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Clinical trials

The European Union Clinical Trials Register allows you to search for protocol and results information on:
  • interventional clinical trials that are conducted in the European Union (EU) and the European Economic Area (EEA);
  • clinical trials conducted outside the EU / EEA that are linked to European paediatric-medicine development.
  • Learn   more about the EU Clinical Trials Register   including the source of the information and the legal basis.


    The EU Clinical Trials Register currently displays   37504   clinical trials with a EudraCT protocol, of which   6153   are clinical trials conducted with subjects less than 18 years old.
    The register also displays information on   18700   older paediatric trials (in scope of Article 45 of the Paediatric Regulation (EC) No 1901/2006).
     
    Examples: Cancer AND drug name. Pneumonia AND sponsor name.
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    Summary
    EudraCT Number:2019-002430-36
    Sponsor's Protocol Code Number:AIO-HEP-0418-DEMAND
    National Competent Authority:Germany - PEI
    Clinical Trial Type:EEA CTA
    Trial Status:Ongoing
    Date on which this record was first entered in the EudraCT database:2019-12-12
    Trial results
    Index
    A. PROTOCOL INFORMATION
    B. SPONSOR INFORMATION
    C. APPLICANT IDENTIFICATION
    D. IMP IDENTIFICATION
    D.8 INFORMATION ON PLACEBO
    E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
    F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
    G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
    N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
    P. END OF TRIAL
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    A. Protocol Information
    A.1Member State ConcernedGermany - PEI
    A.2EudraCT number2019-002430-36
    A.3Full title of the trial
    A randomized, 2-arm non-comparative phase II study on the efficacy of atezolizumab and Roche bevacizumab (Atezo/Bev) followed by on-demand selective TACE (sdTACE) upon detection of disease progression or of initial synchronous treatment with TACE and Atezo/Bev on 24-months survival rate in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma patients (DEMAND)
    Randomisierte, zweiarmige, nicht vergleichende Phase II Studie zur Wirksamkeit von Atezolizumab und Roche Bevacizumab (Atezo/Bev) gefolgt von selektiver TACE nur bei Bedarf (sdTACE) im Falle des Auftretens von Krankheitsprogression oder initial synchroner Behandlung mit TACE und Atezo/Bev auf die 24-Monate-Überlebensrate bei der Behandlung von Patienten mit nicht resektablem hepatozellulärem Karzinom (DEMAND)
    A.3.1Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language
    Atezolizumab/bevacizumab followed by on-demand TACE or initial synchronous treatment with TACE and atezolizumab/bevacizumab
    Untersuchung der Wirksamkeit von Atezolizumab plus Bevacizumab gefolgt von einer selektiven TACE bei Bedarf oder einer Initial synchronen Behandlung mit TACE und Atezolizumab/Bevacizumab bei nicht resektablem hepatozellulärem Karzinom
    A.3.2Name or abbreviated title of the trial where available
    DEMAND
    A.4.1Sponsor's protocol code numberAIO-HEP-0418-DEMAND
    A.7Trial is part of a Paediatric Investigation Plan No
    A.8EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan
    B. Sponsor Information
    B.Sponsor: 1
    B.1.1Name of SponsorKlinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München -
    B.1.3.4CountryGermany
    B.3.1 and B.3.2Status of the sponsorNon-Commercial
    B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
    B.4.1Name of organisation providing supportRoche Pharma AG
    B.4.2CountryGermany
    B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
    B.5.1Name of organisationKlinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München -
    B.5.2Functional name of contact pointStudiensekretariat
    B.5.3 Address:
    B.5.3.1Street AddressMarchionistr. 15
    B.5.3.2Town/ cityMünchen
    B.5.3.3Post code81377
    B.5.3.4CountryGermany
    B.5.4Telephone number004989440078161
    B.5.5Fax number004989 440078829
    B.5.6E-mailBettina.oehrle@med.uni-muenchen.de
    D. IMP Identification
    D.IMP: 1
    D.1.2 and D.1.3IMP RoleTest
    D.2 Status of the IMP to be used in the clinical trial
    D.2.1IMP to be used in the trial has a marketing authorisation Yes
    D.2.1.1.1Trade name Avastin
    D.2.1.1.2Name of the Marketing Authorisation holderRoche Registration GmbH
    D.2.1.2Country which granted the Marketing AuthorisationGermany
    D.2.5The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community No
    D.2.5.1Orphan drug designation number
    D.3 Description of the IMP
    D.3.4Pharmaceutical form Concentrate for solution for injection/infusion
    D.3.4.1Specific paediatric formulation No
    D.3.7Routes of administration for this IMPIntravenous use
    D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
    D.3.8INN - Proposed INNBEVACIZUMAB
    D.3.9.1CAS number 216974-75-3
    D.3.9.4EV Substance CodeSUB16402MIG
    D.3.11 The IMP contains an:
    D.3.11.1Active substance of chemical origin No
    D.3.11.2Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP) Yes
    The IMP is a:
    D.3.11.3Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    D.3.11.3.1Somatic cell therapy medicinal product No
    D.3.11.3.2Gene therapy medical product No
    D.3.11.3.3Tissue Engineered Product No
    D.3.11.3.4Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device) No
    D.3.11.3.5Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product No
    D.3.11.4Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy No
    D.3.11.5Radiopharmaceutical medicinal product No
    D.3.11.6Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum) No
    D.3.11.7Plasma derived medicinal product No
    D.3.11.8Extractive medicinal product No
    D.3.11.9Recombinant medicinal product Yes
    D.3.11.10Medicinal product containing genetically modified organisms No
    D.3.11.11Herbal medicinal product No
    D.3.11.12Homeopathic medicinal product No
    D.3.11.13Another type of medicinal product Yes
    D.3.11.13.1Other medicinal product typeBevacizumab is a humanised monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (VEGF)
    D.IMP: 2
    D.1.2 and D.1.3IMP RoleTest
    D.2 Status of the IMP to be used in the clinical trial
    D.2.1IMP to be used in the trial has a marketing authorisation Yes
    D.2.1.1.1Trade name Tecentriq
    D.2.1.1.2Name of the Marketing Authorisation holderRoche Registration GmbH
    D.2.1.2Country which granted the Marketing AuthorisationGermany
    D.2.5The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community No
    D.2.5.1Orphan drug designation number
    D.3 Description of the IMP
    D.3.4Pharmaceutical form Concentrate for solution for infusion
    D.3.4.1Specific paediatric formulation No
    D.3.7Routes of administration for this IMPIntravenous use
    D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
    D.3.8INN - Proposed INNATEZOLIZUMAB
    D.3.9.4EV Substance CodeSUB178312
    D.3.11 The IMP contains an:
    D.3.11.1Active substance of chemical origin No
    D.3.11.2Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP) Yes
    The IMP is a:
    D.3.11.3Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    D.3.11.3.1Somatic cell therapy medicinal product No
    D.3.11.3.2Gene therapy medical product No
    D.3.11.3.3Tissue Engineered Product No
    D.3.11.3.4Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device) No
    D.3.11.3.5Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product No
    D.3.11.4Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy No
    D.3.11.5Radiopharmaceutical medicinal product No
    D.3.11.6Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum) No
    D.3.11.7Plasma derived medicinal product No
    D.3.11.8Extractive medicinal product No
    D.3.11.9Recombinant medicinal product Yes
    D.3.11.10Medicinal product containing genetically modified organisms No
    D.3.11.11Herbal medicinal product No
    D.3.11.12Homeopathic medicinal product No
    D.3.11.13Another type of medicinal product No
    D.8 Information on Placebo
    E. General Information on the Trial
    E.1 Medical condition or disease under investigation
    E.1.1Medical condition(s) being investigated
    Unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)
    Nicht-resezierbares Hepatozelluläres Karzinom
    E.1.1.1Medical condition in easily understood language
    Unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)
    Nicht-resezierbares Hepatozelluläres Karzinom
    E.1.1.2Therapeutic area Diseases [C] - Cancer [C04]
    MedDRA Classification
    E.1.2 Medical condition or disease under investigation
    E.1.2Version 21.0
    E.1.2Level LLT
    E.1.2Classification code 10019828
    E.1.2Term Hepatocellular carcinoma non-resectable
    E.1.2System Organ Class 100000004864
    E.1.3Condition being studied is a rare disease No
    E.2 Objective of the trial
    E.2.1Main objective of the trial
    To evaluate the efficacy of up-front atezolizumab/ bevacizumab (Atezo/Bev) followed by on-demand selective transarterial chemoembolization (sdTACE) and of initial synchronous treatment with TACE and Atezo/Bev in the treatment of unresectable HCC patients.
    Bewertung der Wirksamkeit von Upfront- Atezolizumab/Bevacizumab
    (Atezo/Bev) gefolgt von selektiver transarterieller Chemoembolisation
    (sdTACE) bei Bedarf und von initial synchroner Behandlung mit TACE und
    Atezo/Bev bei der Behandlung von nicht resektablen HCC-Patienten
    E.2.2Secondary objectives of the trial
    To evaluate the efficacy, safety and quality of life of treatment with Atezo/Bev in combination with TACE
    Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität einer Behandlung
    mit Atezo/Bev in Kombination mit TACE
    E.2.3Trial contains a sub-study No
    E.3Principal inclusion criteria
    1. Patient’s signed informed consent
    2. Age ≥ 18 years at time of signing Informed Consent Form
    3. Ability to comply with the study protocol, according to investigator's judgement
    4. Life expectancy of at least 12 weeks
    5. HCC with histologically confirmed diagnosis
    6. Disease that is not amenable to curative surgical and/or local ablation treatment according to consensus resolution of the multidisciplinary tumor board of the trial center but eligible for TACE, with tumor burden below 50% of liver volume.
    7. At least one measurable (per RECIST 1.1) untreated lesion
    8. ECOG Performance Status of 0 or 1
    9. Child-Pugh class A or B7
    10. Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory test results, obtained within 14 days prior to randomization, unless otherwise specified:
    – ANC ≥1.5 x 109/L (1500/µL) without granulocyte colony-stimulating factor support
    – Lymphocyte count ≥ 0.5 x 109/L (500/µL)
    – Platelet count ≥ 75 x109/L (75,000/µL) without transfusion
    – Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); patients may be transfused to meet this criterion.
    – AST, ALT, and alkaline phosphatase ≤ 5 x upper limit of normal (ULN)
    – Serum bilirubin ≤ 3 x ULN
    – Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥ 50 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula)
    – Serum albumin ≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
    – For patients not receiving therapeutic anticoagulation: INR <1.25
    – Urine dipstick for proteinuria < 2+ (within 7 days prior to initiation of study treatment), unless a subsequent 24-hour urine collection demonstrates < 1 g of protein in 24 hours.
    11. Negative HIV test at screening
    12. Documented virology status of hepatitis, as confirmed by screening HBV and HCV serology test.
    For patients with active hepatitis B virus (HBV): HBV DNA < 500 IU/mL obtained within 28 days prior to randomization, and Anti-HBV treatment (per local standard of care) for a minimum of 14 days prior to randomization and willingness to continue treatment for the length of the study
    13. For females of childbearing potential (FCBP): negative pregnancy test within 14 days before randomization and agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of atezolizumab or 6 months after the last dose of bevacizumab.
    A woman is considered to be of childbearing potential if she is postmenarcheal, has not reached a postmenopausal state (≥ 12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and has not undergone surgical sterilization (removal of ovaries and/or uterus). Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year include bilateral tubal ligation, male partner’s sterilization, hormonal contraceptives that inhibit ovulation, hormone-releasing intrauterine devices, and copper intrauterine devices.
    The reliability of sexual abstinence should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
    14. For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined below:
    With female partners of childbearing potential, men must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for 6 months after the last dose of bevacizumab. Men must refrain from donating sperm during this same period.
    With pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for 6 months after the last dose of bevacizumab to avoid exposing the embryo.
    The reliability of sexual abstinence should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
    1. Vom Patienten unterschriebene Einverständniserklärung zur
    Studienteilnahme
    2. Alter ≥ 18 Jahre bei Unterzeichnung der
    Einverständniserklärung
    3. Nach Einschätzung des Prüfarztes geeignet zur Erfüllung der
    Anforderungen des Studienprotokolls
    4. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
    5. HCC (histologisch bestätigte Diagnose)
    6. Krankheit, die einer kurativen Behandlung mit Chirurg. Maßnahmen/ lokalen Ablation nach Konsens eines multidisziplinären lokalen Tumorboards nicht zugänglich ist, jedoch für TACE auswählbar ist, mit einer Tumorlast < 50% des Lebervol.
    7. Mind. eine nach RECIST 1.1 messbare, unbehandelte Läsion
    8. ECOG 0 oder 1
    9. Child-Pugh Klasse A oder B7
    10. Adäquate hämat. Funktion und Endorganfunktion, innerhalb von
    14 Tagen (sofern nicht anders spezifiziert) vor Random. definiert durch:
    - neut. Granulozyten ≥1,5 x 109/L (1500/μL) ohne Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren
    - Lymphozyten ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
    - Thrombozyten ≥ 75 x109/L (75,000/μL) ohne Transfusion
    - Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); Patienten transfundiert worden sein
    - AST, ALT, und AP ≤ 5 x ULN
    - Bilirubin im Serum ≤ 3 x ULN
    - Kreatinin im Serum ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin Clearance ≥ 50 mL/min
    (Cockcroft-Gault Formel)
    - Albumin im Serum ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
     Bei Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR <1,25
    - Urinuntersuchung mit Teststreifen auf Proteinurie < 2+ (innerhalb von
    7 Tagen vor Start), es sei denn, eine
    nachfolgende Untersuchung im 24 Stunden Sammelurin weist < 1g Protein nach
    11. Negativer HIV Test beim Screening
    12. Dokumentierter virologischer Status im Hinblick auf Hepatitis, bestätigt
    durch serologische Testung auf HBV und HCV beim Screening.
    Bei Patienten mit aktiver Hepatitis B Virus –Infektion: HBV DNS
    < 500 IU/mL innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung, und Anti-HBV
    Behandlung nach lokalem Behandlungsstandard für mindestens 14 Tage
    vor Randomisierung sowie Bereitschaft, diese für die Dauer der Studie
    fortzufahren.
    13. Bei gebärfähigen Frauen: negativer Schwangerschaftstest innerhalb von
    14 Tagen vor Randomisierung und Bereitschaft, entweder vollständig
    enthaltsam zu bleiben (vollständige Enthaltsamkeit von heterosexuellem
    Geschlechtsverkehr) oder empfängnisverhütende Mittel mit einer
    Versagensquote unter 1% pro Jahr während der gesamten Dauer der
    Behandlung sowie für mindestens 5 Monate nach letzter Gabe von
    Atezolizumab und 6 Monate nach letzter Gabe von Bevacizumab zu
    benutzen.
    Eine Frau wird als gebärfähig eingeschätzt, wenn sie die Menarche hatte,
    nicht einen postmenopausalen Status erreicht hat (≥ 12 Monate
    Amenorrhoe ohne einen anderen identifizierten Grund als die
    Menopause) und nicht einer chirurgischen Sterilisation (Entfernung der
    Eierstöcke und/oder des Uterus) unterzogen wurde.
    Beispiele für Methoden zur Empfängnisverhütung mit einer
    Versagensquote <1% pro Jahr sind die beidseitige Tubenligatur, die
    Sterilisation des männlichen Partner, hormonale Kontrazeptiva, die die
    Ovulation verhindern, Hormonspiralen und Kupferspiralen.
    Die Verlässlichkeit der sexuellen Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die
    Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und gewöhnlichen
    Lebensstil des Patienten beurteilt werden. Periodische Abstinenz (z.B.
    nach der Kalendermethode oder um den Zeitpunkt des Eisprungs,
    symptothermale Methoden oder periodische sexuelle Enthaltsamkeit von
    der Menstruation bis nach erfolgtem Eisprung) und Coitus interruptus
    sind keine akzeptierten Methoden zur Empfängnisverhütung.
    14. Für Männer: Bereitschaft, entweder vollständig enthaltsam zu bleiben
    (vollständige Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr)
    oder empfängnisverhütende Methoden zu benutzen sowie Bereitschaft,
    sich einer Samenspende zu enthalten wie im Folgenden definiert:
    Bei weiblichen gebärfähigen Partnern müssen Männer während der
    gesamten Behandlungsperiode und für 6 Monate nach letzter Gabe von
    Bevacizumab entweder vollständig enthaltsam bleiben oder ein Kondom
    zusammen mit einer zusätzlichen empfängnisverhütenden Methode
    benutzen, die zusammen eine Versagensquote von < 1% pro Jahr haben.
    Männer dürfen während dieses Zeitraums keine Samenspende
    vornehmen.
    Falls der weibliche Partner schwanger ist, müssen Männer sexuell
    enthaltsam bleiben oder während der gesamten Behandlungsperiode und
    für 6 Monate nach letzter Gabe von Bevacizumab ein Kondom benutzen,
    um eine Exposition des Embryo zu vermeiden.
    Die Verlässlichkeit der sexuellen Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die
    Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und gewöhnlichen
    Lebensstil des Patienten beurteilt werden. Periodische Abstinenz (z.B.
    nach der Kalendermethode oder um den Zeitpunkt des Eisprungs,
    symptothermale Methoden oder periodische sexuelle Enthaltsamkeit von
    der Menstruation bis nach erfolgtem Eisprung) und Coitus interruptus
    sind keine akzeptierten Methoden zur Empfängnisverhütung.
    E.4Principal exclusion criteria
    1.Diffuse HCC or presence of vascular invasion or extrahepatic spread or more than 7 lesions or at least one lesion ≥ 7 cm
    2. Known fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC, or mixed cholangiocarcinoma and HCC
    3. Clin. rel. ascites (defined by protocol)
    4. Uncontrolled pleural Effusion/ pericardial effusion.
    5. History or presence of hepatic encephalopathy
    6. Co-infection of HBV and HCV
    (History of HCV infection but negative for HCV RNA by PCR are considered non-infected with HCV)
    7. Patients act. listed for transplantation or not yet listed but potentialy eligible for Transplantation (see protocol)
    8. Prior systemic therapy for HCC
    9. Prior treatment with TACE or SIRT
    10. Prior local ablation treatment (refer to protocol for Detail)
    11. Any contraindication to TACE
    12. Major gastrointestinal bleeding within last 4 weeks
    13. Patients with untreated or incompletely treated varices with bleeding or high-risk for bleeding (please refer to protocol)
    14. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency (described in protocol)
    15. Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
    16. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening CT scan (more Details in Protocol)
    17. Active tuberculosis (defined by protocol)
    18. Severe infection within last 4 weeks
    19. Significant cardiovascular disease (more Details in protocol)
    20. History of congenital long QT syndrome or corrected QT interval >500 ms or repeated demonstration of a corrected QT interval >450 ms
    21. Inadequately controlled arterial hypertension (defined by protocol)
    22. Significant vascular disease including aortic aneurysm requiring surgical repair or peripheral arterial thrombosis with last 6 months
    23. History of abdominal or tracheoesophageal fistula or gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within last 6 months
    24. History or clinical signs of gastrointestinal obstruction or requirement for routine parenteral Hydration/nutrition, or tube feeding. Evidence of abdominal free air (not explained by paracentesis/recent surgical procedure)
    25. History of intra-abdominal inflammatory process within last 6 months
    26. Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy
    27. Any other conditions that contraindicates participation in the sstudy
    28. Uncontrolled tumor-related pain.
    29. Severe, non healing or dehisced wound, active ulcer, or untreated bone fracture
    30. History of malignancy other than HCC (with the exception: please refer to protocol)
    31. Current or recent use of acetylsalicyclic acid or treatment with dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel, and cilostazol
    32. Current or recent use of full dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purpose(for exeptions please refer to protocol)
    33. Chronic daily treatment with NSAID. Occasional use of NSAIDs for the symptomatic relief is allowed.
    34. Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to randomization, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 months after the last dose of atezolizumab.
    35. Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, including antiCTLA-4, antiPD-1, and antiPD-L1 therapeutic antibodies
    36. Hypersensitivity to atezolizumab, bevacizumab, any of the excipients, known hypersensitivity to CHO cell products or to human or humanized antibodies
    37. Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to randomization
    38. Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 weeks prior to randomization, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during study Treatment( with exceptions)
    39. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or abdominal surgery, abdominal interventions or significant abdominal traumatic injury within 60 days prior to randomization or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study or non-recovery from side effects of any such procedure
    40. Core biopsy or other minor surgical procedure, excluding placement of a vascular access device, within 3 days prior to the first dose of bevacizumab
    41. Pregnant or breastfeeding females
    42. Participation in a clinical trial or experimental drug treatment within 28 days prior to inclusion
    43. Patient committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities
    44. Patient possibly dependent from the investigator including the spouse, children and close relatives of any investigator
    e enter information in English and add any other language that is applicable
    1. Diffuses HCC , Gefäßeinbruchs durch den Tumor, extrahep, Ausbreitung oder > 7 Läsionen oder eine Läsion ≥ 7 cm
    2. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC, oder gemischtes Gallengangskarzinom und HCC
    3. Klinisch relevanter Aszites (Details s. Prüfplan)
    4. Unkontr. Pleura- oder Perikarderguss
    5. Anamnese oder Vorliegen von hep. Enzephalopathie
    6. Koinfektion mit HBV und HCV, anamnet. HCV Infektion mit neg. PCR auf HCV RNS, gelten als nicht HCV infiziert
    7. Patienten, die aktiv auf einer Lebertransplantationsliste gelistet sind oder potentiell transplantiert werden können (siehe Prüfplan)
    8. systemische Vor-Behandlung des HCC
    9. Vor-Behandlung mit TACE oder SIRT
    10. Vorbehandlung mit lokal ablativen Verfahren (Details s. Prüfplan)
    11. Jeder Kontraindikation für TACE
    12. Größere gastrointestinale Blutungen in den letzten 4 Wochen
    13. Unbehandelte oder unvollst. Behandel. Oesophagusvarizen mit Blutung oder hohem Blutungs-Risiko (Details siehe Prüfpaln)
    14. Aktive Autoimmunerkrankung, Immunschwäche oder Anamnese einer solchen(Details s. Prüfplan)
    15. Frühere allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
    16. Bekannte idiop. Pulm. Fibrose, organisierende Pneumonie, Arzneimittel-induz. Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis im CT (Details siehe Prüfplan)
    17. Aktive Tuberkulose (Details siehe Protokoll)
    18. Schwere Infektion innerhalb der letzten 4 Wochen (Details s. Prüfplan)
    19. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (Details siehe Prüfplan)
    20. Bekanntes angeborenes Langes-QT Syndrom, korr. QT-Interval > 500 msec oder wiederholt korr. QT-Intervall von >450 ms
    21. Unkontrollierte art. Hypertonie, frühere Anamnese einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
    22. Signif. Gefäßerkrankung (Details s. Prüfplan)
    23. Anamnese einer abdom. oder tracheoösophagealen Fistel, einer gastroint. Perforation oder intraabdominalen Abszesses innerhalb der letzten 6 Monaten
    24. Anamnese oder klin. Zeichen einer gastroint. Obstruktion, routinemäßige parenterale Flüssigkeitszufuhr/Ernährung oder Ernährungssonde.
    25. Bekannter intra-abdominaler entzündlicher Prozess innerhalb der letzten 6 Monaten
    26. Blutungsneigung oder signifikanten Gerinnungsstörung
    27. Jede andere Kontraindikation für den Gebrauch der Prüfpräparte oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnten oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen könnten.
    28. Nicht kontrollierter tumorbedingter Schmerz
    29. Schwere, nicht heilende/klaffende Wunden, aktives Ulkus oder unbehandelte Knochenfraktur
    30. andere malignen Erkrankung als ein HCC (Ausnahmen s. Prüfplan)
    31. Fortbestehende oder kürzliche Gabe von Acetylsalicylsäure oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol
    32. Fortbestehende oder kürzliche Gabe von voll dosierten oral oder parenteral verabreichten Antikoagulantien, thrombolytischen Agentien (Details s. Prüfplan)
    33. Chronische tägl. Gabe von NSAID
    34. Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb der letzten 4 Wochen (Details s. Prüfplan)
    35. Frühere Behandlung mit CD137 Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade Therapien
    36. Überempfindlichkeit auf Atezolizumab oder Bevacizumab oder Bestandteile ihrer Zubereitung, gegen Produkte aus CHO-Zellen oder gegen humane oderhumanisierte Antikörper
    37. Behandlung mit syst. immunstimulierenden Wirkstoffen (Details s. Prüfplan)
    38. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (Details s. Prüfplan)
    39. Größerer chirurgischer Eingriff mit Ausnahme solcher zur Diagnosestellung, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung, oder ein chirurgischer Eingriff im Bauch, chirurgische Interventionen oder eine signifikante traumatische Bauchverletzung innerhalb von 60 Tagen vor Randomisierung oder die Annahme, dass im Verlauf der Studie größere chirurgische Maßnahmen erforderlich sein könnten oder ausgebliebene Erholung von den Nebenwirkungen solcher Eingriffe.
    40. Stanz- oder Feinnadelbiopsien, andere kleinere chirurgische Maßnahmen innerhalb von 3 Tagen vor erster Gabe von Bevacizumabmit Ausnahme von Legen von Gefäßzugängen.
    41. Schwangere oder stillende Frauen.
    42. Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentelle medikamentöse Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder innerhalb von 5 Halbwertzeiten der in einer klinischen Prüfung oder während einer experimentellen medikamentösen Behandlung verabreichten Wirkstoffe vor Studieneinschluss in Abhängigkeit davon, welcher Zeitraum länger ist, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Teilnahme an dieser klinischen Studie.
    43. Patient ist auf Grund einer gerichtlichen Verfügung oder Anordnung der administrativen Behörden in eine Anstalt eingewiesen.
    44. Mögliche Abhängigkeit des Patienten vom Prüfarzt, einschließlich Ehegatte, Kinder und naher Verwandter eines jeden Prüfarztes
    E.5 End points
    E.5.1Primary end point(s)
    To evaluate the efficacy of up-front atezolizumab/ bevacizumab (Atezo/Bev) followed by on-demand selective transarterial chemoembolization (sdTACE) and of initial synchronous treatment with TACE and Atezo/Bev in the treatment of unresectable HCC patients
    Corresponding primary endpoint: 24-months survival rate
    Bewertung der Wirksamkeit von Upfront- Atezolizumab/Bevacizumab
    (Atezo/Bev) gefolgt von selektiver transarterieller Chemoembolisation
    (sdTACE) bei Bedarf und von initial synchroner Behandlung mit TACE und
    Atezo/Bev bei der Behandlung von nicht resektablen HCC-Patienten
    Dazugehöriger primärer Endpunkt: Überlebensrate nach 24 Monaten
    E.5.1.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    Survival will be evaluated continiously
    Die Überlebensrate wird kontinuierlich erfasst
    E.5.2Secondary end point(s)
    To evaluate the efficacy, safety and quality of life of treatment with Atezo/Bev in combination with TACE
    Corresponding secondary endpoints:

    Efficacy
    • Overall survival (OS)
    • Progression-free survival (PFS)
    • Overall response rate (ORR)
    • Complete response rate (CRR)
    • Disease control rate (DCR)
    • Time to deterioration of liver function, defined as time from randomization to worsening of CTCAE grade compared with baseline and persisting for ≥ 30 days for any of these parameters: aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin, albumin, and international normalized ratio (INR); separately for patients in Arm A and Arm B
    • Time to locally/locoregional untreatable progression (TTuP), defined as time from randomization to occurrence of any of the following conditions: progression which would require targeting of more than 3 pretreated lesions as determined by the latest staging investigation, progression occurring due to diffuse tumor growth, occurrence of vascular invasion, occurrence of extrahepatic spread, worsening of liver function to Child-Pugh score 8 or higher
    • Time to stage progression (defined as time from randomization to disease progression to BCLC C)
    • Time to first TACE (only in Arm A)

    Response and progression will be determined according to RECIST 1.1 by the investigator.

    Quality of Life
    • QoL evaluated with EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-HCC18

    Safety
    • Type, incidence, causal relationship and severity of adverse events according to NCI CTCAE version 5

    Exploratory objectives
    - To evaluate efficacy by central review

    Corresponding exploratory endpoints:
    • PFS
    • ORR
    • CRR
    • DCR

    Response and progression will be determined according to RECIST 1.1 and mRECIST by central review.
    Sekundäre Studienziele
    Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität einer Behandlung mit Atezo/Bev in Kombination mit TACE

    Dazugehörige sekundäre Endpunkte:

    Wirksamkeit
    • Gesamtüberleben (OS)
    • Progressionsfreies Überleben (PFS)
    • Objektive Ansprechrate (ORR)
    • Vollständige Ansprechrate (CRR)
    • Krankheitskontrollrate (DCR)
    • Zeit bis zur Verschlechterung der Leberfunktion, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Verschlechterung des CTCAE Grades im Vergleich mit Baseline und fortbestehend für ≥ 30 Tage für einen der folgenden Parameter: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamtbilirubin, Albumin und International Normalized Ratio (INR); gesondert für Patienten in Arm A und Arm B
    • Zeitdauer bis zur lokal nicht mehr behandelbaren Progression (TTuP), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Eintreten eines der folgenden Zustände: Progression, welche nach der letzten Staging-Untersuchung die gezielte Behandlung von mehr als drei bereits vorbehandelten Läsionen erfordern würde, Progression auf Grund von diffusem Tumorwachstum, Auftreten eines Gefäßeinbruchs, Auftreten von extrahepatischer Tumorausbreitung, Verschlechterung der Leberfunktion auf einen Child-Pugh Score von 8 oder höher als 8
    • Zeitdauer bis zum Fortschreiten zum nächsten Tumorstadium, definiert als Zeit von Randomisierung bis zum Fortschreiten der Krankheit zu BCLC C
    • Dauer bis zur ersten TACE (nur in Arm A)

    Ansprechen und Progression werden nach RECIST 1.1 durch den Prüfarzt bestimmt.


    Lebensqualität
    • Lebensqualität bewertet mit EORTC QLQ-C30- und EORTC QLQ-HCC18-Fragenbögen

    Sicherheit
    • Typ, Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen, Schwere bewertet gemäß NCI CTCAE v5.0

    Explorative Studienziele
    • Bewertung der Wirksamkeit in einem zentralen Review

    Dazugehörige explorative Endpunkte:
    • PFS
    • ORR
    • CRR
    • DCR

    Ansprechen und Progression werden im zentralen Review gemäß RECIST 1.1 und gemäß mRECIST bestimmt.
    E.5.2.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    Efficacy:
    - OS will be evaluated continously during study Treatment, after Study
    - Response Evaluation will be done according to RECIST V.1.1 6 weeks after Treatment Initiation and every 8 weeks thereafter
    - efficacy will be evaluated in a continiously manner

    Safety will be evaluated in a continously manner

    Quality of Life will be evaluated on day 1 of every second cycle, in Screening and at end of treatment
    Wirksamkeit:
    - OS wird wird kontinuierlich während der Studie und alle 3 Monate im Follow Up abgefragt
    - das Ansprechen wird gemäß RECIST 1.1 bewertet und 6 Wochen nach Behandlungsstart und dann alle 8 Wochen evaluiert
    - die Wirksamkeit wird kontinuierlich erfasst

    - die Sicherheit und Verträglichkeit wird kontinuierlich erfasst
    - die Lebensqualität wird am 1. Tag von jedem zweiten Zyklus abgefragt, zusätzlich im Screening und zum Ende der Behandlung
    E.6 and E.7 Scope of the trial
    E.6Scope of the trial
    E.6.1Diagnosis No
    E.6.2Prophylaxis No
    E.6.3Therapy No
    E.6.4Safety Yes
    E.6.5Efficacy Yes
    E.6.6Pharmacokinetic No
    E.6.7Pharmacodynamic No
    E.6.8Bioequivalence No
    E.6.9Dose response No
    E.6.10Pharmacogenetic No
    E.6.11Pharmacogenomic No
    E.6.12Pharmacoeconomic No
    E.6.13Others Yes
    E.6.13.1Other scope of the trial description
    Quality of Life
    E.7Trial type and phase
    E.7.1Human pharmacology (Phase I) No
    E.7.1.1First administration to humans No
    E.7.1.2Bioequivalence study No
    E.7.1.3Other No
    E.7.1.3.1Other trial type description
    E.7.2Therapeutic exploratory (Phase II) Yes
    E.7.3Therapeutic confirmatory (Phase III) No
    E.7.4Therapeutic use (Phase IV) No
    E.8 Design of the trial
    E.8.1Controlled No
    E.8.1.1Randomised Yes
    E.8.1.2Open Yes
    E.8.1.3Single blind No
    E.8.1.4Double blind No
    E.8.1.5Parallel group Yes
    E.8.1.6Cross over No
    E.8.1.7Other No
    E.8.2 Comparator of controlled trial
    E.8.2.1Other medicinal product(s) No
    E.8.2.2Placebo No
    E.8.2.3Other No
    E.8.2.4Number of treatment arms in the trial2
    E.8.3 The trial involves single site in the Member State concerned No
    E.8.4 The trial involves multiple sites in the Member State concerned Yes
    E.8.4.1Number of sites anticipated in Member State concerned15
    E.8.5The trial involves multiple Member States No
    E.8.6 Trial involving sites outside the EEA
    E.8.6.1Trial being conducted both within and outside the EEA No
    E.8.6.2Trial being conducted completely outside of the EEA No
    E.8.7Trial has a data monitoring committee Yes
    E.8.8 Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial
    LPLV
    E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial
    E.8.9.1In the Member State concerned years5
    E.8.9.1In the Member State concerned months
    E.8.9.1In the Member State concerned days
    F. Population of Trial Subjects
    F.1 Age Range
    F.1.1Trial has subjects under 18 No
    F.1.1.1In Utero No
    F.1.1.2Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks) No
    F.1.1.3Newborns (0-27 days) No
    F.1.1.4Infants and toddlers (28 days-23 months) No
    F.1.1.5Children (2-11years) No
    F.1.1.6Adolescents (12-17 years) No
    F.1.2Adults (18-64 years) Yes
    F.1.3Elderly (>=65 years) Yes
    F.2 Gender
    F.2.1Female Yes
    F.2.2Male Yes
    F.3 Group of trial subjects
    F.3.1Healthy volunteers No
    F.3.2Patients Yes
    F.3.3Specific vulnerable populations Yes
    F.3.3.1Women of childbearing potential not using contraception No
    F.3.3.2Women of child-bearing potential using contraception Yes
    F.3.3.3Pregnant women No
    F.3.3.4Nursing women No
    F.3.3.5Emergency situation No
    F.3.3.6Subjects incapable of giving consent personally No
    F.3.3.7Others No
    F.4 Planned number of subjects to be included
    F.4.1In the member state106
    F.5 Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)
    None
    G. Investigator Networks to be involved in the Trial
    N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned
    N.Competent Authority Decision Authorised
    N.Date of Competent Authority Decision2020-02-13
    N.Ethics Committee Opinion of the trial applicationFavourable
    N.Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion
    N.Date of Ethics Committee Opinion2020-03-23
    P. End of Trial
    P.End of Trial StatusOngoing
    As of 1.2.2020, the UK is no longer an EU Member State. However, EU law still applies to the UK during the transition period
    EU Clinical Trials Register Service Desk: https://servicedesk.ema.europa.eu
    European Medicines Agency © 1995-2020 | Domenico Scarlattilaan 6, 1083 HS Amsterdam, The Netherlands
    Legal notice
    EMA HMA