| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cohort 1 and 2: High Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer (NMIBC) with FGFR Mutations or Fusions
Cohort 3 Intermediate Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer (NMIBC) with FGFR Mutations or Fusions |
Coorte 1 e 2: carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo ad alto rischio (NMIBC) mutazioni o fusioni del gene FGFR
Coorte 3: carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo a rischio intermedio (NMIBC) mutazioni o fusioni del gene FGFR |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder Cancer |
| carcinoma uroteliale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1 only:
-To evaluate RFS in subjects treated with erdafitinib vs Investigator’s Choice, for subjects with high-risk NMIBC who harbor FGFR mutations or fusions, and who recurred after BCG therapy |
Solo Coorte 1:
- Valutare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nei soggetti trattati con erdafitinib vs la scelta dello sperimentatore, per soggetti con NMIBC ad alto rischio che presentano mutazioni o fusioni di FGFR e con recidiva in seguito a terapia con BCG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Cohort 1 only:
-To evaluate other measures of efficacy
All cohorts:
-To evaluate erdafitinib PK
-To evaluate safety and tolerability of erdafitinib
-To evaluate HRQoL
-To evaluate the potential DDI of repeated dosing of erdafitinib on the single-dose pharmacokinetics of other drugs affected by CYP3A metabolism and OCT2 transport in a substudy performed at select study sites. In addition, local erdafitinib concentration in the bladder may be determined for a subset of subjects from study sites participating in the DDI substudy as an exploratory endpoint. |
Solo Coorte 1:
- Valutare altre misure di’efficacia.
Tutte le coorti:
- Valutare la farmacocinetica di erdafitinib
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di erdafitinib
- Valutare la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)
- Valutare la potenziale interazione farmacologica (DDI) di ripetute somministrazioni di erdafitinib e la farmacocinetica di una dose singola di altri farmaci soggetti al metabolismo del CYP3A e al trasporto mediato dagli OCT2, nell’ambito di un sottostudio svolto presso selezionati centri di sperimentazione. Inoltre, la concentrazione locale di erdafitinib nella vescica può essere selezionata come endpoint esploratorio per un sottogruppo di soggetti dei centri di sperimentazione che partecipano al sottostudio DDI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Protocol title: Drug-drug interaction substudy to assess the effect of repeated doses of erdafitinib on the single-dose pharmacokinetics of midazolam and metformin in FGFR-positive subjects with high-risk nonmuscle-invasive bladder cancer at selected sites.
Protocol date: 24 September 2019
Objectives:
The objective of this DDI substudy is to evaluate the effects of repeated dosing of erdafitinib on the single-dose pharmacokinetics (PK) of midazolam and metformin in FGFR-positive subjects with high-risk NMIBC. In addition, local erdafitinib concentration in the bladder may be determined.
This substudy is only planned in following countries: Belgium, France, Spain and USA.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Titolo del protocollo: sottostudio di interazione farmaco-farmaco per valutare l'effetto di dosi ripetute di erdafitinib sulla farmacocinetica monodose di midazolam e metformina in soggetti positivi alla FGFR con carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo ad alto rischio in siti selezionati.
Data del protocollo: 24 settembre 2019
obiettivi:
L'obiettivo di questo sottostudio DDI è di valutare gli effetti della somministrazione ripetuta di erdafitinib sulla farmacocinetica (PK) a dose singola di midazolam e metformina in soggetti positivi alla FGFR con NMIBC ad alto rischio. Inoltre, può essere determinata la concentrazione locale di erdafitinib nella vescica.
Questo sottostudio è previsto solo nei seguenti Paesi: Belgio, Francia, Spagna e Stati Uniti.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. >=18 yrs of age (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place).
2. Histologically confirmed, recurrent, non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.
a. Histopathology: any urothelial cell carcinoma (UCC) variant (ie, UCC with squamous and/or glandular differentiation, micropapillary, nested, plasmacytoid, neuroendocrine, sarcomatoid) are allowed. Presence of any lymphovascular invasion (LVI) will be considered as evidence of high risk.
b.Papillary disease (Cohort 1) must be high-risk disease, defined high-grade disease Ta/T1 lesion. Additionally, subjects must have all visible tumor resected completely prior to randomization and documented at baseline cystoscopy. Negative cytology for high-grade urothelial carcinoma is required before randomization.
c.CIS (Cohort 2) is not expected to be completely excised, but concurrent papillary disease must be completely excised before enrollment and documented at baseline cystoscopy. Urine cytology is not expected to be negative for malignant cells.
d.Marker Lesion (Cohort 3) must have recurrent intermediate-risk disease with all previous tumors being low grade (G1-G2), Ta or T1, and no previous CIS. Additionally, subjects must have a risk of progression less than 5% in the next 2 yrs and a risk of recurrence greater than 50%, calculated using the EORTC risk calculator. All tumors must be removed except for a single untouched 5 to 10 mm lesion (Marker Lesion).
3. Criterion modified per Amendment 2
3.1 At least 1 of the following tumor FGFR mutations or fusions as determined by local or central testing at the time of recurrence after BCG therapy: see table in protocol
4. Criterion modified per Am. 1.
4.1.
4a. BCG-unresponsive.
BCG-unresponsive subjects must meet at least one of the following:
i. Persistent or recurrent CIS alone or with recurrent Ta/T1 (noninvasive papillary disease/tumor invades the subepithelial connective tissue) disease within 12m of completion of adequate BCG therapy (Cohort 2 only)
ii. Recurrent high-grade Ta/T1 disease within 6m of completion of adequate BCG therapy
iii. T1 high-grade at the first disease assessment following an induction BCG course
Adequate BCG (Minimum Treatment Requirements)
1) At least 5 of 6 full doses of an initial induction course plus at least 1 maintenance (2 of 3 weekly full doses) in a 6m period
OR
2) At least 5 of 6 full doses of an initial induction course plus at least 2 of 6 full doses of a second induction course.
4b BCG Experienced.
BCG experienced subjects must meet the following:
i. Recurrent high-grade Ta/T1 disease within 12m of completion of BCG therapy
Prior BCG (Minimum Treatment Requirements)
1) At least 5 of 6 full doses of an initial induction course
2) OR
3) At least 5 of 6 full doses of an initial induction course plus at least 1 maintenance (2 of 3 weekly doses) in a 6m period. One-half dose or one-third dose is allowed during maintenance
5. Refuses or is not eligible for cystectomy (Cohort 1 and Cohort 2 only)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status Grade 0 or 1
7. Criterion modified per Amendment 2
7.1 Adequate bone marrow, liver, and renal function:
a. Bone marrow function (without the support of cytokines or erythropoiesis-stimulating agent in preceding 2wks):
i. Absolute neutrophil count (ANC) >=1,000/mm3
ii. Platelet count >=75,000/mm3
iii.Hemoglobin >=8.0 g/dL
b.Liver function:
i.Total bilirubin <=1.5 x institutional ULN OR direct bilirubin <=ULN for subjects with total bilirubin levels >1.5xULN
ii.Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <=2.5x institutional ULN
c.Renal function:
Creatinine clearance >30 mL/min calculated using the Cockcroft-Gault formula.
For the DDI substudy, creatinine clearance >=60 mL/min
d. Phosphate: <ULN within 14 dys before the first dose of study drug on C1D1 (medical management allowed)
10. Criterion modified per Amendment 2
10.1
For All criteria see protocol |
Età =18a (o maggiore età legale)
2.Carcinoma vescicale uroteliale non muscolo invasivo confermato istologicamente e recidivo.
a.Istopatologia: è ammessa ogni variante del carcinoma delle cellule uroteliali (UCC) (UCC con differenziazione squamosa e/o ghiandolare, UCC micropapillare, nested, plasmacitoide, neuroendocrino o sarcomatoide). La presenza di invasione linfovascolare (LVI) sarà considerata come evidenza di alto rischio
b.La malattia papillare (Coorte 1) deve essere ad alto rischio, definita come lesione Ta/T1 di alto grado. I soggetti devono inoltre essere sottoposti a resezione completa di tutti i tumori visibili prima della randomizzazione, con documentata cistoscopia al basale. Prima della randomizzazione l’esame citologico deve rilevare negatività al carcinoma uroteliale di alto grado
c.Mentre non si prevede una resezione totale del CIS (Coorte 2), è prevista, prima dell’arruolamento, completa resezione di malattia papillare concomitante, documentata al momento della cistoscopia al basale. Per l’esame citologico delle urine non è prevista negatività alle cellule maligne
d.La lesione marker (Coorte 3) deve essere a rischio intermedio di recidiva, qualsiasi tumore pregresso deve essere di basso grado (G1-G2), Ta o T1 e non sono ammessi precedenti CIS. I soggetti devono presentare rischio di progressione inferiore al 5% nei 2aa successivi e rischio di recidiva >al 50% (calcolatore di rischio EORTC). Tutti i tumori devono essere rimossi tranne singola lesione di 5-10 mm (lesione marker)
3.Mod eme2
3.1 Almeno 1 delle mutazioni o fusioni di FGFR, secondo i risultati delle analisi centrali o locali, al momento della recidiva in seguito a terapia con BCG: vedere tabella nel protocollo
4.Mod eme2
4.14a Soggetti con mancata risposta a BCG
I soggetti che non hanno risposto al BCG devono soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti:
i.CIS persistente o recidivo da solo o con malattia Ta/T1 recidiva (la malattia papillare non invasiva/il tumore invade il tessuto connettivo sottoepiteliale) entro 12 mesi (m) dal completamento di adeguata terapia con BCG (solo Coorte 2)
ii.Malattia di alto grado Ta/T1 recidiva entro 6m dal completamento di adeguata terapia con BCG
iii.T1 di alto grado a prima valutazione di malattia in seguito a trattamento di induzione con BCG
Adeguata terapia con BCG (requisiti minimi di trattamento)
1.Almeno 5 su 6 dosi complete di trattamento di induzione più almeno 1 trattamento di mantenimento (2 di 3 dosi complete setti) in 6m.
O
2.Almeno 5 su 6 dosi complete di un trattamento di induzione più almeno 2 delle 6 dosi complete di un secondo trattamento di induzione.
4b Soggetti precedentemente trattati con BCG
I soggetti già trattati con BCG devono soddisfare i seguenti requisiti:
i.Malattia di alto grado Ta/T1 recidiva entro 12m dal completamento della terapia con BCG (come definito di seguito)
j.Precedente terapia con BCG (requisiti minimi di trattamento)
1)Almeno 5 su 6 dosi complete di un trattamento di induzione
O
2)Almeno 5 su 6 dosi complete di un trattamento di induzione più almeno 1 trattamento di mantenimento (2 su 3dosisett) in 6m. Durante il mantenimento sono ammessi metà o un terzo di dose.
5.Rifiuta o non idoneo alla cistectomia (solo Coorte 1 e Coorte 2)
6.Punteggio di stato di prestazione ECOG pari a 0 o 1
7.Mod eme2
7.1Adeguata funzione del midollo osseo, epatica e renale:
a.Funzione del midollo osseo (senza supporto di citochine o agente stimolante eritropoiesi nelle 2 sett. precedenti):
i.ANC >=1.000/mm3
ii.conta piastrinica >=75.000/mm3
iii.Emoglobina >=8,0 g/dL
b.Funzione epatica:
i.bilirubina totale <=1,5 x ULN O bilirubina dir. <=ULN in soggetti con livelli totali di bilirubina >1,5 x ULN
ii.ALT e AST <=2,5 x ULN
c.Funzione renale:
Clearance creatinina >30 mL/min calcolata con formula Cockcroft-Gault
d.Fosfato: <ULN entro i 14gg precedenti assunzione 1a dose di farmaco in studio alC1D1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed, muscle-invasive (T2 or higher stage) urothelial carcinoma of the bladder
2. Histopathology demonstrating any small cell component, pure adenocarcinoma, pure squamous cell carcinoma, or pure squamous CIS of the bladder
3. Prior treatment with an FGFR inhibitor
4. Active malignancies (ie, progressing or requiring treatment change in the last 24 months) other than the disease being treated under study. The only allowed exceptions are:
a. skin cancer treated within the last 24 months that is considered completely cured
b. adequately treated lobular carcinoma in situ (LCIS) and ductal CIS
c. history of localized breast cancer and receiving antihormonal agents, or history of localized prostate cancer (N0M0) and receiving androgen deprivation therapy
5. Current central serous retinopathy or retinal pigment epithelial detachment of any grade
6. History of uncontrolled cardiovascular disease including:
a. any of the following in the preceding 3 months: unstable angina, myocardial infarction, ventricular fibrillation, Torsades de Pointes, cardiac arrest, or known congestive New York Heart Association Class III-IV heart failure, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack.
b. QTc prolongation as confirmed by ECG assessment at screening (Fridericia; QTc >480 milliseconds).
c. Pulmonary embolism or other venous thromboembolism within the preceding 2 months.
7. Criterion modified per Amendment 1.
7.1. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection, unless the subject has been on a stable anti-retroviral therapy regimen for the last 6 months or more and has had no opportunistic infections and a CD4 count >350 in the last 6 months.
8. Criterion modified per Amendment 1.
8.1. Evidence of active hepatitis B or C infection (for example, subjects with history of hepatitis C infection but normal hepatitis C virus polymerase chain reaction test and subjects with hepatitis B with positive HBsAg antibody are allowed).
9. Not recovered from toxicity of prior anticancer therapy (except toxicities which are not clinically significant such as alopecia, skin discoloration, neuropathy, hearing loss)
10. Impaired wound healing capacity defined as skin/decubitus ulcers, chronic leg ulcers, known gastric ulcers, or unhealed incisions
11. Major surgery within 4 weeks before Cycle 1 Day 1 (TURBT is not considered major surgery)
12.Criterion modified per Amendment 2
12.1 Severe hypocalcemia (corrected serum calcium of <7 mg/dl), acute and unhealed bone fractures, known underlying bone disease, or at an increased risk of bone fracture. In addition, any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subjects (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments. Examples include ongoing active infection requiring systemic therapy and uncontrolled ongoing medical conditions.
13. Use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers or moderate CYP3A4 inducers(Section 10.9) within 14 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of study drug
14. As determined by the investigator, contraindications to the use of gemcitabine or MMC/hyperthermic MMC (Cohort 1) per local prescribing information |
1.Carcinoma vescicale uroteliale muscolo invasivo (di stadio T2 o superiore) confermato istologicamente
2.Piccoli componenti cellulari, adenocarcinoma puro, carcinoma squamocellulare puro o CIS squamocellulare puro della vescica rilevati dall’esame istopatologico.
3.Precedente trattamento con un inibitore di FGFR
4.Neoplasie maligne attive (ossia in progressione oppure che abbiano necessitato di una modifica del trattamento nei 24 mesi precedenti) diverse dalla malattia trattata nello studio. Le uniche eccezioni consentite sono:
a. cancro della pelle trattato entro i 24 mesi precedenti e considerato completamente curato
b. carcinoma lobulare in situ (LCIS) e CIS duttale adeguatamente trattati
c. cancro al seno localizzato in anamnesi e terapia in corso con agenti antiormonali, oppure cancro localizzato della prostata (N0M0) in anamnesi e terapia di deprivazione androgenica in corso
5.Attuale retinopatia sierosa centrale o distacco dell'epitelio pigmentato retinico di qualsiasi grado
6.Anamnesi di patologia cardiovascolare non controllata tra cui:
a.Una qualsiasi delle seguenti patologie nei 3 mesi precedenti: angina instabile, infarto del miocardico, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco, oppure nota insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la scala della New York Heart Association (sezione 10.7), accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
b.Prolungamento dell’intervallo QTc confermato con valutazione ECG allo screening (Fridericia; QTc >480 millisecondi).
c.Embolia polmonare o altra tromboembolia venosa entro i 2 mesi precedenti.
7.Critero Modificato per Emendamento 1
7.1 Nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), a meno che il soggetto non assuma un regime terapeutico antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi e che sia stato esente da infezioni opportunistiche e abbia una conta CD4 >350 nei 6 mesi precedenti .
8.Criterio Modificato per Emendamento 1
8.1 Evidenza di nfezione da epatite B o C attiva (ad esempio, soggetti con storia di infezione da epatite C, ma con epatite C PCR test normale e soggetti con epatite B e positivi agli anticorpi HBsAg sono ammessi).
9.Mancato recupero dopo una tossicità causata da una precedente terapia antitumorale (ad eccezione delle tossicità non clinicamente significative, come alopecia, scolorimento della pelle, neuropatia, calo dell’udito).
10.Ridotta capacità di guarigione delle ferite definita come ulcere cutanee/da decubito, ulcere croniche degli arti inferiori, ulcere gastriche note o incisioni non guarite.
11.Intervento chirurgico importante entro le 4 settimane precedenti il Ciclo 1 Giorno 1 (la TURBT non è considerata un intervento chirurgico importante).
12.Mod per Eme 2
12.1 Ipocalcemia grave (calcio sierico corretto <7 mg / dl), fratture ossee acute e non cicatrizzate, importanti patologie ossee note o con aumentato rischio di fratture ossee.In aggiunta,e, presenza di qualsiasi condizione per cui, secondo il giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del soggetto (ad es. ne comprometterebbe il benessere) o potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo. A titolo esemplificativi si citano infezioni attive in corso che richiedono terapia sistemica e condizioni mediche non controllate in corso.
13.Uso di potenti inibitori del CYP3A4 o induttori oppure di induttori moderati del CYP3A4 (sezione 10.9) entro i 14 giorni precedenti o le 5 emivite precedenti l’assunzione della prima dose di farmaco dello studio (a seconda del periodo di più lunga durata)
14. Controindicazioni, all'uso di gemcitabina o MMC / MMC ipertermica (Coorte 1) secondo il giudizio dello sperimentatore o le indicazioni di prescrizione locali. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival (RFS) |
| Sopravvivenza libera da recidiva |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At study analysis |
| Analisi di studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to progression
2. Time to disease worsening
3. Disease-specific survival (invasive bladder cancer)
4. OS
5. RFS rate at 6, 12, and 24 months
6. RFS2
7. RFS by central histopathologic review |
1. Tempo di progressione
2. Tempo di peggioramento della malattia
3. Sopravvivenza specifica per malattia (carcinoma vescicale invasivo)
4. OS
5. Tasso di RFS a 6, 12 e 24 mesi
6. RFS2
7. RFS mediante revisione istopatologica centrale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Throughout the study
2. Throughout the study
3. Throughout the study
4. Throughout the study
5. At 6, 12 and 14 months
6. Throughout the study
7. Throughout the study |
1. Durante lo studio
2. Durante lo studio
3. Durante lo studio
4. Durante lo studio
5. A 6, 12 e 14 mesi
6. Durante tutto lo studio
7. Durante lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study is considered completed with the last follow-up survival assessment for the last subject participating in the study, or 4 years after the last subject is enrolled.
|
| Lo studio è considerato completato con l'ultima valutazione di sopravvivenza di follow-up per l'ultimo soggetto che ha partecipato allo studio, o 4 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo soggetto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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