E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Prader-Willi Syndrom |
Syndrome de Prader-Willi |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prader-Willi Syndrom |
Syndrome de Prader-Willi |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate the superiority versus placebo of a 4 weeks intranasal OT administration on oral skills assessed by the Neonatal Oral-Motor Assessment Scale (NOMAS) in infants with Prader Willi Syndrom (PWS) aged less than or equal to 3 months at inclusion |
L'objectif principal est de démontrer la supériorité d'une administration intranasale d'ocytocine pendant 4 semaines, versus placebo, sur les compétences orales évaluées par l'échelle NOMAS (Neonatal Oral-Motor Assessment Scale) sur des enfants avec un Syndrome de Prader Willi âgés de 0 à 3 mois à l'inclusions. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to document the effects of 1 week and 4 weeks intranasal OT administration versus Placebo on:
- Sucking/swallowing troubles assessed by videofluoroscopy
- Social Withdrawal assessed by Alarm Distress Baby Scale ADBB
- CIB subscores (child state, child social engagement and dyadic reciprocity)
- Food intake: proficiency score (PRO)
- Circulating forms of ghrelin
- OT levels
To document the safety of repeated OT administration for 4 weeks or 8 weeks with total follow-up over 26 weeks.
The exploratory objectives are to:
-Evaluate in more detail the effects of intranasal OT versus placebo on the parameters: CIB scale, duration of feeding by Naso-gastric probe, brain connectivity at rest (MRI)...
Compare the effects on all the criteria of an administration of 4 versus 8 weeks, delayed versus non-delayed and maintaining of the effect
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Les objectifs secondaires sont de documenter les effets de l'administration intranasale d'ocytocine versus placebo, pendant une semaine et 4 semaines de traitements sur :
- les problèmes de succion/ingestion évalués par vidéofluoroscopie,
- ADBB,
- Sous-scores CIB (État enfant, engagement social de l’enfant et réciprocité dyadique),
- Apport alimentaire: score de compétence (PRO),
- Formes circulantes de ghréline, Niveaux d’OT
Documenter la sécurité de l’administration répétée de l’OT pendant 4 semaines ou 8 semaines avec un suivi total de plus de 26 semaines.
Les objectifs exploratoires sont de :
- Évaluer de manière plus détaillée les effets de l’OT intranasale versus placebo sur les paramètres : échelle CIB, Durée de l’alimentation par sonde naso-gastrique, la connectivité cérébrale au repos (IRM)...
Comparer les effets sur l'ensemble des critères d'une administration de 4 versus 8 semaines , retardée versus non retardée et du maintien de l’effet
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female neonate or infant, with PWS genetically confirmed
- Age <92 days (plus a tolerance of up to 8 days maximum) (for preterm infants, born before 37 weeks amenorrhea, corrected age will be applied)
- Signed informed consent obtained from the parents/holders of parental authority
- Parents willing and able to comply with all study procedures.
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-Nouveau-né/Nourrisson Fille ou Garçon, avec PWS génétiquement confirmée
-Age < 92 jours (avec une tolérance jusqu’à 8 jours maximum supplémentaire) (pour les nourrissons prématurés, nés avant 37 semaines d’aménorrhée, l’âge corrigé sera appliqué)
-Signature du consentement éclairé obtenu auprès des parents/détenteurs de l’autorité parentale
-Parents désireux et capables de se conformer à toutes les procédures d’étude.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Neonate or infant admitted to the emergency care unit for ongoing life-threatening comorbidities like severe respiratory, cardiovascular or neurological abnormalities
- Neonate or infant with prolongation of the QT interval
- Neonate or infant without medical insurance
- Neonates or infants whose parents’ situations may jeopardize the interpretation of the results
- Neonate or infant with known hypersensitivity to the excipients of the product
- Neonate or infant participating simultaneously in another interventional study.
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-Nouveau-né/Nourrisson admis à l’unité de soins d’urgence pour les comorbidités en cours de vie, comme des anomalies respiratoires graves, cardiovasculaires ou neurologiques
-Nouveau-né/Nourrisson avec prolongation de l’intervalle QT
-Nouveau-né/Nourrisson sans assurance médicale
-Nouveau-né/Nourrisson présentant une hypersensibilité connue aux excipients du produit
-Nouveau-né/Nourrisson participant simultanément à une autre étude interventionnelle.
- Nouveau-né dans une situation compromettant l’analyse des résultats. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the proportion of neonates/infants who achieve a quasi-normal score (≤10) (defined as responders) on sucking/swallowing as assessed by the Neonatal Oral-Motor Assessment Scale (NOMAS) centrally scored on videos, after 4 weeks (V4) OT/ Placebo intranasal treatment.
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Le critère d’évaluation principal est la proportion de nouveau-nés/nourrissons qui atteignent un score quasi-normal (≤ 10) (défini comme répondeurs) sur la succion/la déglutition, tel qu’évalué par l’échelle de calcul du taux oral-moteur néonatal (NOMAS), marqué au centre sur les vidéos, après 4 semaines (v4) de traitement intranasal de placebo ou d'ocytocine |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline global score of videofluoroscopy of swallowing at 4 weeks.
- Proportion of infants with abnormal score at baseline (on at least one of the three items) who reached a normal score after 4 weeks treatment for all of the 3 items, namely i) velopharyngeal continence ii) pharyngeal propulsion iii) swallowing troubles at 4 weeks.
- The change from baseline of the Alarm Distress Baby Scale (ADBB) score at 4 weeks.
- The change from baseline of the Coding Interacting Behaviour (CIB) subscores (child state, social engagement and mother-infant interactions) at 4 weeks.
- The change from baseline of proficiency score (PRO) which is the volume of milk taken in the first five minutes of feeding at 1 week (V3) and at 4 weeks.
- The change from baseline of ghrelin (unacylated/UAG and acylated/AG) concentration at 1 week (V3) and at 4 weeks.
- The change from baseline of blood OT concentration at 4 weeks.
- Biological safety parameters (natremia, plasmatic osmolality, capillary blood glucose, total bilirubin level, urinary density), vital signs, ECG and emergent adverse events at all study time points in all groups of patients.
The exploratory endpoints are:
-Comparisons of treatment with OT vs. placebo at 4 weeks (V4) for the below parameters:
-CIB subscores: Parental sensitivity, Parental intrusiveness, Child withdrawal, Dyadic joint negative state
-Proportion of infants with NGT feeding at inclusion, who have stopped it at 4 weeks (V4) in both groups and duration of the NGT.
-Centrally analyzed Bold functional MRI (using the Independent component analysis (ICA)-based method (Group ICA fMRI Toolbox)) at 4 weeks (V4).
-The change from baseline of infants’ development of body weight (Kg and z score), growth and head circumference (cm and z scores) at 4 weeks (V4).
-Nutritional phase: % of patients in phase 1b at 4 weeks (V4).
-The change from baseline of the Parent-Infant Global Assessment Scale (PIRGAS) at 4 weeks (V4).
-The change from baseline of the gut and blood microbiota at 4 weeks (V4).
-The change from baseline of urinary OT levels at 4 weeks (V4)
-Comparisons of 4 vs. 8 weeks of intranasal OT administration; for all parameters:
•4 weeks treatment, delayed vs. not delayed: 8 weeks (V5-V1), 12 weeks (V6-V1), 26 weeks (V8-V1).
•8 weeks treatment, delayed vs. not delayed: 12 weeks (V6-V1), 26 weeks (V8-V1).
•Both durations combined, delayed vs. not delayed: 12 weeks (V6-V1), 26 weeks (V8-V1).
-Comparisons of delayed vs. not delayed intranasal OT administration; for all parameters:
•Within not delayed groups, at 8 weeks (V5-V1), 12 weeks (V6-V1) and 26 weeks (V8-V1).
•Within delayed groups, at 12 weeks (V6-V1) and 26 weeks (V8-V1).
•For delayed and not delayed combined, at 12 weeks (V6-V1) and 26 weeks (V8-V1).
-Maintenance of effect; for all parameters:
•26 weeks (V8) vs. 12 weeks (V6), 26 weeks (V8) vs. 8 weeks (V5), 26 weeks (V8) vs. 4 weeks (V4) within each treatment group.
•Between group comparisons at 26 weeks (V8-V2).
-Correlations:
•Between OT (at baseline (V1) and change from baseline (V1) at 4 weeks (V4)) and NOMAS, videofluoroscopy, CIB, ADBB and Proficiency score (PRO), ghrelin (AG and UAG) (at 4 weeks (V4) and change from baseline (V1) at 4 weeks (V4)).
•Between Ghrelin (AG and UAG) (at baseline (V1) and change from baseline (V1) at 4 weeks (V4) and NOMAS, videofluoroscopy, CIB, ADBB, and Proficiency score (PRO) (at 4 weeks (V4) and change from baseline (V1) at 4 weeks (V4)).
•Between changes in brain connectivity and NOMAS, videofluoroscopy, CIB, ADBB, Proficiency score (PRO), ghrelin and OT changes.
•Between OT and ghrelin (AG and UAG) at baseline (V1) and at 4 weeks (V4).
- Pharmacokinetics: OXT levels after OXT administration V6)
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-Changement de la note globale de base de la vidéofluoroscopie de la déglutition à 4 semaines.
-Proportion de nourrissons ayant un score anormal à l’inclusion (sur au moins un des trois éléments) qui ont atteint un score normal après 4 semaines de traitement pour tous les 3 éléments, à savoir i) l’incontinence du développement du développement II) la propulsion pharyngée III) les troubles de la déglutition à 4 semaines.
-Le changement de la ligne de base de l’alarme de détresse Baby Scale (ADBB) Score à 4 semaines.
-Le changement par rapport au niveau de référence du comportement en interaction de codage (CIB) subsiste (l’état de l’enfant, l’engagement social et les interactions mère-nourrisson) à 4 semaines.
-Le changement de la valeur de base du score de compétence (PRO) qui est le volume de lait pris dans les cinq premières minutes de l’alimentation à 1 semaine et à 4 semaines.
-Le changement de la concentration de ghréline (unacylated/UAG et acylated/AG) à une semaine et à 4 semaines.
-Le changement de la base de la concentration de sang OT à 4 semaines.
-Paramètres de sécurité biologique (natrémie, osmolalité plasmatique, glucose sanguin capillaire, taux de bilirubine totale, densité urinaire), signes vitaux, ECG et événements indésirables émergents à tous les points de temps d’étude dans tous les groupes de patients.
Les paramètres exploratoires sont les suivants :
-Comparaison du traitement par l’OT vs placebo à 4 semaines (V4) pour les paramètres suivants :
•Proportion de nourrissons recevant une alimentation par SNG à l’inclusion, qui l’ont interrompue à la semaine 4 (V4) dans les deux groupes et durée de l’alimentation par SNG.
•IRM fonctionnelle BOLD (Blood Oxygen Level Dependant) analysée en centralisé (en utilisant la méthode d’analyse des composantes indépendantes [Independent component analysis, ICA] [Group ICA fMRI Toolbox]) à 4 semaines (V4).
•Changement par rapport à l’inclusion du poids des nourrissons (en kg et score z), de la taille et du périmètre crânien (en cm et score z) à 4 semaines (V4).
•Phase nutritionnelle : % de patients en phase 1b à 4 semaines (V4).
•Changement par rapport à l’inclusion de l’échelle d’évaluation globale de la relation parent-enfant (Parent-Infant Global Assessment Scale, PIRGAS) à 4 semaines (V4).
•Changement par rapport à l’inclusion du microbiote intestinal et sanguin à 4 semaines (V4). Comparaison de l’administration intranasale d’OT pendant 4 vs 8 semaines pour tous les paramètres :Traitement de 4 semaines, retardé vs non retardé : 8 semaines (V5-V1), 12 semaines (V6-V1), 26 semaines (V8-V1).Traitement de 8 semaines, retardé vs non retardé : 12 semaines (V6-V1), 26 semaines (V8-V1).
•Les deux durées combinées, retardé vs non retardé : 12 semaines (V6-V1), 26 semaines (V8-V1).
-Comparaison de l’administration intranasale d’OT retardée vs non retardée ; pour tous les paramètres :
•Dans tous les groupes non retardés, à 8 semaines (V5-V1), 12 semaines (V6-V1) et 26 semaines (V8-V1).
•Dans tous les groupes retardés, à 12 semaines (V6-V1) et 26 semaines (V8-V1).
•Pour les groupes retardés et non retardés combinés, à 12 semaines (V6-V1) et 26 semaines (V8-V1).
-Maintien de l’effet ; pour tous les paramètres :
•26 semaines (V8) vs 12 semaines (V6), 26 semaines (V8) vs 8 semaines (V5), 26 semaines (V8) vs 4 semaines (V4) au sein de chaque groupe de traitement.
•Comparaison entre les groupes à 26 semaines (V8-V2).
-Corrélations:
•Entre taux sanguin d’ OT (à l’inclusion [V1] et changement entre l’inclusion [V1] et 4 semaines [V4]) et NOMAS, radioscopie de déglutition, CIB, ADBB et PRO, taux de ghréline (AG et UAG) (à quatre semaines [V4] et changement entre l’inclusion [V1] et 4 semaines [V4]).Entre les taux de ghréline (AG et UAG) (à l’inclusion [V1] et changement entre l’inclusion [V1] et 4 semaines [V4]) et NOMAS, radioscopie de déglutition, CIB, ADBB et PRO (à quatre semaines [V4] et changement entre l’inclusion [V1] et 4 semaines [V4]).
•Entre d’OT urinaire (à l’inclusion [V1] et changement entre l’inclusion [V1] et 4 semaines [V4]) et NOMAS, radioscopie de déglutition, CIB, ADBB et PRO
•Entre les changements de la connectivité cérébrale et les changements de NOMAS, de la vidéofluoroscopie, des scores CIB, ADBB, PRO, de la ghréline et d’OT.
•Entre l’OT et la ghréline (AG et UAG) à l’inclusion (V1) et à 4 semaines (V4).
- Etude pharmacocinétique a minima : Concentrations d’OT après l’administration d’OT (V6).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 week and 4 week |
1ère semaine et 4ème semaine de traitement |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
mélange entre une méthodologie en groupes parallèles et en cross over |
Parallel group and cross over mixed |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |