| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) |
| Nicht-resezierbares Hepatozelluläres Karzinom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) |
| Nicht-resezierbares Hepatozelluläres Karzinom |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of up-front atezolizumab/ bevacizumab (Atezo/Bev) followed by on-demand selective transarterial chemoembolization (sdTACE) and of initial synchronous treatment with TACE and Atezo/Bev in the treatment of unresectable HCC patients. |
Bewertung der Wirksamkeit von Upfront- Atezolizumab/Bevacizumab
(Atezo/Bev) gefolgt von selektiver transarterieller Chemoembolisation
(sdTACE) bei Bedarf und von initial synchroner Behandlung mit TACE und
Atezo/Bev bei der Behandlung von nicht resektablen HCC-Patienten |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy, safety and quality of life of treatment with Atezo/Bev in combination with TACE |
Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität einer Behandlung
mit Atezo/Bev in Kombination mit TACE |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient’s signed informed consent
2. Age ≥ 18 years at time of signing Informed Consent Form
3. Ability to comply with the study protocol, according to investigator's judgement
4. Life expectancy of at least 12 weeks
5. HCC with histologically confirmed diagnosis. If no archival sample is available and the specific risk of performing the biopsy according to the investigator’s opinion is considered to outweigh the benefits of diagnostic confirmation, HCC can be diagnosed based on typical diagnostic imaging on dynamic CT or MRI according to AASLD criteria, after consultation with the sponsor.
6. Disease that is not amenable to curative surgical and/or local ablation treatment according to consensus resolution of the multidisciplinary tumor board of the trial center but eligible for TACE, with tumor burden below 50% of liver volume.
7. At least one measurable (per RECIST 1.1) untreated lesion
8. ECOG Performance Status of 0 or 1
9. Child-Pugh class A or B7
10. Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory test results, obtained within 14 days prior to randomization, unless otherwise specified (deviations of individual laboratory values are permitted with the sponsor's consent if an integrated assessment of all findings does not suggest organ dysfunction that would be incompatible with the study):
– ANC ≥1.5 x 109/L (1500/µL) without granulocyte colony-stimulating factor support
– Lymphocyte count ≥ 0.5 x 109/L (500/µL)
– Platelet count ≥ 50 x109/L (50,000/µL) without transfusion
– Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); patients may be transfused to meet this criterion.
– AST, ALT, and alkaline phosphatase ≤ 5 x upper limit of normal (ULN)
– Serum bilirubin ≤ 3 x ULN
– Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥ 50 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula)
– Serum albumin ≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
– For patients not receiving therapeutic anticoagulation: INR <1.25
– Urine dipstick for proteinuria < 2+ (within 14 days prior to initiation of study treatment), unless a subsequent 24-hour urine collection demonstrates < 1 g of protein in 24 hours.
11. Negative HIV test at screening
12. Documented virology status of hepatitis, as confirmed by screening HBV and HCV serology test.
For patients with active hepatitis B virus (HBV): HBV DNA < 500 IU/mL obtained within 28 days prior to randomization, and Anti-HBV treatment (per local standard of care) for a minimum of 14 days prior to randomization and willingness to continue treatment for the length of the study
13. For females of childbearing potential (FCBP): negative pregnancy test within 14 days before randomization and agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of atezolizumab or 6 months after the last dose of bevacizumab.
A woman is considered to be of childbearing potential if she is postmenarcheal, has not reached a postmenopausal state (≥ 12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and has not undergone surgical sterilization (removal of ovaries and/or uterus). Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year include bilateral tubal ligation, male partner’s sterilization, hormonal contraceptives that inhibit ovulation, hormone-releasing intrauterine devices, and copper intrauterine devices.
The reliability of sexual abstinence should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
14. For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined below:
With female partners of childbearing potential, men must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for 6 months after the last dose of bevacizumab. Men must refrain from donating sperm during this same period.
With pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for 6 months after the last dose of bevacizumab to avoid exposing the embryo.
The reliability of sexual abstinence should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
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1. Vom Patienten unterschriebene Einverständniserklärung zur Studienteilnahme
2. Alter ≥ 18 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Nach Einschätzung des Prüfarztes geeignet zur Erfüllung der Anforderungen des Studienprotokolls
4. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
5. HCC (histologisch bestätigte Diagnose)Wenn keine archivierte Tumorprobe verfügbar ist und das spezifische Risiko einer Biopsie nach Auffassung des Prüfarztes den Nutzen einer Diagnosesicherung überwiegt, kann HCC nach Rücksprache mit dem Sponsor auf Basis der typischen diagnostischen Bildgebung mittels dynamischer CT oder MRT gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) diagnostiziert werden.
6. Krankheit, die einer kurativen Behandlung mit Chirurg. Maßnahmen/ lokalen Ablation nach Konsens eines multidisziplinären lokalen Tumorboards nicht zugänglich ist, jedoch für TACE auswählbar ist, mit einer Tumorlast < 50% des Lebervol.
7. Mind. eine nach RECIST 1.1 messbare, unbehandelte Läsion
8. ECOG 0 oder 1
9. Child-Pugh Klasse A oder B7
10. Adäquate hämat. Funktion und Endorganfunktion, innerh. von 14 T (sofern nicht anders spezifiziert) vor Random. definiert durch (Abweichungen individ. Laborwerte mit Zustimmung des Sponsors gestattet, wenn integrierte Bewertung aller Befunde keinen Anhaltspunkt für Organdysfunktion bieten, die mit Studie nicht vereinbar wäre)::
- neut. Granulozyten ≥1,5 x 109/L (1500/μL) ohne Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren
- Lymphozyten ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
- Thrombozyten ≥ 50 x109/L (50,000/μL) ohne Transfusion
- Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); Patienten transfundiert worden sein
- AST, ALT, und AP ≤ 5 x ULN
- Bilirubin im Serum ≤ 3 x ULN
- Kreatinin im Serum ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin Clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault Formel)
- Albumin im Serum ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
Patienten, ohne therapeutische Antikoagulation erhalten: INR <1,25
- Urinuntersuchung Teststreifen auf Proteinurie < 2+ (innerhalb von 14 Tagen vor Start), es sei denn, nachfolgende Untersuchung im 24h Sammelurin weist < 1g Protein nach
11. Negativer HIV Test im Screening
12. Dokumentierter virolog. Status im Hinblick auf Hepatitis, bestätigt durch serolog. Testung auf HBV und HCV beim Screening.
Pat mit aktiver Hepatitis B Virus –Infektion: HBV DNS< 500 IU/mL innerhalb 28 Tagen vor Random, und Anti-HBV Beh. nach lok. Standard für mind 14 Tage vor Random und Bereitschaft, diese für die Dauer der Studie fortzufahren.
13. Bei gebärfähigen Frauen: neg Schwangerschaftstest innerhalb von 14d vor Random und Bereitschaft, entw vollständig enthaltsam zu bleiben oder empfängnisverhütende Mittel mit einer Versagensquote < 1% pro Jahr während der gesamten Dauer der Beh sowie für mindestens 5 Mo nach letzter Gabe von Atezo und 6 Mo nach letzter Gabe von Bev zu nutzen. (Def. Gebährfähigkeit und Bsp. zur Empfängnisverhütung: s. Prüfplan)
14. Für Männer: Bereitschaft, entweder vollständig enthaltsam zu bleiben
(vollständige Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr)
oder empfängnisverhütende Methoden zu benutzen sowie Bereitschaft,
sich einer Samenspende zu enthalten wie im Folgenden definiert:
Bei weiblichen gebärfähigen Partnern müssen Männer während der
gesamten Behandlungsperiode und für 6 Monate nach letzter Gabe von
Bevacizumab entweder vollständig enthaltsam bleiben oder ein Kondom
zusammen mit einer zusätzlichen empfängnisverhütenden Methode
benutzen, die zusammen eine Versagensquote von < 1% pro Jahr haben.
Männer dürfen während dieses Zeitraums keine Samenspende
vornehmen.
Falls der weibliche Partner schwanger ist, müssen Männer sexuell
enthaltsam bleiben oder während der gesamten Behandlungsperiode und
für 6 Monate nach letzter Gabe von Bevacizumab ein Kondom benutzen,
um eine Exposition des Embryo zu vermeiden.
Die Verlässlichkeit der sexuellen Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die
Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und gewöhnlichen
Lebensstil des Patienten beurteilt werden. Periodische Abstinenz (z.B.
nach der Kalendermethode oder um den Zeitpunkt des Eisprungs,
symptothermale Methoden oder periodische sexuelle Enthaltsamkeit von
der Menstruation bis nach erfolgtem Eisprung) und Coitus interruptus
sind keine akzeptierten Methoden zur Empfängnisverhütung. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Diffuse HCC or presence of vascular invasion or extrahepatic spread or more than 7 lesions or at least one lesion ≥ 7 cm
2. Known fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC, or mixed cholangiocarcinoma and HCC
3. Clin. rel. ascites (defined by protocol)
4. Uncontrolled pleural Effusion/ pericardial effusion.
5. History or presence of hepatic encephalopathy
6. Co-infection of HBV and HCV
(History of HCV infection but negative for HCV RNA by PCR are considered non-infected with HCV)
7. Patients act. listed for transplantation or not yet listed but potentialy eligible for Transplantation (see protocol)
8. Prior systemic therapy for HCC
9. Prior treatment with TACE or SIRT (within six months before randomization)
10. Prior local or locoregional treatment (refer to protocol for Detail)
11. Any contraindication to TACE
12. Major gastrointestinal bleeding within last 4 weeks
13. Patients with untreated or incompletely treated varices with bleeding or high-risk for bleeding (please refer to protocol)
14. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency (described in protocol)
15. Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
16. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening CT scan (more Details in Protocol)
17. Active tuberculosis (defined by protocol)
18. Severe infection within last 4 weeks
19. Significant cardiovascular disease (more Details in protocol)
20. History of congenital long QT syndrome or corrected QT interval >500 ms or repeated demonstration of a corrected QT interval >450 ms
21. Inadequately controlled arterial hypertension (defined by protocol)
22. Significant vascular disease including aortic aneurysm requiring surgical repair or peripheral arterial thrombosis with last 6 months
23. History of abdominal or tracheoesophageal fistula or gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within last 6 months
24. History or clinical signs of gastrointestinal obstruction or requirement for routine parenteral Hydration/nutrition, or tube feeding. Evidence of abdominal free air (not explained by paracentesis/recent surgical procedure)
25. History of intra-abdominal inflammatory process within last 6 months
26. Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy
27. Any other conditions that contraindicates participation in the sstudy
28. Uncontrolled tumor-related pain.
29. Severe, non healing or dehisced wound, active ulcer, or untreated bone fracture
30. Prior or concomitant malignancy other than HCC unless it has been adequately treated or is considered not to affect the staging and prognosis of the patient
31. Current therapy with dual antiplatelet treatment
32. Current use of full dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purpose. Prophylactic use of anticoagulation is allowed.
33. Chronic daily treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Occasional use of NSAIDs for the symptomatic relief of medical
conditions such as headache or fever is allowed
34. Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to randomization, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 months after the last dose of atezolizumab.
35. Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, including antiCTLA-4, antiPD-1, and antiPD-L1 therapeutic antibodies
36. Hypersensitivity to atezolizumab, bevacizumab, any of the excipients, known hypersensitivity to CHO cell products or to human or humanized antibodies
37. Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to randomization
38. Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 weeks prior to randomization, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during study Treatment(exceptions: see protocol)
39. Major surgical procedure (as defined by investigator) or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study or non-recovery from side effects of any such procedure
40. Core biopsy or other minor surgical procedure, excluding placement of a vascular access device, within 3 days prior to the first dose of bevacizumab
41. Pregnant or breastfeeding females
42. Participation in a clinical trial or experimental drug treatment within 28 days prior to inclusion
43. Patient committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities
44. Patient possibly dependent from the investigator including the spouse, children and close relatives of any investigator
e enter information in English and add any other language that is applicable |
1. Diffuses HCC , Gefäßeinbruchs durch den Tumor, extrahep, Ausbreitung oder > 7 Läsionen oder eine Läsion ≥ 7 cm
2. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC, oder gemischtes Gallengangskarzinom und HCC
3. Klin. relevanter Aszites (Details s. PP)
4. Unkontr. Pleura- oder Perikarderguss
5. Anamnese od Vorliegen von hep. Enzephalopathie
6. Koinfektion mit HBV u HCV, anamnet. HCV Infektion mit neg. PCR auf HCV RNS, gelten als nicht HCV infiziert
7. Patienten, die aktiv auf einer Lebertransplantationsliste gelistet sind oder potentiell transplantiert werden können (s. PP)
8. systemische Vor-Behandlg des HCC
9. Vor-Behandlg mit TACE oder SIRT (innerh 6 Mon vor Randomisierung)
10. Vorbehandlung mit lokalen oder lokoregionären Verfahren (Details s. Prüfplan)
11. Jeder Kontraindikation für TACE
12. Größere gastrointestinale Blutungen in den letzten 4 Wochen
13. Unbehandelte oder unvollst. Behandel. Oesophagusvarizen mit Blutung oder hohem Blutungs-Risiko (Details s PP)
14. Aktive Autoimmunerkrankung, Immunschwäche oder Anamnese einer solchen(Details s. PP)
15. Frühere allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
16. Bekannte idiop. Pulm. Fibrose, organisierende Pneumonie, Arzneimittel-induz. Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis im CT (Details s PP)
17. Aktive Tuberkulose (Details s PP)
18. Schwere Infektion innerhalb der letzten 4 Wochen (Details s. PP)
19. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (Details s PP)
20. Bekanntes angeborenes Langes-QT Syndrom, korr. QT-Interval > 500 msec oder wiederholt korr. QT-Intervall von >450 ms
21. Unkontrollierte art. Hypertonie, frühere Anamnese einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
22. Signif. Gefäßerkrankung (Details s. PP)
23. Anamnese einer abdom. oder tracheoösophagealen Fistel, einer gastroint. Perforation oder intraabdominalen Abszesses innerhalb der letzten 6 Monaten
24. Anamnese oder klin. Zeichen einer gastroint. Obstruktion, routinemäßige parenterale Flüssigkeitszufuhr/Ernährung oder Ernährungssonde.
25. Bekannter intra-abdominaler entzündlicher Prozess innerhalb der letzten 6 Monaten
26. Blutungsneigung oder signifikanten Gerinnungsstörung
27. Jede andere Kontraindikation für den Gebrauch der Prüfpräparte oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnten oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen könnten.
28. Nicht kontrollierter tumorbedingter Schmerz
29. Schwere, nicht heilende/klaffende Wunden, aktives Ulkus od unbehandelte Knochenfraktur
30. andere frühere oder begleitende maligne Erkrankung als HCC, es sei denn, sie ist adäquat behandelt worden oder es wird keine Auswirkung der Erkrankung auf das Staging oder die Prognose des Patienten erwartet
31. Fortbestehende duale Antiplättchentherapie
32. Fortbestehende Gabe von voll dosierten oral oder parenteral verabreichten Antikoagulantien, thrombolytischen Agentien (Details s. Prüfplan)
33 Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen anti-inflammatorischen Medikament (NSAID). Gelegentliche Gabe von NSAIDs für die symptomatische Erleichterung von medizinischen Zuständen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt
34. Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb der letzten 4 Wochen (Details s. Prüfplan)
35. Frühere Behandlung mit CD137 Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade Therapien
36. Überempfindlichkeit auf Atezolizumab oder Bevacizumab oder Bestandteile ihrer Zubereitung, gegen Produkte aus CHO-Zellen oder gegen humane oderhumanisierte Antikörper
37. Behandlung mit syst. immunstimulierenden Wirkstoffen (Details s. Prüfplan)
38. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (Details s. Prüfplan)
39. Größerer chirurgischer Eingriff (Def. des Prüfarztes) oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung, oder die Annahme, dass im Verlauf der Studie größere chirurgische Maßnahmen erforderlich sein könnten oder ausgebliebene Erholung von den Nebenwirkungen solcher Eingriffe.
40. Stanz- oder Feinnadelbiopsien, andere kleinere chirurgische Maßnahmen innerhalb von 3 Tagen vor erster Gabe von Bevacizumabmit Ausnahme von Legen von Gefäßzugängen.
41. Schwangere oder stillende Frauen.
42. Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentelle medikamentöse Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder innerhalb von 5 Halbwertzeiten der in einer klinischen Prüfung oder während einer experimentellen medikamentösen Behandlung verabreichten Wirkstoffe vor Studieneinschluss in Abhängigkeit davon, welcher Zeitraum länger ist, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Teilnahme an dieser klinischen Studie.
43. Patient ist auf Grund einer gerichtlichen Verfügung oder Anordnung der administrativen Behörden in eine Anstalt eingewiesen.
44. Mögliche Abhängigkeit des Patienten vom Prüfarzt, einschließlich Ehegatte, Kinder und naher Verwandter eines jeden Prüfarztes
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To evaluate the efficacy of up-front atezolizumab/ bevacizumab (Atezo/Bev) followed by on-demand selective transarterial chemoembolization (sdTACE) and of initial synchronous treatment with TACE and Atezo/Bev in the treatment of unresectable HCC patients
Corresponding primary endpoint: Objective response rate (according to RECIST v1.1) (as assessed by local investigator) (ORR) |
Bewertung der Wirksamkeit von Upfront- Atezolizumab/Bevacizumab
(Atezo/Bev) gefolgt von selektiver transarterieller Chemoembolisation
(sdTACE) bei Bedarf und von initial synchroner Behandlung mit TACE und
Atezo/Bev bei der Behandlung von nicht resektablen HCC-Patienten
Dazugehöriger primärer Endpunkt: Objektive Ansprechrate (gemäß RECIST v1.1) gemäß Beurteilung des lokalen Prüfarztes |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective response rate will be evaluated continiously |
| Objektive Ansprechrate wird kontinuierlich erfasst |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate the efficacy, safety and quality of life of treatment with Atezo/Bev in combination with TACE
Corresponding secondary endpoints:
Efficacy
• Overall survival (OS)
• 24-months survival rate
• Progression-free survival (PFS)
• Complete response rate (CRR)
• Disease control rate (DCR)
• Time to deterioration of liver function, defined as time from randomization to worsening of CTCAE grade compared with baseline and persisting for ≥ 30 days for any of these parameters: aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin, albumin, and international normalized ratio (INR); separately for patients in Arm A and Arm B
• Time to locally/locoregional untreatable progression (TTuP), defined as time from randomization to occurrence of any of the following conditions: progression which would require targeting of more than 3 pretreated lesions as determined by the latest staging investigation, progression occurring due to diffuse tumor growth, occurrence of vascular invasion, occurrence of extrahepatic spread, worsening of liver function to Child-Pugh score 8 or higher
• Time to stage progression (defined as time from randomization to disease progression to BCLC C)
• Time to first TACE (only in Arm A)
Response and progression will be determined according to RECIST 1.1 by the investigator.
Quality of Life
• QoL evaluated with EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-HCC18
Safety
• Type, incidence, causal relationship and severity of adverse events according to NCI CTCAE version 5
Exploratory objectives
- To evaluate efficacy by central review
Corresponding exploratory endpoints:
• PFS
• ORR
• CRR
• DCR
Response and progression will be determined according to RECIST 1.1 and mRECIST by central review.
|
Sekundäre Studienziele
Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität einer Behandlung mit Atezo/Bev in Kombination mit TACE
Dazugehörige sekundäre Endpunkte:
Wirksamkeit
• Gesamtüberleben (OS)
• Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Überlebensrate nach 24 Monaten
• Vollständige Ansprechrate (CRR)
• Krankheitskontrollrate (DCR)
• Zeit bis zur Verschlechterung der Leberfunktion, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Verschlechterung des CTCAE Grades im Vergleich mit Baseline und fortbestehend für ≥ 30 Tage für einen der folgenden Parameter: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamtbilirubin, Albumin und International Normalized Ratio (INR); gesondert für Patienten in Arm A und Arm B
• Zeitdauer bis zur lokal nicht mehr behandelbaren Progression (TTuP), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Eintreten eines der folgenden Zustände: Progression, welche nach der letzten Staging-Untersuchung die gezielte Behandlung von mehr als drei bereits vorbehandelten Läsionen erfordern würde, Progression auf Grund von diffusem Tumorwachstum, Auftreten eines Gefäßeinbruchs, Auftreten von extrahepatischer Tumorausbreitung, Verschlechterung der Leberfunktion auf einen Child-Pugh Score von 8 oder höher als 8
• Zeitdauer bis zum Fortschreiten zum nächsten Tumorstadium, definiert als Zeit von Randomisierung bis zum Fortschreiten der Krankheit zu BCLC C
• Dauer bis zur ersten TACE (nur in Arm A)
Ansprechen und Progression werden nach RECIST 1.1 durch den Prüfarzt bestimmt.
Lebensqualität
• Lebensqualität bewertet mit EORTC QLQ-C30- und EORTC QLQ-HCC18-Fragenbögen
Sicherheit
• Typ, Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen, Schwere bewertet gemäß NCI CTCAE v5.0
Explorative Studienziele
• Bewertung der Wirksamkeit in einem zentralen Review
Dazugehörige explorative Endpunkte:
• PFS
• ORR
• CRR
• DCR
Ansprechen und Progression werden im zentralen Review gemäß RECIST 1.1 und gemäß mRECIST bestimmt.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
- OS will be evaluated continously during study Treatment, after Study
- Response Evaluation will be done according to RECIST V.1.1 6 weeks after Treatment Initiation and every 8 weeks thereafter
- efficacy will be evaluated in a continiously manner
Safety will be evaluated in a continously manner
Quality of Life will be evaluated on day 1 of every second cycle, in Screening and at end of treatment |
Wirksamkeit:
- OS wird wird kontinuierlich während der Studie und alle 3 Monate im Follow Up abgefragt
- das Ansprechen wird gemäß RECIST 1.1 bewertet und 6 Wochen nach Behandlungsstart und dann alle 8 Wochen evaluiert
- die Wirksamkeit wird kontinuierlich erfasst
- die Sicherheit und Verträglichkeit wird kontinuierlich erfasst
- die Lebensqualität wird am 1. Tag von jedem zweiten Zyklus abgefragt, zusätzlich im Screening und zum Ende der Behandlung |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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