E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with severe combined immunodeficiency (SCID) based on a genetic defect in the Recombinase Activating Gene 1 (RAG1) |
Pazienti con immunodeficienza combinata grave (SCID) basata su un difetto genetico nel gene attivante la ricombinasi 1 (RAG1) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Children with a severe combined immunodeficiency due to a mutation in the RAG1 gene |
Bambini con immunodeficienza combinata grave dovuta ad una mutazione nel gene RAG1 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10010099 |
E.1.2 | Term | Combined immunodeficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are to demonstrate feasibility and safety of gene-corrected autologous CD34+-selected hematopoietic stem cell therapy using a lentiviral SIN vector encoding codon-optimized human RAG1 cDNA in patients with RAG1-deficient SCID. |
Gli obiettivi primari dello studio sono dimostrare la fattibilità e la sicurezza della terapia con cellule staminali ematopoietiche autologhe selezionate CD34+ con correzione genica, utilizzando un vettore SIN lentivirale che codifica il cDNA RAG1 umano ottimizzato per il codone, in pazienti con SCID con deficit di RAG1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate efficacy of this therapeutic intervention based on a) T and B cell reconstitution at one year after infusion of the IMP, b) persistence of gene marking in myeloid and lymphoid cell lineages in blood and marrow and c) recovery from failure to thrive and/or serious/invasive infections. |
Dimostrare l'efficacia di questo intervento terapeutico sulla base di a) ricostituzione delle cellule T e B a un anno dall'infusione del medicinale in fase di sperimentazione (IMP), b) persistenza della marcatura genica nei lignaggi delle cellule mieloidi e linfoidi nel sangue e nel midollo e c) recupero dall'insufficienza di crescita e/o da infezioni gravi/invasive. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. RAG1 deficient SCID as confirmed by genetic analysis 2. Peripheral blood T cells < 300/pL and/or naïve T cells < 1/pL 3. Age < 2 years 4. Age at least 8 weeks by the time of busulfan and fludarabine administration 5. Lack of an available HLA-matched donor (HLA-identical sibling or 10/10 (A, B, C, DR, DQ) allele-matched (un)related donor) 6. signed informed consent (parental or guardian) 7. Able to return to the local HSCT centre for follow-up (per protocol) during the 2-year study and the 15-year long-term off study review. |
Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri: 1. SCID con deficit di RAG1, come confermato dall'analisi genetica 2. Cellule T del sangue periferico < 300/µL e/o cellule T naïve < 1/µL 3. Età < 2 anni 4. Età minima di 8 settimane al momento della somministrazione di busulfan e fludarabina. 5. Mancanza di un donatore HLA compatibile (fratello HLA identico o donatore 10/10 (A, B, C, DR, DQ) con allele corrispondente). 6. Consenso informato firmato (genitori o tutore). 7. In grado di tornare al centro HSCT locale per il follow-up (come da protocollo) durante i 2 anni di studio e la revisione a lungo termine a 15 anni fuori dallo studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
A potential subject who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study: 1. Availability of an HLA-matched donor (HLA-identical sibling or 10/10 (A, B, C, DR, DQ) allele-matched (un)related donor) 2. RAG1 deficiency with peripheral blood T cells > 300/µL and/or naïve T cells > 1/µL 3. Omenn syndrome 4. Previous allogeneic HSCT 5. Significant organ dysfunction/co-morbidity (including but not limited to the ones listed below a. Mechanical ventilation b. Shortening fraction on echocardiogram <25% c. Renal failure defined as dialysis dependence d. Uncontrolled seizure disorder
6. Any other medical condition which, in the opinion of the treating physician, would interfere with the good conduction of the clinical trial (e.g. contraindications for stem cell harvest or administration of conditioning medication) 7. Human immunodeficiency virus (HIV) infection or Human T-cell Leukemia Virus (HTLV) infection |
Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio: 1. Disponibilità di un donatore HLA-matched (fratello HLA-identico o donatore 10/10 (A, B, C, DR, DQ) allele-matched (non) correlato) 2. Deficit di RAG1 con cellule T del sangue periferico > 300/µL e/o cellule T naïve > 1/µL 3. Sindrome di Omenn 4. Precedente HSCT allogenico 5. Disfunzione d'organo significativa/co-morbilità (incluse, ma non solo, quelle elencate di seguito) a. Ventilazione meccanica b. Frazione di accorciamento all'ecocardiogramma <25 c. Insufficienza renale definita come dipendenza da dialisi d. Disturbo convulsivo non controllato
6. qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio del medico curante, potrebbe interferire con la buona conduzione dello studio clinico (ad esempio, controindicazioni per il prelievo di cellule staminali o la somministrazione di farmaci condizionanti) 7. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da virus della leucemia a cellule T umane (HTLV) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Feasibility of successful generation of an IMP (RAG1 LV CD34+ cells) for RAG1- deficient SCID patients that meets the release criteria as defined in the IMPD. - Safety of the procedure based on overall survival and event-free survival (EFS) after infusion of the IMP with events defined as o a) death (of any cause) o b) failure of engraftment (neutrophils > 500/µL on three consecutive time points) within six weeks requiring infusion of the autologous unmanipulated backup stem cell product and/or a conventional allogeneic HSCT procedure o c) insufficient immune reconstitution within one year after RAG1 LV CD34+ cells infusion requiring allogeneic HSCT o d) occurrence of insertional mutagenesis presenting as malignant disease |
- Fattibilità basata sulla generazione di successo di un IMP (cellule RAG1 LV CD34+) per pazienti SCID con deficit di RAG1 che soddisfi i criteri di rilascio definiti nell'IMPD. - Sicurezza della procedura basata sulla sopravvivenza globale e sulla sopravvivenza libera da eventi (EFS) dopo l'infusione dell'IMP con eventi definiti come o a) morte (di qualsiasi causa) o b) fallimento dell'attecchimento (neutrofili > 500/µL per tre volte consecutive) entro sei settimane che richiede l'infusione di un prodotto di riserva di cellule staminali non manipolate e/o una procedura HSCT allogenica convenzionale o c) immunoricostituzione insufficiente entro un anno dopo RAG1 LV CD34+ infusione di cellule che richiedono HSCT allogenico o d) comparsa di mutagenesi inserzionale che si presenta come malattia maligna |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
within six weeks and one year |
entro 6 settimane e un anno |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- T cell reconstitution (CD3 T cells > 300/µL blood) at 1 year - CD4 reconstitution (CD4 > 200/µL) at 1 year - Thymic function (TREC analysis, presence of naïve CD4 T cells) at 1 year - T and B cell receptor molecular repertoire at 1 year - Immunoglobulin substitution independence at 2 years - Persistence of gene marking in myeloid and lymphoid lineages in blood at six months and one year and in bone marrow at one year - Frequency of serious/invasive infections - Recovery from failure to thrive - Quality of life at 2 years (assessed using PedsQL by proxy). |
- ricostituzione delle cellule T (cellule T CD3 > 300/µL di sangue) ad un anno - ricostituzione del CD4 (CD4 > 200/µL) ad un anno - la funzione timica (presenza di cellule T CD4 naïve) ad un anno - il repertorio molecolare dei recettori delle cellule T e B a un anno - indipendenza dalla sostituzione delle immunoglobuline a due anni - Persistenza della marcatura genica nelle linee mieloidi e linfoidi nel sangue a sei mesi e un anno e nel midollo osseo a un anno - Frequenza di infezioni serie - Recupero dall’insufficienza di crescita - Qualità di vita a due anni |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At six months, one year, two years |
a 6 mesi, un anno, due anni |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 0 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Israel |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The trial ends 2 years after administration of the IMP to the last subject in the trial. The two years timepoint is the last study visit of the last subject included in the trial |
La sperimentazione termina 2 anni dopo la somministrazione dell'IMP all'ultimo soggetto della sperimentazione. Il timepoint di due anni è l'ultima visita di studio dell'ultimo soggetto incluso nello studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |