medicación concomitante.
27. La paciente está tomando actualmente un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o la ha tomado en los 3 meses previos a la selección/vista 1.
28. Requiere los siguientes tratamientos farmacológicos que pueden afectar a la función vesical, que no están permitidos desde 2 semanas antes de la selección/visita 1 hasta la finalización del estudio: a) Alfa1-antagonistas
b) Antagonistas de los receptores H1
29. Necesidad de tratamientos farmacológicos para la incontinencia urinaria, que no están permitidos desde 2 semanas antes de la visita 2 hasta la finalización del estudio. Estos tratamientos son, entre otros, los siguientes:
a) Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
b) Anticolinérgicos
c) Relajantes del músculo liso
d) Antidepresivos tricíclicos
e) Agonistas alfa-adrenérgico;
f) Agonistas beta-3
g) Toxinas botulínicas, como BOTOX®, para el tratamiento de cualquier trastorno vesical.
30. Necesidad de tratamientos no farmacológicos para la incontinencia, que no están permitidos desde un mes antes de la selección/visita 1 hasta la finalización del estudio.
31. Ha recibido anteriormente gefapixant u otros antagonistas de P2X3.
32. Está participando actualmente o ha participado en un estudio clínico intervencionista con un fármaco o dispositivo experimental en los 30 días previos a la participación en este estudio.
33. Presenta anomalías significativas en las pruebas analíticas de la selección/visita 1, como:
a) Fosfatasa alcalina, ALT AST > 200% del límite superior de la normalidad o bilirrubina > 150% del límite superior de la normalidad.
b) Hemoglobina < 10 g/dl, recuento de leucocitos < 2500 mm3 recuento de neutrófilos < 1500 mm3, recuento de plaquetas < 100 × 103/mm3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Percent change from baseline in average daily cough-induced stress urinary incontinence (SUI) episodes at Week 12 |
| 1.Variación porcentual del promedio diario de episodios de incontinencia global inducida por la tos entre el momento basal y la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Baseline, Week 12 |
| 1.Momento Basal, Semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percentage of participants with one or more adverse events (AEs)
2. Percentage of participants who discontinue study drug due to an AE |
1. Porcentaje de participantes con uno o más acontecimientos adversos (AAs)
2 Porcentaje de participantes que suspendan el tratamiento debido a un AA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~Week 14
2. Up to Week 12 |
1. Hasta ~ Semana 14
2. Hasta la Semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Germany |
| Guatemala |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall study ends when the last participant completes the last study-related telephone-call or visit, withdraws from the study, or is lost to follow-up |
| El estudio finaliza cuando el ultimo paciente completa la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio, se retira del estudio, o se pierde durante el seguimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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