E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with severe combined immunodeficiency (SCID) based on a genetic defect in the Recombinase Activating Gene 1 (RAG1) |
Pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) basada en un defecto genético en el gen activador de recombinasa 1 (RAG1) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Children with a severe combined immunodeficiency due to a mutation in the RAG1 gene |
Niños con inmunodeficiencia combinada grave debido a una mutación en el gen RAG1 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are to demonstrate feasibility and safety of gene corrected autologous CD34+-selected hematopoietic stem cell therapy using a lentiviral SIN vector encoding codon-optimized human RAG1 cDNA in patients with RAG1-deficient SCID. |
Los objetivos principales del estudio son demostrar la viabilidad y seguridad de la terapia con células madre hematopoyéticas autólogas seleccionadas con CD34 + corregidas mediante genes utilizando un vector SIN lentiviral que codifica el ADNc de RAG1 humano con codón optimizado en pacientes con SCID deficiente en RAG1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate efficacy of this therapeutic intervention based on a) T and B cell reconstitution at one year after infusion of the investigational medicinal product, b) event free survival of the patient, and c) persistence of gene marking in myeloid and lymphoid cell lineages in blood and marrow |
Para demostrar la eficacia de esta intervención terapéutica basada en a) la reconstitución de células T y B un año después de la infusión del medicamento en investigación, b) la supervivencia libre de eventos del paciente, y c) la persistencia del marcado genético en los linajes de células mieloides y linfoides en sangre y médula ósea |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. RAG1 deficient SCID as confirmed by genetic analysis 2. Peripheral blood T cells < 300/µL and/or naïve T cells < 1/µL 3. Age < 2 years 4. Age at least 8 weeks by the time of busulfan administration 5. lack of an available HLA-matched donor (HLA-identical sibling or 10/10 (A, B, C, DR, DQ) allele-matched (un)related donor) 6. signed informed consent (parental or guardian) 7. able to return to the local HSCT centre for follow-up (per protocol) during the 2-year study and the 15-year long-term off study review |
1. Deficiencia de RAG1 SCID confirmado por análisis genético 2. Células T de sangre periférica <300 / µL y / o células T vírgenes <1 / µL 3. Edad <2 años 4. Tener al menos 8 semanas de edad en el momento de la administración de busulfán. 5. Falta de un donante compatible con HLA disponible (hermano con HLA idéntico o donante con (no) parentesco con alelos 10/10 (A, B, C, DR, DQ) compatible) 6. consentimiento informado firmado (padre o tutor) 7. capaz de regresar al centro local de TCMH para seguimiento (por protocolo) durante el estudio de 2 años y la revisión de 15 años fuera del estudio a largo plazo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. availability of a HLA-matched donor (HLA-identical sibling or 10/10 (A, B, C, DR, DQ) allele-matched (un)related donor) 2. RAG 1 deficiency with peripheral blood T cells > 300/µL and/or naïve T cells > 1/µL 3. Omenn syndrome 4. Previous allogeneic HSCT 5. Significant organ dysfunction/co-morbidity (including but not limited to the ones listed below) a. Mechanical ventilation b. Shortening fraction on echocardiogram <25% c. Renal failure defined as dialysis dependence d. Uncontrolled seizure disorder 6. any other medical condition which, in the opinion of the treating physician, would in-terfere with the good conduction of the clinical trial (e.g. contraindications for stem cell harvest or administration of conditioning medication) 7. HIV infection or HTLV infection |
1. disponibilidad de un donante compatible con HLA (hermano con HLA idéntico o donante con parentesco (no) compatible con alelos 10/10 (A, B, C, DR, DQ)) 2. Deficiencia de RAG 1 con células T de sangre periférica> 300 / µL y / o células T vírgenes> 1 / µL 3. Síndrome de Omenn 4. TCMH alogénico previo 5. Disfunción / comorbilidad significativa de órganos (incluidas, entre otras, las que se enumeran a continuación) una. Ventilacion mecanica B. Fracción de acortamiento en ecocardiograma <25% C. Insuficiencia renal definida como dependencia de diálisis D. Trastorno convulsivo incontrolado 6. cualquier otra condición médica que, en opinión del médico tratante, pueda interferir con la buena conducción del ensayo clínico (por ejemplo, contraindicaciones para la recolección de células madre o la administración de medicamentos acondicionadores) 7. Infección por VIH o infección por HTLV |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Feasibility of successful generation of an IMP (RAG1 LV CD34+ cells) for RAG1 deficient SCID patients that meets the release criteria as defined in the IMPD. 2. Event free survival (EFS) after infusion of the IMP with events defined as a) failure of engraftment (neutrophils > 500/µL on three consecutive timepoints) within six weeks requiring infusion of the autologous unmanipulated backup stem cell product b) insufficient immune reconstitution within one year after RAG1 LV CD34+ cells infusion requiring allo-SCT c) occurrence of insertional mutagenesis presenting as malignant disease. |
1. Viabilidad de la generación exitosa de un IMP (células RAG1 LV CD34 +) para pacientes con SCID deficiente en RAG1 que cumpla con los criterios de liberación definidos en el IMPD. 2. Supervivencia libre de eventos (SSC) después de la infusión del IMP con eventos definidos como a) fallo del injerto (neutrófilos> 500 / µL en tres puntos de tiempo consecutivos) dentro de las seis semanas que requieren la infusión del producto de células madre de reserva autólogo no manipulado b) reconstitución inmune insuficiente dentro de un año después de la infusión de células RAG1 LV CD34 + que requieren alo-SCT c) aparición de mutagénesis insercional que se presenta como enfermedad maligna. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ad 1. After producing the first three and after all five IMPs ad2. At one year after IMP infusion in the first three and at one after infusion of the fifth patient |
ad 1. Después de producir los tres primeros y después de los cinco IMP ad2. Un año después de la infusión de IMP en los tres primeros y al año después de la infusión del quinto paciente |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (at 2 years) - T cell reconstitution (CD3 T cells > 300/μL blood) at 1 year - CD4 reconstitution (CD4 > 200/μL) at 1 year - Thymic function (presence of naïve CD4 T cells) at 1 year - T and B cell receptor molecular repertoire at 1 year - immunoglobulin substitution independence at 2 years - Persistence of gene marking in myeloid and lymphoid lineages in blood and mar-row at six months and one year (> 0.1 VCN) - Frequency of serious/invasive infections - Recovery from failure to thrive - Quality of life at 2 years (assessed using PedQual by proxy). |
- Supervivencia global (a los 2 años) - Reconstitución de células T (células T CD3> 300 / μL de sangre) al año - Reconstitución de CD4 (CD4> 200 / μL) al año - Función tímica (presencia de linfocitos T CD4 vírgenes) al año - Repertorio molecular de receptores de células T y B al año - independencia de sustitución de inmunoglobulinas a los 2 años - Persistencia del marcado genético en linajes mieloides y linfoides en sangre y médula a los seis meses y un año (> 0,1 VCN) - Frecuencia de infecciones graves / invasivas - Recuperación del fracaso para prosperar - Calidad de vida a los 2 años (evaluada mediante PedQual por proxy). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
see time points in 5.2 per item |
ver puntos en 5.2 para este apartado de timepoints |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Germany |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The trial ends 2 years after administration of the IMP to the last subject in the trial. The two years timepoint is the last study visit of the last subject included in the trial |
El ensayo finaliza 2 años después de la administración del IMP al último sujeto del ensayo. El período de dos años es la última visita de estudio del último sujeto incluido en el ensayo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |