Clinical Trial Results:
Multicenter, randomized, active comparator-controlled, double-blind, double-dummy, parallel group, dose-finding Phase 2 study to compare the safety of the oral FXIa inhibitor BAY 2433334 to apixaban in patients with atrial fibrillation
Summary
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EudraCT number |
2019-002365-35 |
Trial protocol |
CZ SE NL FR GB HU BE LV AT ES IT |
Global end of trial date |
08 Oct 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Oct 2022
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First version publication date |
11 Oct 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY2433334/19765
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04218266 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Nov 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Oct 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate that the oral FXIa inhibitor BAY 2433334 (asundexian) when compared to apixaban leads to a lower incidence of bleeding in participants with atrial fibrillation
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent was read by and explained to all the subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Jan 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 119
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 105
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 95
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 24
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Worldwide total number of subjects |
755
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EEA total number of subjects |
558
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
110
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From 65 to 84 years |
582
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85 years and over |
63
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Recruitment
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Recruitment details |
Study was conducted at 94 centers in 14 countries or regions, between 30-Jan-2020 (first subject first visit) and 08-Oct-2021 (last subject last visit) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
862 subjects were enrolled. 107 subjects were screening failures. 755 subjects were randomized in a 1:1:1 ratio to 3 treatment groups: 251 subjects to the asundexian 20 mg group, 254 subjects to the asundexian 50 mg group and 250 subjects to the apixaban group. 2 subjects of asundexian 20 mg group never administered drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Asundexian 20 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 20 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Asundexian
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Investigational medicinal product code |
BAY2433334
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 20 mg (5 mg and 15 mg tablets) orally once daily in the morning, and Apixaban placebo capsule orally twice daily for 12 weeks
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Arm title
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Asundexian 50 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 50 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Asundexian
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Investigational medicinal product code |
BAY2433334
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 50 mg (two 25 mg tablets) orally once daily in the morning, and Apixaban placebo capsule orally twice daily for 12 weeks
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Arm title
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Apixaban | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) placebo and Apixaban for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Apixaban
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) placebo tablet orally once daily in the morning, and Apixaban 2.5 mg or 5 mg capsule orally twice daily for 12 weeks
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The worldwide number of subjects enrolled was 755, however, the baseline data is presented for the 753 subjects treated. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Asundexian 20 mg
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 20 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Asundexian 50 mg
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 50 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Apixaban
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) placebo and Apixaban for 12 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Asundexian 20 mg
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 20 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | ||
Reporting group title |
Asundexian 50 mg
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 50 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | ||
Reporting group title |
Apixaban
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) placebo and Apixaban for 12 weeks | ||
Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
A subject was included in the SAF if he/she was randomized to a treatment group and had taken at least one unit of the study medication.
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Subject analysis set title |
Asundexian pooled
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Asundexian 20 mg group and Asundexian 50 mg group
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End point title |
Number of subjects with composite of International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) major bleeding or clinically relevant non-major (CRNM) bleeding | ||||||||||||||||||||
End point description |
ISTH Major Bleeding criteria: 1. Fatal bleeding, and/or 2. Symptomatic bleeding in a critical area or organ (intracranial, intraocular, intraspinal, pericardial, retroperitoneal, intraarticular, or intramuscular with compartment syndrome), and/or 3. Clinically overt bleeding associated with a recent decrease in the hemoglobin level of ≥ 2 g/dL (20 g/L; 1.24 mmol/L) compared to the most recent hemoglobin value available before the event, and/or 4. Clinically overt bleeding leading to transfusion of 2 or more units of packed red blood cells or whole blood.
ISTH Clinically Relevant Non-Major Bleeding is considered any sign or symptom of hemorrhage that does not fit the criteria for the ISTH definition of major bleeding, but does meet at least one of the following criteria 1. requiring medical intervention by a healthcare professional. 2. leading to hospitalization or increased level of care. 3. prompting a face to face (i.e. not just a telephone or electronic communication) evaluation.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
After the first administration of study intervention with an average administration of 12 weeks (but not starting after more than 2 days after the last administration)
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Statistical analysis title |
Pooled ratio of the incidence proportions | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of the Asundexian pooled group versus Apixaban group in ISTH major bleeding or CRNM bleeding
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Comparison groups |
Apixaban v Asundexian pooled
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Number of subjects included in analysis |
753
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Crude incidence ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.33
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.09 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.97 |
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End point title |
Number of subjects with all bleeding | |||||||||||||||
End point description |
Adjudication of all bleeding events was performed by members of the Clinical events committee (CEC) who reviewed events in a blinded fashion and adjudicated and classified the following events in a consistent and unbiased manner according to the following classifications: ISTH (major, clinically relevant non-major and minor); Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI major, minor, requiring medical attention, minimal); Bleeding Academic Research Consortium (BARC type 1, 2, 3, 5).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After the first administration of study intervention with an average administration of 12 weeks (but not starting after more than 2 days after the last administration)
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Statistical analysis title |
Pooled ratio of the incidence proportions | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of the Asundexian pooled group versus Apixaban group in all bleeding
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Comparison groups |
Apixaban v Asundexian pooled
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Number of subjects included in analysis |
753
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Crude incidence ratio | |||||||||||||||
Point estimate |
0.42
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
90% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.26 | |||||||||||||||
upper limit |
0.67 |
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End point title |
Number of subjects with ISTH major bleeding | |||||||||||||||
End point description |
ISTH Major Bleeding criteria: 1. Fatal bleeding, and/or 2. Symptomatic bleeding in a critical area or organ (intracranial, intraocular, intraspinal, pericardial, retroperitoneal, intraarticular, or intramuscular with compartment syndrome), and/or 3. Clinically overt bleeding associated with a recent decrease in the hemoglobin level of ≥ 2 g/dL (20 g/L; 1.24 mmol/L) compared to the most recent hemoglobin value available before the event, and/or 4. Clinically overt bleeding leading to transfusion of 2 or more units of packed red blood cells or whole blood.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After the first administration of study intervention with an average administration of 12 weeks (but not starting after more than 2 days after the last administration)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects of ISTH clinically relevant non-major (CRNM) bleeding | |||||||||||||||
End point description |
ISTH Clinically Relevant Non-Major Bleeding is considered any sign or symptom of hemorrhage that does not fit the criteria for the ISTH definition of major bleeding, but does meet at least one of the following criteria 1. requiring medical intervention by a healthcare professional. 2. leading to hospitalization or increased level of care. 3. prompting a face to face (i.e. not just a telephone or electronic communication) evaluation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After the first administration of study intervention with an average administration of 12 weeks (but not starting after more than 2 days after the last administration)
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Statistical analysis title |
Pooled ratio of the incidence proportions | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of the Asundexian pooled group versus Apixaban group in ISTH CRNM bleeding
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Comparison groups |
Apixaban v Asundexian pooled
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Number of subjects included in analysis |
753
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Crude incidence ratio | |||||||||||||||
Point estimate |
0.33
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Confidence interval |
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level |
90% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.09 | |||||||||||||||
upper limit |
0.97 |
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End point title |
Number of subjects with ISTH minor bleeding | |||||||||||||||
End point description |
All other overt bleeding episodes not meeting ISTH Major Bleeding criteria or clinically relevant non major bleeding were classified as minor bleeding.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After the first administration of study intervention with an average administration of 12 weeks (but not starting after more than 2 days after the last administration)
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Statistical analysis title |
Pooled ratio of the incidence proportions | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of the Asundexian pooled group versus Apixaban group in ISTH minor bleeding
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Comparison groups |
Apixaban v Asundexian pooled
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
753
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Crude incidence ratio | |||||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
90% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.28 | |||||||||||||||
upper limit |
0.83 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
After the first administration of study intervention with an average administration of 12 weeks (but not starting after more than 2 days after the last administration).
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Adverse event reporting additional description |
Adverse event reporting for the deaths (all causes) considers all deaths that occurred at any time during the study before the last contact, with an average of 14 weeks.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Asundexian 50 mg
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 50 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Asundexian 20 mg
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) 20 mg and Apixaban placebo for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Apixaban
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Reporting group description |
Subjects received Asundexian (BAY2433334) placebo and Apixaban for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |