E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Incurable/Non-metastatic Hepatocellular Carcinoma |
Carcinoma hepatocelular no metastásico incurable |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Incurable/Non-metastatic Hepatocellular Carcinoma |
Carcinoma hepatocelular no metastásico incurable |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10073071 |
E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab plus lenvatinib in combination with transarterial chemoembolization (TACE) versus placebo plus TACE with regard to progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) assessed by blinded, independent central review (BICR). 2. To compare pembrolizumab plus lenvatinib in combination with TACE versus placebo plus TACE with regard to overall survival (OS). |
1. Comparar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA con placebo más QETA en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE). 2.Comparar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA con placebo más QETA en cuanto a la supervivencia global (SG). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate pembrolizumab plus lenvatinib in combination with TACE versus placebo plus TACE with regard to PFS, objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of response (DOR) and time to progression (TTP) per modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) assessed by BICR. 2. To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab plus lenvatinib in combination with TACE versus placebo plus TACE. 3. To evaluate pembrolizumab plus lenvatinib in combination with TACE versus placebo plus TACE with regard to efficacy outcomes per RECIST 1.1 assessed by BICR. |
1.Evaluar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA en comparación con placebo más QETA en cuanto a la SSP, tasa de respuestas objetivas (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DR) y tiempo hasta la progresión (THP) conforme a los criterios mRECIST, determinados mediante una RCIE. 2.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA en comparación con placebo más QETA. 3.Evaluar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA en comparación con placebo más QETA con respecto a los criterios de valoración de la eficacia conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados mediante una RCIE. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Has a diagnosis of HCC confirmed by radiology, histology, or cytology (fibrolamellar and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes are not eligible). Has a radiologic diagnosis of HCC as per the AASLD guidelines, which requires: -liver cirrhosis and a liver mass confirmed by BICR that shows arterial phase hyperenhancement on triphasic CT or MRI, AND EITHER: Is ≥20 mm with either non-peripheral portal washout or an enhancing capsule OR Is 10-19 mm with non-peripheral portal venous washout AND an enhancing capsule. 2.Has HCC localized to the liver without portal vein thrombosis, and not amenable to curative treatment such as resection, ablation, or liver transplant. No extrahepatic HCC is permitted, confirmed by BICR. 3.Has at least one measurable HCC lesion based on RECIST 1.1, confirmed by BICR. 4.Has all lesions treatable with TACE in 1 or 2 sessions. 5.Is amenable, without any contraindications, to the TACE procedure and chemotherapy agent pre specified at the study site. 6.Has a CP class A liver score within 7 days prior to first dose of study intervention. 7.Has a predicted life expectancy of >3 months. 8.Has an ECOG PS of 0 to 1 within 7 days prior to first dose of study intervention. 9.Is male or female ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent. 10.Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 180 days post TACE or 30 days after the last dose of lenvatinib/oral placebo, whichever occurs last: -Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent OR -Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause). -Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. -Male participants must agree to refrain from donating sperm for 180 days after TACE. 11.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: -Is not a WOCBP OR -Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 180 days post TACE, 120 days post pembrolizumab/IV placebo or 30 days post lenvatinib/oral placebo, whichever occurs last. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention. -A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention. -If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive. ·The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy. ·Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. 12.The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study. 13.Participants with past or ongoing HCV infection will be eligible for the study. Treated participants must have completed their treatment at least 1 month prior to starting study intervention. 14.Participants with controlled HBV will be eligible as long as they meet the following criteria: -Antiviral therapy for HBV must be given for at least 4 weeks and HBV viral load must be <500 IU/mL prior to first dose of study interventions. Participants on active HBV therapy with viral loads <500 IU/mL should stay on the same therapy throughout study intervention. -Participants who are positive for HBc, negative for HBsAg, and negative or positive for HBs, and who have an undetectable HBV viral load, do not require HBV antiviral prophylaxis. -Participants not on HBV therapy with undetectable HBV viral load, but positive for HBsAg, may begin anti-viral prophylaxis at any time prior to first dose of study interventions. 15.Has adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mm Hg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before Cycle 1 Day 1. 16.Has adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days prior to the start of study intervention. |
1.Diagnóstico de CHC confirmado mediante radiología, histología o citología. -Diagnóstico radiológico de CHC según las directrices de la AASLD (apéndice 13). 2.Presencia de un CHC localizado en el hígado sin trombosis de la vena porta y no susceptible de tratamiento curativo, como resección, ablación o trasplante de hígado. No se permite el CHC extrahepático, confirmado mediante una RCIE. 3.Presencia de al menos una lesión medible de CHC conforme a los criterios RECIST 1.1, confirmada mediante una RCIE. 4.Todas las lesiones tratables con QETA en 1 o 2 sesiones. 5.Susceptibilidad, sin contraindicaciones, de recibir el procedimiento de QETA y el quimioterápico especificado de antemano en el centro del estudio. 6.Puntuación hepática de clase A de Child-Pugh en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. 7.Esperanza de vida prevista superior a 3 meses. 8.EF del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. 9.Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado. 10.Podrán participar varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 180 días después de la QETA o 30 días después de la última dosis de lenvatinib/placebo oral, lo que ocurra más tarde: -Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantener la abstinencia. O -Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme la presencia de azoospermia tal como se detalla a continuación: - Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas. 11.Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en período de lactancia y cumple al menos una de las condiciones siguientes: -No es una MEF. O -Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1% anual), con baja dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), según se describe en el apéndice 5, durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 180 días después de la QETA, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab/placebo IV o 30 días después de la última dosis de lenvatinib/placebo oral, lo que ocurra más tarde. -Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad realizada en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. -Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo. 12.El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio. 13.Podrán participar en el estudio pacientes con infección por el VHC antigua o activa. Los participantes tratados deberán haber completado su tratamiento al menos un mes antes de iniciar la intervención del estudio. 14.Podrán participar pacientes con infección controlada por el VHB siempre que cumplan los criterios siguientes: -Tratamiento antiviral contra el VHB administrado durante al menos 4 semanas y carga viral del VHB inferior a 500 UI/ml antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes en tratamiento activo contra el VHB que presenten una carga viral inferior a 500 UI/ml deberán mantener el mismo tratamiento durante toda la intervención del estudio. -Los participantes que den positivo para anti-HBc, negativo para HBsAg y negativo o positivo para anti-HBs y que tengan una carga viral indetectable de VHB no precisarán profilaxis antiviral contra el VHB. -Los participantes que no estén recibiendo tratamiento contra el VHB y tengan una carga viral indetectable de VHB, pero den positivo para HBsAg, podrán comenzar la profilaxis antiviral en cualquier momento antes de la primera dosis de la intervención del estudio. 15.Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤ 150/90 mm Hg en la fase de selección y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa al día 1 del ciclo 1. 16.Presencia de una función orgánica adecuada, según se define en la tabla siguiente (Tabla 2). Se obtendrán muestras en los siete días previos al comienzo de la intervención del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has HCC lesion(s) measuring ≥10 cm in any dimension, has more than 10 lesions on radiographic evaluation or has HCC lesions occupying ≥50% of the liver volume, confirmed by BICR. 2.Has had esophageal or gastric variceal bleeding within the last 6 months. 3.Has bleeding or thrombotic disorders or is using factor X inhibitors or anticoagulants requiring therapeutic INR monitoring, eg, warfarin or similar agents. Treatment with antiplatelet agents and low molecular weight heparin is permitted. 4.Has clinically apparent ascites on physical examination that is not controlled with medication. Ascites detectable on imaging studies only is allowed. 5.Has any macrovascular tumor thrombosis in the portal veins, confirmed by BICR. Microvascular tumor thrombosis detected on biopsy, but not radiographic scan, is permitted. 6.Has had clinically diagnosed hepatic encephalopathy in the last 6 months unresponsive to therapy. Participants on rifaximin or lactulose during screening to control their hepatic encephalopathy are excluded. 7.Has received any systemic chemotherapy, including anti-VEGF therapy, or any systemic investigational anticancer agents for HCC. 8. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137). |
1. Presencia de lesiones de CHC ≥ 10 cm en cualquier dimensión, más de 10 lesiones en la evaluación radiológica o lesiones de CHC que ocupen ≥ 50% del volumen hepático, confirmadas mediante una RCIE. 2.Hemorragia por varices esofágicas o gástricas en los 6 últimos meses. 3. Presencia de trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de inhibidores del factor X o anticoagulantes que requieran vigilancia terapéutica del INR, por ejemplo, warfarina o fármacos similares. Se permite el tratamiento con antiagregantes plaquetarios y heparina de bajo peso molecular. 4. Ascitis clínicamente evidente en la exploración física que no se controla con medicación. Solo se permite la ascitis detectable en estudios de imagen. 5. Presencia de cualquier trombosis tumoral macrovascular en las venas del sistema porta, confirmada mediante una RCIE. Se permite la trombosis tumoral microvascular detectada en una biopsia, pero no en un estudio radiológico. 6. Diagnóstico clínico de encefalopatía hepática en los 6 últimos meses sin respuesta al tratamiento. No podrán participar pacientes tratados con rifaximina o lactulosa durante la fase de selección para controlar la encefalopatía hepática. 7. Recepción de quimioterapia sistémica, incluido tratamiento anti-VEGF, o cualquier antineoplásico sistémico experimental para el CHC. 8. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) 2. Overall Survival (OS) |
1. Supervivencia sin Progression (SSP) de acuerdo a los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) 2. Supervivencia global (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~36 months 2. Up to ~59 months |
1. Hasta ~ 36 meses 2. Hasta ~ 59 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS per Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) 2. Objective Response Rate (ORR) per mRECIST 3. Disease Control Rate (DCR) per mRECIST 4. Duration of Response (DOR) per mRECIST 5. Time to Progression (TTP) per mRECIST 6. Percentage of Participants Who Experience At Least One Adverse Event (AE) 7. Percentage of Participants Who Experience At Least One Serious Adverse Event (SAE) 8. Percentage of Participants Who Experience At Least One Hepatic Event of Clinical Interest (ECI) 9. Percentage of Participants Who Discontinue Study Drug Due to an AE 10. ORR per RECIST 1.1 11. DCR per RECIST 1.1 12. DOR per RECIST 1.1 13. TTP per RECIST 1.1 |
1. SSP conforme los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificado (mRECIST). 2. Ratio de Respuesta Objetiva (TRO) conforme a los criterios mRECIST. 3. Tasa de Control de Enfermedad (TCE) conforme los criterios mRECIST. 4. Duración de Respuesta (DR) conforme a los criterios mRECIST. 5. Tiempo hasta la Progresión (THP) conforme a los criterios mRECIST. 6. Porcentaje de participantes que experimentan al menos un evento adverso (EA). 7. Porcentaje de partipacipantes que experimentan al menos un evento adverso serio. 8. Porcentaje de participantes que experimentan al menos un Evento de Interés Clínico (EIC) hepático. 9. Porcentaje de participantes que discontinúan del estudio. 10. TRO conforme a criterios RECIST 1.1. 11. TCE conforme a criterios RECIST 1.1. 12. DR conforme a criterios RECIST 1.1. 13. THP conforme a criterios RECIST 1.1. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~36 months 2. Up to ~36 months 3. Up to ~36 months 4. Up to ~59 months 5. Up to ~36 months 6. Up to ~59 months 7. Up to ~59 months 8. Up to ~59 months 9. Up to ~59 months 10. Up to ~36 months 11. Up to ~36 months 12. Up to ~59 months 13. Up to ~36 months |
1. Hasta ~ 36 meses 2. Hasta ~ 36 meses 3. Hasta ~ 36 meses 4. Hasta ~ 59 meses 5. Hasta ~ 36 meses 6. Hasta ~ 59 meses 7. Hasta ~ 59 meses 8. Hasta ~ 59 meses 9. Hasta ~ 36 meses 10. Hasta ~ 36 meses 11. Hasta ~ 36 meses 12. Hasta ~ 59 meses 13. Hasta ~ 36 meses |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Health Utility Scores; anti-MK3475 antibody levels |
Puntuación de Utilidad de Salud; niveles de anticuerpos anti-MK3475 |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Chile |
China |
Colombia |
Denmark |
France |
Germany |
Guatemala |
Hong Kong |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Portugal |
Puerto Rico |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |