E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Sjögren's syndrome (pSS) |
sindrome di Sjögren primaria (pSS) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Primary Sjögren's syndrome (pSS) |
sindrome di Sjögren primaria (pSS) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10040767 |
E.1.2 | Term | Sjogren's syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of each active treatment combination (hydroxychloroquine + leflunomide and hydroxychloroquine + mycophenolate mofetil) based on proportion of responder patients according to preliminary STAR at week 24. |
Valutare l’efficacia di ciascuna combinazione di trattamento attivo (idrossiclorochina e leflunomide o idrossiclorochina e micofenolato mofetile) per il trattamento di pSS. in funzione alla percentuale di pazienti responder alla settimana 24, come definito in base all’endpoint STAR preliminare. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Cohort 1 and 2 together: To evaluate efficacy of each active treatment combination based on proportion of responder patients according to preliminary STAR at w24 Cohorts 1 and 2 separately: To evaluate efficacy of each active treatment combination at w12 and 36 based on proportion of responder patients according to preliminary STAR To evaluate efficacy of each active treatment combination at w12, 24 and 36 based on change in ESSPRI. To evaluate efficacy of each active treatment combination at w12, 24 and 36 based on change in ESSDAI/clinESSDAI To assess discriminant capacity of STAR (preliminary STAR and alter opt) relative to ESSDAI (clinESSDAI)/ESSPRI to detect changes at w24 and 36 To evaluate effect of each active treatment combination on - glandular function at w12, 24, 36 To evaluate anxiety and depression, health-related QoL at w12, 24 and 36 To evaluate utility of the PEPSS WebApp in collecting symptoms on a daily basis over 24 weeks |
Entrambe Coorti 1 e 2: Valutare efficacia di ciascuna combinaz. di trattam. in funzione alla percent. di pazienti responder alla sett. 24, secondo lo STAR prelim. Coorti 1 e 2 separat., valutare: efficacia di ogni combinaz. di trattam. attivo attraverso la percent. di paz. rispond. in base a endpoint STAR prelim., a 12 e 36 sett.; efficacia di ogni combinaz. di trattam. attivo sulla base del cambiam. del punteggio ESSPRI, a 12, 24 e 36 sett.; efficacia di ogni combinaz. di trattam. attivo sulla base del cambiam. nel punteggio di ESSDAI/clinESSDAI, a 12, 24 e 36 sett.; Testare capacità discriminante di STAR nel rilevare i cambiam. rispetto a ESSDAI (clinESSDAI)/ESSPRI, a 24 e 36 sett.; effetto di ogni combinaz. di trattam. attivo sulla funz.tà ghiandol. a 12, 24 e 36 sett.; effetto di ogni combinaz. di trattam. attivo su ansia, depressione e qualità della vita correlata alla salute, a 12, 24, e 36 sett.; utilità WebApp PEPSS nella raccolta giorn. dei sintomi, in un periodo di 24 sett. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Cohorts 1 and 2 separately: • To evaluate the efficacy of each active treatment combination at week 12, 24 and 36 based on proportion of responder patients according to STAR alternate options 1,2,3,4,5,7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 and 17. • To evaluate the efficacy of each active treatment combination at week 12, 24 and 36 based on change in STAR alternate options 11, 18 and 19. • To evaluate the efficacy of each active treatment combination at week 12, 24 and 36 based on change in PhGA, PatGA and oral dryness VAS and ocular dryness VAS. • To evaluate the efficacy of each active treatment combination at week 24 and 36 based on change in SSSD. • To evaluate the effect of each active treatment combination based on patient's opinion and physician evaluation of change. • To evaluate the effect of each active treatment combination on sexual quality of life and ocular surface disease index at week 12, 24 and 36. • To assess and compare the discriminant capacity of meibography and non-invasive tear break-up time techniques to detect changes. • To assess the discriminant capacity of the novel ultrasound scoring system to detect changes. • To assess the utility of the biosensors to assess fatigue and detect changes. • To evaluate the change of several biomarkers from baseline after treatment. • To evaluate if the baseline level of several biomarkers is predictive of the treatment response. • To evaluate the change of salivary gland histologic abnormalities after treatment.
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Coorti 1 e 2 separatamente: • Per valutare l'efficacia di ciascuna combinazione di trattamento attivo alla settimana 12, 24 e 36 in base alla proporzione di pazienti responder secondo STAR opzioni alternative 1,2,3,4,5,7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 e 17. • Per valutare l'efficacia di ciascuna combinazione di trattamento attivo alla settimana 12, 24 e 36 in base al cambiamento delle opzioni alternative STAR 11, 18 e 19. • Per valutare l'efficacia di ciascuna combinazione di trattamento attivo alla settimana 12, 24 e 36 in base al cambiamento di PhGA, PatGA e VAS sulla secchezza orale e VAS sulla secchezza oculare . • Valutare l'efficacia di ciascuna combinazione di trattamento attivo a settimana 24 e 36 in base al cambiamento in SSSD. • Per valutare l'effetto di ciascuna combinazione di trattamento attivo sulla base del parere del paziente e la valutazione del cambiamento da parte del medico. • Per valutare l'effetto di ogni combinazione di trattamento attivo della qualità della vita nell' ambito della sessualità e indice di malattia della superficie oculare alle settimane 12, 24 e 36. • Valutare e confrontare la capacità discriminante della meibografia e tecniche non invasive del tempo di rottura lacrimale per rilevarne i cambiamenti. • Valutare la capacità discriminante del nuovo sistema punteggio ecografico per rilevare i cambiamenti. • Valutare l'utilità dei biosensori per valutare la fatica e rilevare i cambiamenti. • Valutare il cambiamento di diversi biomarcatori rispetto al basale dopo trattamento. • Valutare se il livello basale di diversi biomarcatori è predittivo della risposta al trattamento. • Per valutare il cambiamento delle anomalie istologiche delle ghiandole salivari dopo il trattamento.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Cohort 1 - Having given written informed consent prior to undertaking any studyrelated procedures. - Patients with pSS according to ACR/EULAR 2016 criteria or AECG 2002 criteria - With a high level of symptoms (ESSPRI = 5) and low systemic disease activity (ESSDAI < 5). - Negative pregnancy test (serum at screening) - Use highly reliable contraception (as defined in section 6.3) during research treatment from the screening and for two years after stopping treatment. Cohort 2 - Having given written informed consent prior to undertaking any studyrelated procedures. - Patients with pSS according to ACR/EULAR 2016 criteria or AECG 2002 criteria. - With moderate/high systemic disease activity, as defined by ESSDAI = 5. - Negative pregnancy test (serum at screening) - Use highly reliable contraception (as defined in section 6.3) during research treatment from the screening and for two years after stopping treatment. |
Coorte 1: • Consenso informato scritto prima di intraprendere qualunque procedura di studio; • Diagnosi di pSS definita secondo i criteri ACR/EULAR 2016 o secondo i criteri AECG 2002; • Livello di sintomi alto (ESSPRI = 5) bassa attività di malattia sistemica (ESSDAI < 5); • Test di gravidanza su siero negativo (effettuato allo screening); • Impiego del trattamento di metodi contraccettivi altamente efficaci, dallo screening fino a due anni dopo l’interruzione. Coorte 2: • Consenso informato scritto prima di intraprendere qualunque procedura di studio; • Diagnosi di pSS definita secondo i criteri ACR/EULAR 2016 o secondo i criteri AECG 2002; • Attività di malattia sistemica di livello moderato/alto, definita da ESSDAI = 5; • Test di gravidanza su siero negativo (effettuato allo screening); • Impiego di metodi contraccettivi altamente affidabili, dallo screening fino a due anni dopo l’interruzione del trattamento. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
For both cohorts: - Age < 18 years - Pregnant or breastfeeding women or women wanted to conceive either during or within two years after the end of the treatment period - Women of childbearing potential not using highly effective methods of contraception (as defined in section 6.3) - Participation in another interventional trial - Contra-indication to HCQ: pre-existing retinopathy, hypersensitivity to HCQ or to any of the excipients of the specialty used - Contra-indication to MMF: hypersensitivity to mycophenolate mofetil, acid mycophenolic, mycophenolate sodium or to any of the excipients of the specialty used - Contra-indication tor LEF: hypersensitivity to the active substance, the main active metabolite teriflunomide or to any excipients of the specialty used. - Concomitant treatment with corticosteroids more than 10 mg/day of prednisone equivalent at screening or inclusion (randomisation) - Concomitant treatment with other immunomodulators including methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine and tacrolimus - Previous treatment with HCQ, LEF, MMF in the last 3 months - Previous treatment with rituximab, other B-cell targeted biologic therapy or cyclophosphamide in the last 6 months - Previous treatment with anti-TNF, abatacept, tocilizumab or belimumab or any other biologic in the setting of a past clinical trial in the last 3 months - Severe life-threatening systemic involvement requiring cyclophosphamide or high dose corticosteroids, or any drug considered as an exclusion criteria - Impairment of other severe immunodeficiency states - Patients with active malignancy or history of malignancy within the last 5 years except non-melanoma skin cancer - Patients with history of gastrointestinal tract ulceration, hemorrhage and perforation - Patients with history of cardiomyopathy - Patients with known hereditary deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) such as Lesch-Nyhan and Kelley-Seegmiller syndrome - Serious infection in the past month - Evidence of active tuberculosis infection - Active HCV (positive PCR) - Active HBV infection (positivity for HBS antigen, or positivity for anti-HBC antibody without any HBS antigen) - HIV infection (positive serology) - Positive SARS-Cov2 PCR (if vaccinated for COVID-19, no PCR is required; if history of COVID-19 infection, positive serology is sufficient) - Cytopenia defined as neutrophils < 1.0 G/L, lymphocytes < 0.5 G/L, Hb < 10 g/dl or platelets < 100 G/L - Moderate to severe renal insufficiency (GFR < 30 ml/min) - Severe hypogammaglobulinemia defined as gamma globulins or IgG < 5 g/l - Reduced hepatic function: AST or ALT > 2x ULN (re-testing is allowed, see section 5.10) - Prolonged ECG's corrected QT interval (>500 ms) - Known history of maculopathy - Patients will be informed of the risk of alcohol consumption and will be recommended to avoid alcohol during the entire study - Not affiliated to a social security regime (specific for France) |
Per entrambe le coorti: • Età < 18 anni; • Gravidanza o allattamento in corso, o donne che desiderano intraprendere una gravidanza durante lo studio o nei due anni che seguono la conclusione del trattamento; • Donne potenzialmente fertili che non impiegano metodi contraccettivi altamente efficaci; • Partecipazione ad un'altra sperimentazione clinica interventistica; • Controindicazioni all’uso di HCQ: retinopatie pre-esistenti, ipersensibilità a HCQ o a qualunque degli eccipienti contenuti nella specialità utilizzata; • Controindicazioni all’uso di MMF: ipersensibilità al micofenolato mofetile, acido micofenolico, sodio micofenolato o a qualunque eccipiente della specialità utilizzate; • Controindicazioni a LEF: ipersensibilità al principio attivo, al principale metabolita attivo teriflunomide o a qualunque eccipiente utilizzato nella specialità; • Terapia concomitante con corticosteroidi a dosi maggiori di 10 mg/die di prednisone-equivalente allo screening o all’inclusione (randomizzazione); • Terapia concomitanti con altri immunomodulanti incluso metotrexato, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina e tacrolimus; • Precedente trattamento con HCQ, LEF, MMF negli ultimi 3 mesi; • Precedente trattamento con rituximab, altre terapie biologiche mirate alle cellule B o ciclofosfamide negli ultimi 6 mesi; • Precedente trattamento con anti-TNF, abatacept, tocilizumab o belimumab o qualunque altro farmaco biologico nell’ambito di studi clinici negli ultimi 3 mesi; • Condizioni sistemiche gravi a rischio di sopravvivenza che richiedono ciclofosfamide, o alti dosaggi di corticosteroidi o qualunque altro farmaco considerato come criterio di esclusione; • Compromissione dovuta ad altre gravi condizioni di immunodeficienza; • Pazienti con patologie maligne attive o anamnesi positiva per malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione del tumore cutaneo non melanomatoso; • Pazienti con storia di ulcera gastrointestinale, emorragia e perforazione; • Pazienti con storia di cardiomiopatia; • Pazienti con deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT) come la sindrome Lesch-Nyhan e Kelley-Seegmiller; • Infezioni serie nell’ultimo mese; • Evidenza di infezione tubercolare attiva; • Infezione attiva da HCV (confermata da analisi PCR); • Infezione attiva da HBV (sierologia positiva per antigeni HBS o positività per anticorpi anti-HBC in assenza di antigeni HBS); • Infezione da HIV (sierologia positiva); • Infezione da SARS-Cov2 confermata da tecnica PCR (in caso di vaccinazione per COVID-19 non è richiesta analisi PCR; in caso di precedente infezione di COVID-19 è sufficiente sierologia positiva); • Citopenia definita da valori di neutrofili < 1.0 x 109/L, linfociti < 0.5 x x 109/L, Emoglobina < 10 g/dl o piastrine < 100 x 109/L; • Insufficienza renale da moderata a grave (GFR < 30 ml/min); • Grave ipogammoglobulinemia definita come valore di gammaglobuline o Immunoglobuline G < 5 g/l; • Ridotta funzionalità epatica, valore di AST o ALT superiore a due volte il limite superiore di normalità (in questo caso è consentita la ripetizione del test); • Prolungato intervallo QT corretto (> 500ms); • Pazienti con storia nota di maculopatia; • I pazienti saranno informati del rischio del consumo di alcol e sarà loro raccomandato di evitare il consumo di alcol durante l’intero studio; • Pazienti senza assistenza sanitaria (criterio specifico per la Francia). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Each cohort is analysed separately
• Cohort 1: Proportion of patients achieving a response according to preliminary STAR at week 24 between each active treatment arm and placebo arm.
• Cohort 2: Proportion of patients achieving a response according to preliminary STAR at week 24 between each active treatment arm and placebo arm. |
End-points primari:
Coorte 1: Percentuale di pazienti per ogni braccio di trattamento attivo e per il braccio di placebo, che in base a STAR preliminare ottiene una risposta a 24 settimane.
Coorte 2: Percentuale di pazienti per ogni braccio di trattamento attivo e nel braccio di placebo, che in base a STAR ottiene una risposta a 24 settimane. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohorts 1 and 2 together • Cohort 1 and 2: Proportion of patients achieving a response according to preliminary STAR at week 24 between each active treatment arm and placebo arm.
Cohorts 1 and 2 (the two cohorts will be analysed separately): • Proportion of patients achieving a response according to preliminary STAR from baseline at week 12 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in ESSPRI from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. The difference of ESSPRI score at week 12, 24 and 36 (adjusted for baseline value) will be also compared between each active treatment arm and placebo arm. • Proportion of patients achieving a response in ESSPRI (defined as a decrease of ESSPRI score of = 1 (or = 15%)) from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in ESSDAI/clinESSDAI from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. The difference of ESSDAI/clinESSDAI score at week 12, 24 and 36 (adjusted for baseline value) will be also compared between each active treatment arm and placebo arm. Cohort 1: This analysis will be performed only if the number of patients with ESSDAI/clinESSDAI > 0 is sufficient. • Proportion of patients achieving a response in ESSDAI/clinESSDAI (defined as improvement of ESSDAI/clinESSDAI = 3 points) from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Discriminant capacity of STAR (preliminary STAR and alternate options) relative to ESSDAI (clinESSDAI)/ESSPRI at week 24 and 36 to detect changes in the placebo arm versus in each active treatment arm in each cohort and globally • Change in unstimulated whole salivary flow from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in Schirmer's score from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in Tear Break-up time score from baseline at week 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in Ocular Staining Score from baseline at week 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in score of HADS questionnaire from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in score of EQ-5D-5L questionnaire from baseline at week 12, 24 and 36 between each active treatment arm and placebo arm. • Change in symptoms collected using the PEPSS WebApp from baseline to week 24 between each active treatment arm and placebo arm. |
Per entrambe le coorti 1 e 2: -Percentuale di pazienti per ogni braccio di trattamento attivo e per il braccio di placebo, che raggiunge una risposta in base a STAR preliminare a 24 settimane;
Coorti 1 e 2 (ogni coorte sarà analizzata singolarmente): - Percentuale di pazienti per ogni braccio di trattamento attivo e per il braccio di placebo, che in base a STAR preliminare ottiene una risposta, rispetto al baseline, a 12 e 36 settimane; - Cambiamenti nel punteggio di ESSPRI tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo rilevati, rispetto al baseline, a 12, 24, e 36 settimane. Sarà inoltre confrontata la differenza del punteggio ESSPRI ottenuto a 12, 24, e 36 settimane (corretto per i valori del baseline) tra i singoli bracci di trattamento attivo e il braccio di placebo; -Percentuale di pazienti per ogni gruppo di trattamento attivo e per il braccio di placebo, che raggiungono una risposta in termini di ESSPRI (definito come riduzione = 1 (o = 15%) del punteggio ESSPRI), rispetto al baseline, a 12, 24, e 36 settimane; -Cambiamenti nel punteggio di ESSDAI/clinESSDAI tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo rilevati, rispetto al baseline, a 12, 24, e 36 settimane. Sarà inoltre confrontata la differenza del punteggio ESSDAI/clinESSDAI ottenuto a 12, 24, e 36 settimane (corretto per i valori della baseline) tra i singoli bracci di trattamento attivo e il braccio di placebo;
Coorte 1: questa analisi sarà effettuata esclusivamente se presente un numero sufficiente di pazienti aventi ESSDAI/clinESSDAI >0.
- Percentuale di pazienti per ogni braccio di trattamento attivo e per il braccio di placebo, che raggiunge una risposta in termini di ESSDAI/clinESSDAI (definito come aumento =3 nel punteggio ESSDAI/clinESSDAI) rispetto al baseline, a 12, 24, e 36 settimane; -Capacità discriminante di STAR (STAR preliminare e opzioni alternative) nel rilevare i cambiamenti rispetto a ESSDAI (clinESSDAI)/ESSPRI tra il braccio di placebo ed i singoli bracci di trattamento attivo, sia per singola coorte che in totale, a 24 e 36 settimane; -Cambiamenti nel flusso salivare non stimolato, tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 12, 24 e 36 settimane; -Cambiamenti nel punteggio relativo al test di Schirmer’s, tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 12, 24 e 36 settimane; -Cambiamenti del tempo di rottura del film lacrimale, tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 24 e 36 settimane; -Cambiamenti del punteggio relativo allo “staining” oculare, tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 24, e 36 settimane; -Cambiamenti del punteggio relativo al questionario HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 12, 24 e 36 settimane; -Cambiamenti nel punteggio relativo al questionario EQ-5D-5L, tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 12, 24, e 36 settimane; -Cambiamenti dei sintomi registrati tramite la WebApp PEPSS, tra ogni braccio di trattamento attivo e il braccio di placebo, dal baseline a 24 settimane; |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Greece |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |