| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women´s healthcare (Contraception, inhibition of ovulation) |
| Salud de la Mujer (anticoncepción, inhibición de la ovulación). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The product is intended to be used for contraception for women of fertile age |
| El producto está destinado a ser usado como anticonceptivo para mujeres en edad fértil. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010808 |
| E.1.2 | Term | Contraception |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Assess the inhibition of ovulation measured by the ovarian activity (follicular growth, estradiol and progesterone serum concentrations) of levonorgestrel (LNG) vaginal delivery system (VDS) in treatment cycles (TCs) 1 and 2 as compared to desogestrel (Cerazet®). |
| Evaluar la inhibición de la ovulación medida por la actividad ovárica (crecimiento folicular, concentraciones séricas de estradiol y progesterona) de levonorgestrel (LNG) en un sistema de liberación vaginal (SLV) en los ciclos de tratamiento (CT) 1 y 2 en comparación con el desogestrel (Cerazet®). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Assess the influence of LNG VDS on the cervical mucus and the endometrial thickness.
Assess the impact of LNG VDS on the blood levels of sexual hormones.
Assess the safety and tolerability of LNG VDS, and the return of ovulation in a post-treatment cycle. |
Evaluar la influencia de LNG SLV en el moco cervical y en el grosor del endometrio.
Evaluar el impacto de LNG SLV en las concentraciones sanguíneas de las hormonas sexuales.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de LNG SLV y el regreso de la ovulación en un ciclo posterior al tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacokinetic (PK) analysis to find out the optimal dose for subsequent study phases and correlate it with the inhibition of the ovulation through the assessment of LNG and SHBG blood levels within a subgroup of subjects receiving the IMP from the total randomized. The subgroup will be composed of 7 subjects with a body mass index (BMI) >30 kg/m2 and 12 subjects with BMI>18-<30 kg/m2 from each treatment arm receiving 75 µg, 125 µg and 150 µg per day of LNG respectively. Levonorgestrel pharmacokinetics and SHBG levels in subgroups (n=12 per arm) of subjects receiving LNG VDS |
| Análisis farmacocinético (FC) para determinar la dosis óptima para las fases posteriores del estudio y establecer una correlación con la inhibición de la ovulación mediante la evaluación de los niveles sanguíneos de LNG y SHBG en un subgrupo de sujetos que reciben el IMP del total aleatorizado. El subgrupo estará compuesto por 7 sujetos con un índice de masa corporal (IMC)> 30 kg/m2 y 12 sujetos con IMC>18-<30 kg/m2 de cada grupo de tratamiento que reciba 75 µg, 125 µg y 150 µg por día de LNG respectivamente. Farmacocinética de levonorgestrel y niveles de SHBG en subgrupos (n=12 por grupo) de sujetos que recibieron LNG SLV |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Voluntary agreement to provide written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol prior to study participation
2. Is premenopausal female of any ethnic origin
3. Females (18 to 35 years of age, inclusive) (smokers [up to 10 cigarettes or packages of snuffs or vaporizer used daily] not older than 30 years, inclusive)
4. Has BMI ≥ 18 kg/m2
5. Subjects with a history (in prior 6 months) of normal and regular cycles defined as a frequency of menses between 24 and 35 days and a variation between the shortest to longest cycle length, in days, ≤ 7 or 9 days
6. Has no evidence of an underlying clinical significant pathology in the physical examination or in the tests carried out
7. Is consenting, as it is mandatory, to use reliable non-hormonal contraceptive methods (spermicide-coated male condoms, diaphragm, female or male sterilization or sexual abstinence) during the study from screening until the final examination visit (FEX), unless a non-hormonal copper intrauterine device (IUD) is already inserted before the Informed Consent Form (ICF) has been signed
8. Is willing not to use tampons while using LNG VDS in this study
9. Both ovaries must be visible on transvaginal ultrasound (TVU) examination during screening
10. Subjects must be in good physical and mental health as determined by vital signs, medical history, physical examination, gynecological examination, cervical smear, urinalysis, serum biochemistry, hepatitis B virus surface antigen, hepatitis C and HIV serology and hematology
11. Has a blood pressure after resting for 5 minutes between 90-140 mmHg (systolic) and 50-90 mmHg (diastolic) and a pulse rate of 48-90 beats per minute
12. Has had no delivery, abortion, or lactation within at least 3 months before screening
13. Has the ability to follow the instructions and cooperate during the study duration |
1. Aceptación voluntaria de proporcionar el consentimiento informado por escrito y la disposición y capacidad para cumplir todos los aspectos del protocolo antes de la participación en el estudio.
2. Mujeres premenopáusicas de cualquier origen étnico.
3. Mujeres (de entre 18 y 35 años de edad, inclusive)(fumadoras [hasta 10 cigarrillos o paquetes de rapé o vaporizadores usados diariamente] no mayores de 30 años, inclusive).
4. IMC ≥ 18 kg/m2.
5. Sujetos con antecedentes (en los 6 meses previos) de ciclos normales y regulares definidos como una frecuencia de menstruación de entre 24 y 35 días y una variación entre la duración, en días, del ciclo más corto y del ciclo más largo de entre ≤ 7 y 9 días.
6. Ausencia de signos de una enfermedad subyacente importante en la exploración física o en los análisis realizados.
7. El sujeto da su consentimiento, ya que es obligatorio, para usar métodos anticonceptivos no hormonales fiables (presevativos masculinos recubiertos de espermicida, diafragma, esterilización masculina o abstinencia sexual) durante el estudio desde la visita de selección hasta la visita de exploración final (EXF), a menos que ya se tenga implantado un dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal de cobre antes de la firma del documento de consentimiento informado (CI).
8. El sujeto está dispuesto a no usar tampones durante el uso de LNG SLV en este estudio.
9. Los dos ovarios deben estar visibles en la ecografía transvaginal (ETV) durante la selección.
10. Los sujetos deben estar en buen estado de salud física y mental, basado en: constantes vitales, antecedentes médicos, exploración física, examen ginecológico, citología cervicovaginal, análisis de orina, bioquímica sérica, serologia para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, del virus de la hepatitis C y del VIH y hematología.
11. Presión arterial después de 5 minutos de reposo entre 90-140 mmHg (sistólica) y 50-90 mmHg (diastólica) y una frecuencia del pulso de 48-90 latidos por minuto.
12. No ha tenido ningún parto, aborto o lactancia en al menos los 3 meses anteriores a la selección.
13. Capacidad para seguir las instrucciones y cooperar durante todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is pregnant, has a positive serum pregnancy test at screening, or is lactating
2. Has taken previous short-acting hormonal contraceptives within the menstrual cycle prior to pre-treatment cycle
3. Has used long-acting injectable or implant hormonal therapy within 6 months prior to the start of pre-treatment cycle
4. Has a Papanicolaou (Pap) smear reading of low-grade squamous intraepithelial lesion or higher at screening (or 6 months before screening)
5. Has thrombophlebitis, venous or arterial thromboembolic diseases (thrombosis, pulmonary embolism, stroke or myocardial infarction) or other conditions that increase susceptibility to thromboembolic diseases (e.g., prolonged immobilization, disturbance of the coagulation system or thromboembolic diseases in a close relative at young age, certain heart diseases, etc.)
6. Has been diagnosed with migraine with aura as per the World Health Organization (WHO) Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use 2015
7. Has any known clinically significant cardiovascular, neurological, gastrointestinal, hepatic or renal disease, adrenal insufficiency, diabetes with vascular involvement, or other disease that might interfere with the insertion/administration of the Investigational Medicinal Product (IMP) or any study condition, (e.g., lactose intolerance).This includes subjects having cancer or using antineoplastic at the time of inclusion.
8. Has known or suspected prior or current history of sex–steroid-sensitive malignancies
9. Has pre-treatment undiagnosed vaginal bleeding
10. Has an anovulatory pre-cycle
11. Has sonographical peculiarities which may affect the occurrence of normal ovulation
12. Has known history of irregular periods where the variation between the shortest to longest cycle length is >7 to 9 days
13. Alcohol, drug, or medicine abuse or suspicion thereof
14. Has participated in a further clinical study at the same time or has taken an IMP within 4 weeks or 5 half-lives (whichever is longer) prior to screening
15. Has a labour or familiar dependency, e.g., a relative, family member, member of the Investigator department’s or Sponsor’s staff
16. Is in custody or submitted to an institution by a court order
17. Has donated blood or had plasmapheresis after signing off the ICF
18. Has known allergy to any ingredients of the investigational drug or reference drug
19. Is not fulfilling study-specific requirements at screening
20. Has any condition that, in the opinion of the Investigator, may jeopardize the study conduct according to the protocol
21. Has taken within 6 months prior to the start of pre-treatment cycle any of the following medications:
•Drugs that might interfere with the study objectives
•Especially drugs known to induce liver enzymes (e.g., barbiturates, anticonvulsants, St. John’s wort)
•Drugs known to inhibit cytochrome P450 3A4 (e.g., ketoconazole, verapamil, macrolides)
•Some antibiotics (e.g., rifampicin) |
1. Embarazada, con una prueba de embarazo en suero positiva en el momento de la selección o en período de lactancia.
2. Ha tomado previamente anticonceptivos hormonales de acción corta en el ciclo menstrual anterior al ciclo previo al tratamiento.
3. Ha usado tratamiento hormonal de acción prolongada inyectable o con implantes en los 6 meses anteriores al inicio del ciclo previo al tratamiento.
4. Durante la selección (o en los 6 meses anteriores a la selección) tiene una valoración en la citología cervicovaginal (prueba de Papanicoláu) igual o superior a lesión intraepitelial escamosa de bajo grado en la selección.
5. Presenta tromboflebitis, enfermedades tromboembólicas venosas o arteriales (trombosis, embolia pulmonar, ictus o infarto de miocardio) u otras situaciones que aumentan la susceptibilidad a enfermedades tromboembólicas (p. ej., inmovilización prolongada, alteración del sistema de coagulación o enfermedades tromboembólicas en un pariente cercano a una edad temprana, ciertas cardiopatías, etc.).
6. Se le ha diagnosticado migraña con aura conforme a los Criterios médicos de elegibilidad para el uso de anticonceptivos de 2015 de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
7. Padece alguna enfermedad conocida cardiovascular, neurológica, gastrointestinal, hepática o renal clínicamente significativa, insuficiencia adrenal, diabetes con afectación vascular u otra enfermedad que podría interferir en la inserción/administración del Producto en Investigación (PI) o cualquier trastorno en estudio (p. ej., intolerancia a la lactosa). Esto incluye a los sujetos que padecen cáncer o que usan antineoplásicos en el momento de la inclusión.
8. Tiene antecedentes conocidos o sospechosos, anteriores o actuales, de neoplasias malignas sensibles a los esteroides sexuales.
9. Presenta hemorragia vaginal no diagnosticada previa al tratamiento.
10. Tiene un ciclo previo anovulatorio.
11. Tiene características ecográficas que podrían afectar a la aparición de una ovulación normal.
12. Tiene antecedentes conocidos de menstruaciones irregulares en las que la variación entre la duración del ciclo más corto y del ciclo más largo es de entre >7 a 9 días.
13. Abuso de alcohol, drogas o medicamentos o sospecha de los mismos.
14. Ha participado en otro estudio clínico al mismo tiempo o ha tomado un PEI en el período de 4 semanas o 5 semividas (el que sea más largo) anterior a la selección.
15. Tiene una dependencia laboral o familiar, por ejemplo, un pariente, un familiar o un miembro del departamento del investigador o del personal del Promotor.
16. Está en prisión o ha sido enviada a una institución por orden de un tribunal.
17. Ha donado sangre o se ha sometido a plasmaféresis después de firmar el CI.
18. Tiene una alergia conocida a alguno de los componentes del medicamento en investigación o del medicamento de referencia.
19. No cumple los requisitos específicos del estudio en el momento de la selección.
20. Presenta algún trastorno que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la realización del estudio conforme al protocolo.
21. Ha tomado en los 6 meses anteriores al inicio del ciclo previo al tratamiento alguno de los siguientes medicamentos:
•Fármacos que podrían interferir con los objetivos del estudio
•Especialmente fármacos que se sabe que inducen enzimas hepáticas (p. ej., barbitúricos, anticonvulsivantes, hipérico)
•Fármacos que se sabe que inhiben el citocromo P450 3A4 (p. ej., ketoconazol, verapamilo, macrólidos)
•Algunos antibióticos (p. ej., rifampicina) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The inhibition of ovulation will be determined by the calculation of the Hoogland Score, which combines the measurement of follicle size in mm by TVU and progesterone/estradiol serum concentration in nmol/L (In case an ovulation is suspected sonographically in TC1 or TC2, it will be confirmed by blood progesterone levels and reflected by Landgren Score) |
| La inhibición de la ovulación se determinará mediante el cálculo de la puntuación de Hoogland, que combina la medición del tamaño folicular en milímetros mediante ETV y la concentración sérica de progesterona/estradiol en nmol/L (en caso de que se sospeche una ovulación en la ecografía en el CT1 o en el CT2, esta se confirmará mediante los niveles de progesterona en la sangre y la puntuación de Landgren). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
•Insler Score will be assessed in the pre-treatment cycle, TC1 and TC2 and post-treatment cycle whenever follicles have a diameter of >13 mm.
•Endometrial thickness will be followed throughout all cycles by TVUs.
•Serum levels of follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH), estradiol, progesterone and SHBG will be analyzed.
•The return of ovulation will be evaluated in a post-treatment cycle.
Safety:
•Evaluation of vital signs, laboratory analysis, incidence of AEs and vaginal bleeding patterns during the treatment cycles. |
Eficacia:
•Se evaluará la puntuación de Insler en el ciclo previo al tratamiento, el CT1, el CT2 y el ciclo posterior al tratamiento siempre que los folículos tengan un diámetro >13 mm.
•Se hará un seguimiento del grosor del endometrio mediante ETV en todos los ciclos.
•Se analizarán las concentraciones séricas de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH), estradiol, progesterona y SHBG.
•Se evaluará el regreso de la ovulación en un ciclo posterior al tratamiento.
Seguridad:
•Evaluación de constantes vitales, análisis clínicos, incidencia de acontecimientos adversos (AA) y el patrón de sangrado vaginal durante los ciclos de tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Insler Score: pre-treatment cycle, TC1 and TC2 and post-treatment cycle
Endometrial thickness: pre-treatment cycle, TC1 and TC2 and post-treatment cycle
Follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH), estradiol, TC1 and TC2
Progesterone and SHBG: pre-treatment cycle, TC1 and TC2 and post-treatment cycle
Return of ovulation will be evaluated in a post-treatment cycle.
Evaluation of vital signs, laboratory analysis, incidence of AEs and vaginal bleeding patterns during the treatment cycles. |
Puntuación de Insler: ciclo previo al tratamiento, CT1 y CT2 y ciclo posterior al tratamiento
Grosor del endometrio: ciclo previo al tratamiento, CT1 y CT2 y ciclo posterior al tratamiento
Hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), estradiol, CT1 y CT2
Progesterona y SHBG: ciclo previo al tratamiento, CT1 y CT2 y ciclo posterior al tratamiento
El retorno de la ovulación se evaluará en un ciclo posterior al tratamiento.
Evaluación de signos vitales, análisis de laboratorio, incidencia de EA y patrones de sangrado vaginal durante los ciclos de tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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