| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Beta-lactam Intermittent vs Continuous infusion and Combination antibiotic therapy in Sepsis |
| Administration par perfusion intermittente versus continue de ß-lactamines et combinaison par bi-antibiothérapie dans le sepsis |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Beta-lactam Intermittent vs Continuous infusion and Combination antibiotic therapy in Sepsis |
| Administration par perfusion intermittente versus par perfusion continue de ß-lactamines et combinaison par bi-antibiothérapie dans le sepsis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the 30-day mortality of patients with hospital-acquired sepsis in the ICU according to the mode of administration of the pivotal βL antibiotic (CID group vs. IID group).
Co-primary objective:
To compare the MAKE 30 (Major Adverse Kidney Events within 30 days) between patients that will receive an appropriate monotherapy with βL (AMT group) or an appropriate combination therapy with βL and 5 days of AG (ACT group).
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Comparer le MAKE 30 (Major Adverse Kidney Event) entre les patients qui recevront une monothérapie avec βL (groupe AMT) ou une bithérapie associant une βL et l’administration d’un traitement par aminoglycoside de 5 jours (groupe ACT).
Critères d’évaluation principal co-primaire:
Pourcentage de patients avec un MAKE 30, c’est-à-dire la présence d’au moins un de ces critères à J30 : mortalité à l’hôpital, épuration extra-rénale avant J30, ou persistance d’une dysfonction rénale définie par le rapport créatinine sérique à la sortie d’hospitalisation / créatinine sérique de référence ≥200% pour les patients des groupes ACT et AMT.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives include the following comparisons, according to both interventions
1) 30-day mortality in patients with proven Gram-negative infection (GNI), with proven non-fermentative GNI, with proven GNI for which the minimum inhibitory concentration (MIC) of the βL used were higher to the breakpoints according to the European committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
2) 30-day mortality in patients that received non-carbapenem-βL
3) 30-day clinical recovery
4) PK-PD target attainment at day 1 and day 3
5) Superinfection (primary infection site) or new infection (different infection site) at day 30 due to a GNB resistant to the βL administered at inclusion
6) Microbiological failure persistence of the same microorganism at the same site at end-of-therapy (EOT) or within 7 days after EOT.
For the point 7 to 12 please confere the protocole because there are a lot of words
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Les objectifs secondaires comprennent les comparaisons suivantes, en fonction des différents groupes :
1) Mortalité à 30 jours chez les patients dont le sepsis a pour origine avérée (i) une infection à BGN, (ii)une infection à BGN non fermentants, (iii) une infection à BGN avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) de la βL utilisée pour traiter l’infection > au breakpoint de sensibilité selon l’European comittee on Antimicrobial Testing (EUCAST).
2) Mortalité à 30 jours chez les patients traités par une βL non-carbapénèmes
3) Guérison clinique à J30
4) Atteinte de la cible de PK-PD au jour 1 et au jour 3
5) Surinfection (site de l’infection primaire) ou nouvelle infection (site de l’infection différent) à J30 due à un BGN résistant à la βL administrée à l’inclusion
6) Eradication microbiologique dans les 7 jours suivant la date de fin de traitement
Pour les critères 7à 12 merci de voir le protocole car trop de mots .
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients admitted to ICU meeting all the following criteria will be eligible for inclusion:
• Adults (≥ 18 years)
• Hospital-acquired sepsis diagnosed in the past 24 hours (according to sepsis 3.0 definitions)
• One of the following risk factors for multidrug resistant pathogens:
- Prior intravenous antibiotic use within 7 days prior to sepsis onset with the exception of antibiotic effective only against Gram-positive bacteria, penicillin A and macrolides
- Prolonged hospital stay (≥ 15 days of hospitalization) within 90 days prior to the occurrence of sepsis
- Prolonged mechanical ventilation (≥ 5 days on mechanical ventilation) within 90 days prior to sepsis onset
- Patients with indwelling devices (dialysis access lines, intravascular lines, urinary catheter, endotracheal or tracheostomy tube, gastrostomy or jejunostomy feeding tube)
- Patients known to be infected, colonized or carriers of MDR gram negative bacteria in the past 3 months
• Appropriate bacteriological sampling performed before starting antimicrobial therapy
• Expected stay in ICU of more than 3 days
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Les patients admis en réanimation présentant l’ensemble des critères suivants seront éligibles pour l'inclusion :
1) Adultes ≥ 18 ans
2) Sepsis acquis à l'hôpital diagnostiqué dans les dernières 24 h
• Au moins une nouvelle défaillance d’organe ou l’aggravation d’une défaillance d’organe selon les définitions de SEPSIS 3.0
La défaillance d’organe est définie par un changement aigu du score SOFA de 2 points en relation avec l’infection dans les dernières 24h. Le score SOFA est supposé égal à zéro chez les patients n’ayant pas de défaillance d’organe préexistante connue.
Pour un patient déjà en état de choc et recevant de la noradrénaline, un sepsis peut être défini par l’augmentation de la noradrénaline de plus de 25% dans les 24 h précédentes ou une augmentation du taux lactate de plus de 2UI/L si les autres causes d’instabilité hémodynamiques ont été exclues.
3) Un des facteurs de risque d’infection à BGN-BMR suivants
• Une antibiothérapie antérieure par voie intraveineuse dans les 7 jours précédant l’apparition du sepsis (à l’exception d’une antibiothérapie dirigée exclusivement contre les bactéries à Gram positif, les pénicillines A et les macrolides),
• Une antériorité de séjour hospitalier prolongé (≥ 15 jours d’hospitalisation) dans les 90 jours précédant l'apparition du sepsis,
• Une ventilation mécanique prolongée (≥ 5 jours) dans les 90 jours précédant l'apparition du sepsis
• La présence d’un dispositif médical à demeure (cathéter de dialyse, cathéter veineux de longue durée, sonde urinaire, trachéotomie, gastrostomie, jéjunostomie)
• Portage sain ou infection à BGN-BMR dans les 3 derniers mois
4) Prélèvements microbiologiques réalisés avant l’initiation de l’antibiothérapie
5) Durée supposée du séjour en réanimation > 3 jours
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting one of the following criteria will not be considered for inclusion:
o Knowledge of the germ of inclusion infection resistant to all the proposed beta-lactams or resistant to amikacin
o Need for extrarenal treatment at inclusion according to the criteria of Gaudry et al.
o Severe known hypersensitivity (eg, anaphylactic reaction, severe skin reaction) to any beta-lactam antibiotic (eg, penicillins or cephalosporins or carbapenems) or to any of its excipients.
o Known contraindication to the aminoglycoside family including
o Hypersensitivity
o Cirrhosis of grades B and C according to the Child-Pugh classification.
o Myasthenia gravis.
o Simultaneous administration of another aminoglycoside
o Association with ataluren
o Non-complicated urinary tract infection (with the exception of acute prostatitis)
o Bone marrow transplant or chemotherapy-induced neutropenia
o Infections for which long-term antibiotic treatment > 8 days is strongly recommended (i.e., infective endocarditis, osteoarticular infections, anterior mediastinitis after cardiac surgery, hepatic or cerebral abscesses, chronic prostatitis for instance
o Presence of antibiotic therapy for the new sepsis (if sepsis acquired in the hospital outside the resuscitation> 2 doses of antibiotics)
o Hospitalization in a short stay hospital of more than 48 hours
o Limitation of life support (comfort care applied only) at the time of screening
o Enrolment to another interventional study
o Pregnancy or breastfeeding
o Subject deprived of freedom, subject under a legal protective measure
o Non affiliation to any health insurance system
o Refusal to participate to the study (patient or legal representative or family member or close relative if present)
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Les patients présentant au moins un des critères suivants ne seront pas éligibles :
1) Connaissance du germe à l’inclusion résistant à l’amikacine
2) Nécessité d’une épuration extrarénale à l’inclusion selon les critères de Gaudry et al. (NEJM, 2016), au moins un des critères suivant :
• Oligurie ou anurie pendant plus de 72h avant randomisation
• Urée > 40mmol/L
• Kaliémie > 6 mmol/L ou kaliémie > 5.5 mmol/L persistant malgré un traitement médical (bicarbonate ou perfusion de glucose)
• pH < 7.15 dans un contexte d’acidose métabolique pure (PaCO2<35mmHg) ou dans un contexte mixte avec PaCO2 ≥ 50 mmHg sans possibilité d’augmenter la ventilation alvéolaire
• Œdème pulmonaire aigu dû à une surcharge de liquide conduisant à une hypoxémie sévère nécessitant un débit d’oxygène > 5 L/min pour maintenir la SpO2 > 95% ou la FiO2 > 50% chez les patients déjà sous ventilation mécanique invasive ou non et malgré un traitement diurétique
3) Hypersensibilité grave connue (ex : réaction anaphylactique, réaction cutanée grave) à toute bêta-lactamine (ex : pénicillines, céphalosporines ou carbapénèmes) ou à l'un de ses excipients.
4) Contre-indication connue à la famille des aminoglycosides, notamment
o Hypersensibilité
o Cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh.
o Myasthénie grave.
o Administration simultanée d'un autre aminoglycoside.
o Association avec l'ataluren
5) Infection des voies urinaires non compliquée (à l'exception de la prostatite aiguë) car le traitement antimicrobien continu est inutile et que la mortalité liée à ce type d'infection est faible
6) Greffe de moelle osseuse ou neutropénie induite par la chimiothérapie (<500 neutrophiles par mL)
7) Infections pour lesquelles un traitement antibiotique à long terme > 8 jours est fortement recommandé (ex : endocardite infectieuse, infections ostéo-articulaires, médiastinite antérieure après chirurgie cardiaque, abcès hépatique ou cérébral, prostatite chronique)
8) Présence d'une antibiothérapie pour nouveau sepsis (si sepsis acquis à l'hôpital en dehors de la réanimation > 2 doses d'antibiotiques)
9) Hospitalisation dans un hôpital de court séjour d’au moins 48h
10) Limitation des thérapeutiques actives (soins de confort uniquement)
11) Inclusion dans une autre étude interventionnelle
12) Grossesse ou allaitement
13) Tutelle ou curatelle ou privation de liberté
14) Non-affiliation à la sécurité sociale
15) Refus de participation exprimé par le patient ou son représentant légal ou un membre de la famille si présent
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint
The primary endpoint is the mortality rate at day 30 between CID and IID groups.
Co-primary endpoint
The co-primary criterion is the percentage of patients with a MAKE 30, i.e. when patients met one of the following criteria within day 30: in-hospital mortality, receipt of renal replacement therapy (RRT) or persistent renal dysfunction (discharge serum creatinine/baseline serum creatinine ≥200%) between AMT and ACT groups.
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Critère d’évaluation principal:
Taux de mortalité à J30 pour les patients des groupes CID et IID.
Critères d’évaluation principal co-primaire:
Pourcentage de patients avec un MAKE 30, c’est-à-dire la présence d’au moins un de ces critères à J30 : mortalité à l’hôpital, épuration extra-rénale avant J30, ou persistance d’une dysfonction rénale définie par le rapport créatinine sérique à la sortie d’hospitalisation / créatinine sérique de référence ≥200% pour les patients des groupes ACT et AMT.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- inclusion period: 24 months
- participation period (treatment + follow-up): 7 days of treatment and follow up until day 30 and vital status at day 180 (vital status)
- total duration : 30 months
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- Période d'inclusion : 24 mois
- période de participation (traitement + suivi) : 7 jours de traitement et suivi jusqu'à J180 (statut vital)
- durée totale : 30 mois
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary objectives
Secondary objectives include the following comparisons, according to both interventions
1) 30-day mortality in patients (i) with proven Gram-negative infection (GNI), (ii) with proven non-fermentative GNI, (iii) with proven GNI for which the minimum inhibitory concentration (MIC) of the βL used were higher to the breakpoints according to the European committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
2) 30-day mortality in patients that received non-carbapenem-βL
3) 30-day clinical recovery
4) PK-PD target attainment at day 1 and day 3
5) Superinfection (primary infection site) or new infection (different infection site) at day 30 due to a GNB resistant to the βL administered at inclusion
6) Microbiological failure persistence of the same microorganism at the same site at end-of-therapy (EOT) or within 7 days after EOT.
7) New carriage, colonization or infection with one of the following BMR-GNB: at days 3, 7 and 30:
- extended spectrum beta-lactamases (ESBL) Enterobacteriaceae
- ticarcillin-resistant Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia
- extended-spectrum β-lactam-producing Entero bacteriaceae
- high-concentration cephalosporinase producing AmpC Enterobacteriaceae;
8) New carriage, colonization or infection with Pseudomonas aeruginosa not susceptible to the βL administered at days 3, 7 and 30
9) Duration of organ failure between day 1 and day 30
10) Occurrence of adverse events at day 30
11) Length of ICU and hospital stays
12) 180-day mortality
Secondary endpoints
The clinical secondary endpoints are as follows:
1. Mortality rate at day 30 in patients with (i) proven GNI, (ii) proven non-fermentative GNI, (iii) proven GNI for which the MIC of the βL used were higher to the accepted break-points
2. Mortality rate at day 30 in patients that received non-carbapenem-βL
3. Clinical recovery at day 30 defined as (i) admission clinical symptom resolved (ii) admission organ failures resolved with persistence of admission clinical symptoms and time to clinical recovery
4. PK-PD target attainment rate evaluated as a dichotomous variable
o For βL (trough or plateau concentration according to randomization group), at day 1, i.e. 24 hours after the loading dose and at day 3, i.e. 72 hours after the loading dose
Target attainment scored “Yes” if measured drug concentration exceeded greater than four times to the causative pathogen MIC as 100% fT > 4*MIC
o For AG, 30 min after the end of the first infusion dose (CMAX)
Target attainment scored “Yes” if measured drug concentration to causative pathogen MIC ratio is greater than 12 as CMAX/MIC > 12
5. Percentage of patients with superinfection or new nosocomial infection with GNB resistant to the βL administered at inclusion until day 30
6. Percentage of patients for whom the microorganism is still recovered in bacterial culture from the initial infected site at EOT or within 7 days after EOT
7. Percentage of patients with new carriage of MDR-GNB until day 30 (taking into account all clinical samples and rectal surveillance swabs performed routinely each week), i.e one of the following ticarcillin-resistant Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, or Stenotrophomonas maltophilia; extended-spectrum β-lactam-producing Entero bacteriaceae; high-concentration cephalosporinase producing AmpC Enterobacteriaceae;
8. Percentage of patients with new carriage colonization or infection with Pseudomonas aeruginosa not susceptible to the βL administered until day 30
9. Organ failures assessed by AUCSOFA and its organ components measured between day 1 and day 30
10. Percentage of patients with encephalopathy (delay between inclusion and 2 RASS scores = -1 in a row) or renal failure at discharge (RRT or persistent renal dysfunction) until day 30
11. Length of ICU and hospital stays until day 30
12. Mortality rate at day 180
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Les objectifs secondaires comprennent les comparaisons suivantes, en fonction des différents groupes :
1) Mortalité à 30 jours chez les patients dont le sepsis a pour origine avérée (i) une infection à BGN, (ii)une infection à BGN non fermentants, (iii) une infection à BGN avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) de la βL utilisée pour traiter l’infection > au breakpoint de sensibilité selon l’European comittee on Antimicrobial Testing (EUCAST).
2) Mortalité à 30 jours chez les patients traités par une βL non-carbapénèmes
3) Guérison clinique à J30
4) Atteinte de la cible de PK-PD au jour 1 et au jour 3
5) Surinfection (site de l’infection primaire) ou nouvelle infection (site de l’infection différent) à J30 due à un BGN résistant à la βL administrée à l’inclusion
6) Eradication microbiologique dans les 7 jours suivant la date de fin de traitement
7) Portage sain ou infection par l'un des BGN-BMR suivants à J3, J7 et J30 :
- Entérobactéries Bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
- Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia résistant à la ticarcilline
- Entérobactéries productrices de céphalosporinase déréprimée
8) Acquisition d’une colonisation à un Pseudomonas aeruginosa non sensible à la βL administrée à l’inclusion à J3, J7 et J30
9) Durée des défaillances d’organes entre J1 et J30
10) Prévalence des patients ayant présentés des effets indésirables à J30
11) Durée de séjour en réanimation et à l’hôpital
12) Mortalité à J180
Les critères d'évaluation secondaires sont les suivants :
1) Taux de mortalité à J30 chez les patients dont le sepsis a pour origine avérée (i) une infection à BGN, (ii) une infection à BGN non fermentants, (iii) une infection à un BGN avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) de la βL utilisée pour traiter l’infection > au breakpoint de sensibilité selon selon l’European comittee on Antimicrobial Testing (EUCAST).
2) Taux de mortalité à J30 chez les patients traités par une βL non-carbapénèmes
3) Guérison clinique à J30 définie comme (i) la résolution des symptômes cliniques à l'admission (ii) la résolution des défaillances d’organes à l'admission avec persistance des symptômes cliniques à l'admission et le temps de récupération clinique.
4) Taux d'atteinte de la cible PK-PD évalué en tant que variable dichotomique :
o Pour la βL (concentration sérique résiduelle ou de plateau en fonction du groupe de randomisation), à J1 soit 24 heures après la dose de charge et à J3 soit 72 heures après la dose de charge.
L’objectif sera considéré atteint si la concentration sérique mesurée est > à 4 fois à la CMI du pathogène responsable de l’infection (100% fT> 4 * CMI).
o Pour l’AG, concentration sérique 30 min après la fin de la première dose (CMAX).
L’objectif sera considéré atteint si le rapport concentration au pic / CMI du pathogène responsable de l’infection est > à 12, (CMAX / CMI> 12)
5) Pourcentage de patients ayant présenté entre l’inclusion et J30 une surinfection (même site) ou une nouvelle infection (site diffèrent) à BGN résistant à la βL administrée à l'inclusion
6) Pourcentage de patient chez qui le germe responsable de l’inclusion est retrouvé à la visite de fin de traitement et dans les 7 jours qui la suivie.
7) Pourcentage de patients avec acquisition (portage sain ou infection) d’un BGN-BMR entre l’inclusion et J30 (en tenant compte de tous les prélèvements cliniques et des prélèvements de dépistage hebdomadaire), à savoir :
- Entérobactéries Bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
- Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia résistant à la ticarcilline
- Entérobactéries productrices de céphalosporinase déréprimée
8) Pourcentage de patients avec acquisition, portage sain ou infection, à P. aeruginosa non sensible à la βL administrée à l’inclusion entre l’inclusion et J30
9) Défaillance d’organes évalués par l’AUC (aire sous la courbe) du SOFA et de ses composantes entre l’inclusion et J30
10) Pourcentage de patients présentant une encéphalopathie (délai entre l'inclusion et 2 scores RASS à la suite égal -1) ou une insuffisance rénale à la sortie (épuration extra-rénale ou dysfonctionnement rénal persistant) jusqu’à J30
11) Durée de séjour en réanimation et à l’hôpital entre l’inclusion et J30
12) Taux de mortalité à J180
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cf Protocole |
| Cf Protocole |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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