| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Breast cancer |
| Carcinoma mammario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer is a cancer that develops in the tissues of the breast. |
| Il carcinoma mammario è un tumore che si sviluppa nei tessuti della mammella. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of GDC-0077 plus palbociclib and fulvestrant compared with placebo plus palbociclib and fulvestrant on the basis of progression-free survival |
| Valutare l’efficacia di GDC 0077 in associazione a palbociclib e fulvestrant rispetto a placebo più palbociclib e fulvestrant sulla base della sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of GDC-0077 plus palbociclib and fulvestrant compared with placebo plus palbociclib and fulvestrant on the basis of objective response rate; best overall response rate; duration of response; clinical benefit rate; overall survival; and times to deterioration in pain, physical function, role function, and global health status (GHS)/health-related quality of life (HRQoL)
•To evaluate the safety of GDC-0077 plus palbociclib and fulvestrant compared with placebo plus palbociclib and fulvestrant on basis of incidence and severity of adverse events, change from baseline in targeted vital signs, clinical laboratory test results, and electrocardiogram (ECG) parameters
•To characterize the pharmacokinetics of GDC-0077, palbociclib, and fulvestrant, when administered in combination in this population on the basis of their plasma concentrations at specified timepoints |
•Valut. l’efficacia di GDC 0077 in associazione a palbociclib e fulvestrant rispetto a placebo più palbociclib e fulvestrant sulla base di tasso di risposta obiettiva (ORR); miglior tasso di risposta complessivo (BOR); durata della risposta (DOR); tasso di beneficio clinico (CBR); sopravvivenza globale (OS); e tempo al peggioramento (TTD) del dolore, della funzione fisica, delle funzioni di ruolo, e dello stato di salute generale (GHS)/della qualità di vita correlata alla salute (HRQoL)
•Valut.la sicurezza di GDC 0077 più palbociclib e fulvestrant rispetto a placebo più palbociclib e fulvestrant sulla base di incidenza e gravità degli eventi avversi, variazione dal basale di parametri vitali mirati, risultati di analisi cliniche di laboratorio mirate, e parametri ECG
•Caratterizz. la farmacocinetica di GDC 0077, palbociclib e fulvestrant, quando somministrati in associazione in questa popolaz., sulla base della loro concentrazione plasmatica in specifici momenti di rilevazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Signed Informed Consent Form
- Women or men ¿ 18 years of age at time of signing Informed Consent Form
- If female, patients must meet at least one of the following definitions:
Postmenopausal, as defined by at least one of the following criteria:
– Age 60 years
– Age 60 years and 12 months of amenorrhea plus follicle-stimulating hormone and plasma estradiol levels within postmenopausal range by local laboratory assessment in the absence of oral contraceptive pills, hormone replacement therapy, or gonadotropin-releasing hormone agonist or
antagonist
– Documented bilateral oophorectomy (14 days prior to first treatment on
Day 1 of Cycle 1 and recovery to baseline)
Premenopausal or perimenopausal (i.e., not meeting the criteria for postmenopausal) and meeting the following criterion:
– Treatment with luteinizing hormone¿releasing hormone (LHRH) agonist therapy (e.g., goserelin or leuprolide) beginning at least 2 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 and continuing for the duration of study treatment
If male, recommendation of treatment with LHRH agonist therapy (e.g., goserelin or leuprolide) beginning at least 2 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 and continuing for the duration of study treatment
-Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the breast that is locally advanced or metastatic and is not amenable to surgical or radiation therapy with curative intent - Documented ER-positive and/or progesterone receptor¿positive tumor according to American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
(ASCO/CAP) guidelines, defined as ¿ 1% of tumor cells stained positive based on
the most recent tumor biopsy and assessed locally
- Documented HER2-negative tumor according to ASCO/CAP guidelines, defined as a HER2 immunohistochemistry (IHC) score of 0 or 1¿, or an IHC score of 2¿ accompanied by a negative fluorescence, chromogenic, or silver in situ hybridization
test indicating the absence of HER2 gene amplification, or a HER2/CEP17 ratio of 2.0 based on the most recent tumor biopsy and assessed locally
- Confirmation of biomarker eligibility: valid results from either central testing of blood
or local testing of blood or tumor tissue documenting PIK3CA-mutant tumor status
-Consent to provide fresh (preferred) or archival tumor tissue specimen. It is preferred that the specimen be from the most recently collected and available tumor tissue, and whenever possible, from a metastatic site of disease. See the laboratory manual for specimen requirements.
- Patients must have progressed during adjuvant endocrine treatment or within 12 months of completing adjuvant endocrine therapy with an aromatase inhibitor or tamoxifen
- Measurable disease per RECIST v1.1 |
• Firma del modulo di consenso informato
• Donne o uomini di età ¿ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Le pazienti di sesso femminile devono presentare almeno una delle seguenti caratteristiche:
Stato di postmenopausa, dimostrato dalla presenza di almeno uno dei seguenti criteri:
Età maggiore o uguale a 60 anni
Età minore di 60 anni e 12 mesi di amenorrea con livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo che ricadono nel range postmenopausale in base alla valutazione di un laboratorio locale, in assenza di pillola contraccettiva, terapia ormonale sostitutiva o agonisti o antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine
Ovariectomia bilaterale documentata (¿ 14 giorni prima del primo trattamento il Giorno 1 del Ciclo 1 e ripristino delle condizioni basali)
Stato di premenopausa o perimenopausa (ossia, mancato soddisfacimento dei criteri di postmenopausa) e soddisfacimento del seguente criterio:
Trattamento con agonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) (per es., goserelin o leuprolide) iniziato almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e destinato a proseguire per l’intera durata del trattamento dello studio
Per i pazienti di sesso maschile si raccomanda la terapia con agonisti dell’LHRH (per es., goserelin o leuprolide) da iniziare almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e da proseguire per l’intera durata del trattamento dello studio
• Adenocarcinoma mammario istologicamente o citologicamente confermato, che sia localmente avanzato o metastatico e non soggetta a resezione chirurgica o terapia locale con intento curativo
• Tumore con positività documentata per il recettore degli estrogeni (ER) e/o il recettore progestinico ai sensi delle linee guida dell’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), definito dalla presenza di ¿ 1% di cellule tumorali con colorazione positiva alla più recente biopsia del tumore valutata localmente
• Tumore con negatività documentata di HER2 ai sensi delle linee guida ASCO/CAP, definito da un punteggio dell’esame immunoistochimico (IHC) per HER2 di 0 o 1¿, oppure da un punteggio IHC di 2¿ associato a un test di ibridazione in situ in fluorescenza, cromogenica o ad argento indicante l’assenza di amplificazione del gene HER2, oppure un rapporto HER2/CEP17 di ¿ 2,0 in base alla più recente biopsia del tumore valutata localmente
• Conferma dell’eleggibilità per i biomarcatori: risultati validi di un’analisi centrale sul sangue o un’analisi locale su sangue o tessuto tumorale che documentino lo stato mutazionale di PIK3CA nel tumore
• Consenso a fornire un campione di tessuto tumorale fresco (da preferire) o d’archivio. Il campione deve preferibilmente provenire dal tessuto tumorale disponibile prelevato più recentemente e, dove possibile, da un sito di malattia metastatica. Per i requisiti sui campioni si rimanda al manuale di laboratorio.
• I pazienti devono essere andati incontro a una progressione della malattia durante la terapia endocrina adiuvante o nei 12 mesi successivi al completamento della terapia endocrina adiuvante con un inibitore dell’aromatasi o con tamoxifene
Se è stato incluso un inibitore CDK4/6 come parte della terapia neoadiuvante o adiuvante, l'evento di progressione deve avvenire > 12 mesi dal completamento della porzione con inibitore CDK4/6 della terapia neoadiuvante o adiuvante.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Metaplastic breast cancer
-Any history of leptomeningeal disease or carcinomatous meningitis
-Any prior systemic therapy for metastatic breast cancer
Prior treatment with fulvestrant or any selective estrogen-receptor degrader
- Prior treatment with any PI3K, AKT, or mTOR inhibitor, or any agent whose
mechanism of action is to inhibit the PI3K-AKT-mTOR pathway
- Appropriate for treatment with cytotoxic chemotherapy at time of entry into the
study, as per national or local treatment guidelines (e.g., patients with visceral crisis)
- Type 2 diabetes requiring ongoing systemic treatment at the time of study entry; or
any history of Type 1 diabetes
- Inability or unwillingness to swallow pills or receive intramuscular injections
- Malabsorption syndrome or other condition that would interfere with
enteral absorption
- Known and untreated, or active CNS metastases
- Clinically significant and active liver disease, including severe liver impairment (Child-Pugh Class B/C), viral or other hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis |
• Carcinoma mammario metaplastico
• Anamnesi di malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa
• Qualsiasi precedente terapia sistemica per il carcinoma mammario metastatico
• Precedente trattamento con fulvestrant o qualsiasi trattamento che degrada selettivamente i recettori per gli estrogeni
• Precedente trattamento con qualsiasi inibitore di PI3K, AKT o mTOR, o con qualsiasi agente il cui meccanismo d’azione consista nell’inibire la via di PI3K-AKT-mTOR
• Idoneità al trattamento con chemioterapia citotossica al momento dell’ingresso nello studio, secondo le linee guida nazionali di trattamento (per es. pazienti con crisi viscerali)
• Diabete di tipo 2 con necessità di trattamento sistemico al momento dell’ingresso nello studio; oppure anamnesi di diabete di tipo 1
• Incapacità o riluttanza a deglutire pillole o a ricevere iniezioni intramuscolari
• Sindrome da malassorbimento o altra patologia che potrebbe interferire con l’assorbimento enterico
• Metastasi del SNC note e non trattate oppure attive
• Epatopatia clinicamente significativa e attiva, inclusa grave insufficienza epatica (classe Child-Pugh B/C), epatite virale o altra epatite nota, attuale alcolismo o cirrosi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Progression-free survival |
| 1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 6 years |
| Fino a 6 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective response rate
2. Best overall response rate
3. Duration of response
4. Clinical benefit rate
5. Overall survival
6. Time to deterioration (TTD) in pain
7. TTD in physical function
8. TTD in role function
9. TTD in GHS/HRQoL
10. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
11. Change from baseline in targeted vital signs
12. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
13. Change from baseline in ECG parameters
14. Plasma concentration of GDC-0077 at specified timepoints
15. Plasma concentration of palbociclib at specified timepoints
16. Plasma concentration of fulvestrant at specified timepoints |
1. Tasso di risposta obiettiva (ORR)
2. Miglior tasso di risposta complessivo (BOR)
3. Durata della risposta (DOR)
4. Tasso di beneficio clinico (CBR)
5. Sopravvivenza globale (OS)
6. Tempo al peggioramento (TTD) del dolore
7. TTD della funzione fisica
8. TTD delle funzioni di ruolo
9. TTD dello stato di salute generale (GHS)/della qualità di vita correlata alla salute (HRQoL)
10. Incidenza e gravità degli eventi avversi, classificando la gravità in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, Versione 5.0 (NCI-CTCAE, v 5.0)
11. Variazione dal basale di parametri vitali mirati
12. Variazione dal basale dei risultati di analisi cliniche di laboratorio mirate
13. Variazione dal basale dei parametri ECG
14. Concentrazione plasmatica di GDC 0077 in specifici momenti di rilevazione
15. Concentrazione plasmatica di palbociclib in specifici momenti di rilevazione
16. Concentrazione plasmatica di fulvestrant in specifici momenti di rilevazione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-5. Up to 6 years
6-9. Day 1 of Cycle 1, on the planned Day 1 of Cycle 2 and 3 then at the planned Day 1 of every other cycle (i.e., C5, C7, etc.) and at treatment discontinuation. During post-treatment follow-up, PROs collected every 8 weeks during the first 2 years on study, then every 12 weeks
10. Up to 30 days after the final dose of study treatment, or until initiation of another anti-cancer therapy
11-13. From baseline (Day 1 of Cycle 1) to 30 days after the final dose of study treatment
14-16. Day 1, 8, 15 of Cycle 1; Day 15 of Cycle 2 |
1-5. Fino a 6 anni
6-9. Giorno 1 del Ciclo 1, al giorno 1 pianificato del Ciclo 2 e 3 e successivamente al Giorno 1 pianificato di ogni Ciclo successivo (es. C5, C7, ecc.) e all’interruzione del trattamento. Durante il follow up post trattamento, PROs raccolti ogni 8 settimane durante i primi due anni di studio, successivamente ogni 12 settimane
10. Fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, o fino all’inizio di una nuova terapia antitumorale.
11-13. Dal basale (Giorno 1 del Ciclo 1) fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio
14-16. Giorno 1, 8, 15 del Ciclo 1; Giorno 15 del Ciclo 2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Exploratory Biomarker, Health Status Utility |
| Biomarcatori esplorativi, utilità dello stato di salute |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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