E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Tay-Sachs disease Sandhoff disease |
Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Sandhoff |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Tay-Sachs disease Sandhoff disease |
Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Sandhoff |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10043147 |
E.1.2 | Term | Tay-Sachs disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10081314 |
E.1.2 | Term | Sandhoff disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Primary population: To assess the efficacy and pharmacodynamics (PD) of daily oral dosing of venglustat when administered over a 104-week period
- Secondary population: To assess PD response (plasma and CSF GL-1 biomarker and disease specific biomarkers) of venglustat when administered once daily over a 104-week period |
- Población primaria: Evaluar la eficacia y la farmacodinamia (FD) de una dosis oral diaria de venglustat cuando se administra durante un periodo de 104 semanas. - Población secundaria: Evaluar la respuesta FD (plasma y biomarcador en LCR de GL-1 y biomarcadores específicos de la enfermedad) de venglustat cuando se administra una vez al día durante un período de 104 semanas. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Primary population (adult participants with late-onset GM2 gangliosidosis): - To assess the effect of venglustat on selected performance test and scale over a 104-week period - To determine the safety and tolerability of venglustat when administered orally once daily over a 104-week period - To assess the pharmacokinetics (PK) of venglustat in plasma and cerebrospinal fluid (CSF)
Secondary population (participants with juvenile/adolescent late-onset GM2 gangliosidosis, GM1 gangliosidosis, saposin C deficiency, sialidosis type 1 or juvenile/adult galactosidosis): - To assess the effect of venglustat on selected performance tests and scale over a 104-week period - To determine the safety and tolerability of venglustat when administered once daily over a 104-week period - To assess the PK of venglustat in plasma and CSF |
Población primaria ((participantes adultos diagnosticados con gangliosidosis GM2 de inicio tardío): - Evaluar el efecto de venglustat en pruebas de rendimiento seleccionadas y a escala a lo largo de 104 semanas. - Determinar la seguridad y la tolerabilidad de venglustat cuando se administra por vía oral una vez al día durante un periodo de 104 semanas. - Evaluar la FC de venglustat en plasma y en el LCR.
Población secundaria (participantes con gangliosidosis GM2 juvenil/adolescente de inicio tardío, gangliosidosis GM1, deficiencia de saposina C, sialidosis tipo 1 o galactosialidosis juvenil/adulta): - Evaluar el efecto de venglustat en pruebas de rendimiento seleccionadas y a escala a lo largo de 104 semanas. - Determinar la seguridad y la tolerabilidad de venglustat cuando se administra por vía oral una vez al día durante un periodo de 104 semanas. - Evaluar la FC de venglustat en plasma y en el LCR. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Primary population and adult secondary population: age ≥ 18 years - Juvenile/adolescent secondary population: 2 ≥ age < 18 years with weight ≥ 10 kg - Participants with a diagnosis of late onset GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs disease and Sandhoff disease) caused by genetic β-hexosaminidase deficiency resulting from mutations in the HEXA or HEXB genes (primary population only); a secondary population will enroll patients with diagnosis of juvenile/adolescent GM2 gangliosidosis, GM1 gangliosidosis, saposin C deficiency, sialidosis type 1 or juvenile adult galactosialidosis - Participants with ability to perform 9-hole pegboard test (9-HPT) at baseline in < or = 240 s and with bilateral antigravity ability in upper extremities - Participants with a history of seizures well controlled by medication other than strong or moderate inducer or inhibitor of CYP3A4 - Participant is cooperative, able to ingest or chew and swallow oral medication, willing to travel to a study site (if applicable), and able to comply with all aspects of the study, including all assessments, according to the Investigator's judgement - Signed written informed assent/consent - Contraception for sexually active male participants or female patient; not pregnant or breastfeeding |
- El participante debe tener al menos 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado para la población primaria y la población secundaria adulta. - El participante debe ser ≥2 a <18 años de edad en el momento de la firma (del participante y padre/tutor) del consentimiento informado para la población secundaria de niños y adolescentes. - El participante tiene un diagnóstico clínico de gangliosidosis GM2 de inicio tardío (enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff) y la respectiva deficiencia enzimática documentada (solamente para la población primaria). Nota: El estudio también podrá inscribir a participantes con un diagnóstico clínico de gangliosidosis GM2 juvenil de inicio tardío, gangliosidosis GM1, deficiencia de saposin C, deficiencia de sialidosis tipo 1, o galactosialidosis juvenil/adulta. La población secundaria está compuesta por participantes con afecciones extremadamente raras dentro de la misma vía bioquímica como las de la población primaria. - El participante tiene la capacidad de realizar la 9-HPT en la visita de selección en ≤ 240 segundos para las 2 pruebas consecutivas de la mano dominante y las dos pruebas consecutivas de la mano no dominante. - Si el participante tiene antecedentes de convulsiones, están bien controladas con medicación adecuada no identificada como un inductor o inhibidor potente o moderado del CYP3A4. - El participante colabora, es capaz de ingerir la medicación por vía oral, está dispuesto a ir a un centro de estudio (si corresponde), y es capaz de cumplir con todos los aspectos del estudio, incluyendo todas las evaluaciones, a juicio del investigador. - El participante o, si procede, su(s) padre(s) o tutor(es) debe proporcionar el consentimiento/asentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. - El uso de anticonceptivos por parte de los hombres o las mujeres debe estar en consonancia con la reglamentación local relativa a métodos anticonceptivos para sujetos que participen en estudios clínicos; una mujer será elegible para participar si no está embarazada, si no está amamantando. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Participant has clinical features of Tay-Sachs or Sandhoff disease, not caused by β-hexosaminidase deficiency resulting from mutations in the HEXA or HEXB genes and/or completely asymptomatic - Participant cannot understand and perform all study assessments with the exception of Assessment of Intelligibility of Dysarthric Speech (AIDS) - Relevant medical disorders that would compromise his/her safety - Documented diagnosis of hepatitis B, C, human immunodeficiency virus 1 or 2 - World Health Organization (WHO) grade > 2 cortical cataract or a grade > 2 posterior subcapsular cataract; patients with nuclear cataracts will be accepted - Participant who requires invasive ventilatory support - Current treatment by anticoagulants, cataractogenic medications or any medications that may worsen the vision of patient with cataract - Previous treatment with substrate reduction therapy (SRT) within 3 months prior to study enrollment, strong or moderate inducers or inhibitors of CYP3A4 within 14 days or 5 half-lives prior to enrollment - Current participation in another study - Use of investigational medicinal product (IMP) within 3 months or 5 half-lives prior to enrollment - Aspartate/alanine aminotransferase (ASAT/ALAT) or bilirubin > 2 ULN except if Gilbert syndrome - Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min |
- El participante cuenta con características clínicas de la enfermedad de Tay-Sachs o enfermedad de Sandhoff, pero con un resultado completamente negativo en una prueba genética para gangliosidosis GM2 causada por deficiencia de β-hexosaminidasa resultante de mutaciones en los genes HEXA o HEXB y/o no tiene características clínicas. - El participante no puede comprender y llevar a cabo todas las evaluaciones del estudio, con la excepción de la EIHD. - Existe cualquier otro trastorno médico clínicamente relevante que pondría en riesgo la seguridad del participante - El participante tiene un diagnóstico documentado de cualquiera de las infecciones siguientes: hepatitis B, hepatitis C, o virus de inmunodeficiencia humana 1 o 2. - El participante presenta, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), una catarata cortical de más de un cuarto de la circunferencia del cristalino (catarata cortical de grado 2) o una catarata subcapsular posterior > 2 mm (catarata subcapsular posterior de grado 2). No se excluirá a los participantes con cataratas nucleares. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1 - Change in cerebrospinal fluid (CSF) GM2 biomarker ; Percent change in CSF GM2 biomarker from baseline to Week 104 in primary population 2 - Change in the 9-hole pegboard test (9-HPT) ; Annualized rate of change in the 9-HPT from baseline to Week 104 in primary population 3 - Assessment of pharmacodynamic (PD) response in plasma and CSF: - GL-1, GM1 biomarkers ; Concentration of GL-1 biomarker with pathway specific biomarker GM1 for GM1 gangliosidosis in secondary population - GL-1, GM2 biomarkers ; Concentration of GL-1 with GM2 for GM2 gangliosidosis in secondary population - GL-1, GM2, GM3 biomarkers ; Concentration of GL-1 with GM2, GM3 for sialidosis in secondary population - GL-1, GM1, GM3 biomarkers ; Concentration of GL-1 with GM1, GM3 for galactosialidosis in secondary population - GL-1 biomarker ; Concentration of GL-1 for saposin C deficiency in secondary population |
1 - Cambio en el biomarcador GM2 del líquido cefalorraquídeo ; Cambio porcentual en el biomarcador GM2 del líquido cefalorraquídeo (LCR) desde el inicio hasta la semana 104 en población primaria 2 - Cambio en la prueba de clavijas de 9 orificios (9-HPT); Tasa anualizada del cambio en la prueba de clavijas de 9 orificios (9-HPT) desde el inicio hasta la semana 104. 3 - Evaluación de la respuesta farmacodinámica (PD) response en plasma y LCR: - Biomarcadores GL-1, GM1 ; Concentración de biomarcador GL-1 con biomarcador específico de vía GM1 para gangliosidosis GM1 en población secundaria - Biomarcadores GL-1, GM2 ; Concentración de GL-1 con GM2 para gangliosidosis GM2 en población secundaria - Biomarcadores GL-1, GM2, GM3 ; Concentración de GL-1 con GM2, GM3 para sialidosis en población secundaria - Biomarcadores GL-1, GM1, GM3 ; Concentración de GL-1 con GM1, GM3 para galactosialidosis en población secundaria - Biomarcador GL-1 ; Concentración de GL-1 para la deficiencia de saposina C en población secundaria |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 2, 3 : From baseline to Week 104 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Safety/tolerability: Adverse events ; Number of patients with adverse events 2 - Assessment of pharmacokinetic (PK) parameters in plasma: Cmax ; Maximum venglustat concentration (Cmax) Assessment of PK parameters in plasma: tmax ; Time to maximum venglustat concentration (tmax) Assessment of PK parameters in plasma: AUC0-24h ; Concentration versus time curve calculated using the trapezoidal method from time 0 to 24 hours (AUC0-24h) 3 - Assessment of PK parameters in CSF: Cmax ; Maximum venglustat concentration (Cmax) Assessment of PK parameters in CSF: tmax ; Time to maximum venglustat concentration (tmax) Assessment of PK parameters in CSF: AUC0-24h ; Concentration versus time curve calculated using the trapezoidal method from time 0 to 24 hours (AUC0-24h) 4 - Change in 25-foot walk test (FWT) ; Change in timed 25-FWT from baseline to Week 104 (in patients able to walk at baseline) 5 - Change in Friedreich's Ataxia Rating Scale (FARS) ; Change in FARS score from baseline to Week 104 6 - Change in 9-hole peg test (9-HPT) ; Annualized rate of change in the 9-HPT from baseline to Week 104 in secondary population |
1 - Seguridad y la tolerabilidad: acontecimientos adversos ; Número de pacientes con acontecimientos adversos 2 - Evaluación de los parámetros de FC en plasma: Cmax ; concentración plasmática máxima observada de venglustat (Cmax) Evaluación de los parámetros de FC en plasma: tmax ; tiempo hasta concentración plasmática máxima observada de venglustat (tmax) Evaluación de los parámetros de FC en plasma: ABC0-24h ; concentración vs área por debajo de la concentración (ABC) plasmática frente a la curva del tiempo calculada utilizando el método trapezoidal durante un periodo predefinido (desde el momento t = 0 a 24 horas; ABC 0-24). 3 - Evaluación de los parámetros de FC enLCR: Cmax ; concentración plasmática máxima observada de venglustat (Cmax) Evaluación de los parámetros de FC en LCR: tmax ; tiempo hasta concentración plasmática máxima observada de venglustat (tmax) Evaluación de los parámetros de FC en LCR: ABC0-24h ; concentración vs área por debajo de la concentración (ABC) plasmática frente a la curva del tiempo calculada utilizando el método trapezoidal durante un periodo predefinido (desde el momento t = 0 a 24 horas; ABC 0-24).(AUC0-24h) 4 - Cambio en la prueba de marcha (FWT) ; cambio de FWT desde el inicio hasta la semana 104 (en pacientes capaces de caminar desde el inicio) 5 - Cambio en la exploración neurológica de la FARS desde el inicio hasta la semana 104 6 - Tasa anualizada del cambio en la 9-HPT desde el inicio hasta la semana 104 en población secundaria |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 2, 3, 4, 5, 6 : From baseline to Week 104 |
1, 2, 3, 4, 5, 6 : desde el inicio hasta la semana 104 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
For secondary population: open-label treatment with venglustat only |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Brazil |
Czech Republic |
France |
Germany |
Italy |
Japan |
Russian Federation |
Spain |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Última visita del último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |