| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| CD123 positive Acute Myeloid Leukemia |
| leucémie myéloïde aiguë CD123-positive |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| leucémie myéloïde aiguë (LMA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Dose Escalation Cohorts:
Evaluate the safety and tolerability and identify an RP2D of IMGN632 when administered in combination with azacitidine (Regimen A), venetoclax (Regimen B), azacitidine+venetoclax (Regimen C) in patients with relapsed AML.
2. Dose Expansion Cohorts:
a. Assess preliminary antileukemia activity of IMGN632 when administered in combination with azacitidine (Regimen A), venetoclax (Regimen B), azacitidine+venetoclax (Regimen C) in patients with either relapsed or untreated AML and assess MRD levels.
b. Regimen D (IMGN632 monotherapy in MRD + maintenance): Assess preliminary antileukemia activity of IMGN632 when administered as monotherapy in patients with MRD + AML after frontline therapy |
1. Cohortes d’escalade de dose:
Évaluer la sécurité et la tolérabilité et identifier une dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) d’IMGN632 lorsqu’il est administré en combinaison avec l’azacitidine (Schéma thérapeutique A), le vénétoclax (Schéma thérapeutique B), l’azacitidine et le vénétoclax (Schéma thérapeutique C) chez des patients atteints de LMA en rechute
2. Cohortes d’expansion de dose:
a. Évaluer l’activité antileucémique préliminaire d’IMGN632 lorsqu’il est administré en association avec l’azacitidine (Schéma thérapeutique A), le vénétoclax (Schéma thérapeutique B), l’azacitidine et le vénétoclax (Schéma thérapeutique C) chez des patients atteints de LMA ayant rechuté ou non traités et évaluer le niveau de MRD
b. Schéma thérapeutique D (IMGN632 en monothérapie durant l’entretien MRD+): Évaluer l’activité antileucémique préliminaire d’IMGN632 lorsqu’il est administré en monothérapie chez les patients atteints de LMA MRD+ après le traitement de première ligne |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Dose Escalation Cohorts (Regimen A, B and C)
1. Evaluate the safety and tolerability of IMGN632 when administered in combination with azacitidine (Regimen A), venetoclax (Regimen B), azacitidine + venetoclax (Regimen C) in patients with AML
2. Characterize the PK of IMGN632 in combination with azacitidine (Regimen A), venetoclax (Regimen B), azacitidine + venetoclax (Regimen C)
3. Evaluate azacitidine, venetoclax and azacitidine + venetoclax concentrations when administered in combination with IMGN632
4. Characterize the immunogenicity of IMGN632
5. Assess MRD levels during the Escalation Phase
Dose Expansion Cohort: Regimen D (IMGN632 monotherapy in MRD + maintenance)
1. Evaluate the safety and tolerability of IMGN632 when administered as monotherapy in patients with MRD + AML
2. Characterize the PK of IMGN632
3. Characterize the immunogenicity of IMGN632 |
Cohortes d’escalade de dose (Schéma thérapeutique A, B et C)
1. Évaluer la sécurité et la tolérabilité d’IMGN632 lorsqu’il est administré en combinaison avec l’azacitidine (Schéma thérapeutique A), le vénétoclax (Schéma thérapeutique B), l’azacitidine et le vénétoclax (Schéma thérapeutique C) chez des patients atteints de LMA
2. Caractériser la pharmacocinétique (PK) d’IMGN632 en combinaison avec l’azacitidine
3. Évaluer les concentrations d’azacitidine, de vénétoclax et d’azacitidine et le vénétoclax lorsqu’elle est administrée en combinaison avec l’IMGN632
4. Caractériser l’immunogénicité d’IMGN632
5. Évaluer les niveaux de MRD durant la phase d’escalade de dose
Cohortes d’expansion de dose: Schéma thérapeutique D (IMGN632 en monothérapie durant l’entretien MRD+)
1. Évaluer la sécurité et la tolérabilité d’IMGN632 lorsqu’il est administré en monothérapie chez des patients atteints de LMA MRD+
2. Caractériser la PK d’IMGN632
3. Caractériser l’immunogénicité de IMGN632 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient must be ≥ 18 years of age.
2. Patients must have confirmed diagnosis of AML (excluding acute promyelocytic leukemia) based on World Health Organization classification.
3. Disease characteristics and allowable prior therapy:
a. Patients must be evaluated for any available standard of care therapies and, in the opinion of the treating physician, be deemed appropriate for this experimental therapy.
b. Treatment-naïve (untreated) patients will be allowed in the Expansion Phase for Regimens A (IMGN632 + azacitidine) and C (IMGN632 + azacitidine + venetoclax). No prior treatments with HMAs for MDS are allowed.
c. Patients must have CD123-positive AML as confirmed by local flow cytometry (or immunohistochemistry [IHC]).
d. Patients may have received prior CD123-targeted therapies, except IMGN632, as long as CD123 remains detectable during screening.
e. Relapsed AML patients will be allowed to enroll in the Escalation Phase of Regimens A, B, and C (IMGN632 + azacitidine, venetoclax, or azacitidine + venetoclax, respectively) and the Expansion Phase of Regimens A and B and may have received up to 2 prior lines of therapy, eg, frontline treatment (induction, consolidation [including transplant], and maintenance) and 1 salvage regimen.
f. Patients enrolling in Regimen D must be in CR (CR/CRi) for no more than 6 months and be MRD+, confirmed by central laboratory testing, after intensive induction/consolidation therapy.
4. Patients enrolling on Regimen D (MRD+ AML), must first have an evaluable screening bone marrow sample confirmed as MRD+ by central flow testing of MRD.
5. Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤ 1. If nonambulatory due to a chronic disability, must be Karnofsky performance status > 70.
6. Previous treatment-related toxicities must have resolved to Grade 1 or baseline (excluding alopecia).
7. Total white blood cell count must be less than 25 x 10e9 cells/L. Hydroxyurea may be used to control blood counts before Cycle 1 Day 1, at the discretion of the treating physician, according to institutional practice. During the Escalation Phase in Regimens A-C, hydroxyurea may also be used during Cycle 1.
8. Liver enzymes (AST and ALT) ≤ 3 × the upper limit of normal (ULN).
9. Total bilirubin ≤ 1.5 × the ULN within 14 days of enrollment.
10. Serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL within 14 days of enrollment.
11. Echocardiogram or multigated acquisition scan (MUGA) demonstrating an ejection fraction ≥ 45%.
12. Patients with prior autologous and allogeneic bone marrow transplant are eligible. Patients with an allogeneic transplant must meet the following conditions: The transplant must have been performed more than 120 days before the date of dosing on this study, the patient must not have active ≥ Grade 2 graft versus host disease, and the patient must be off all systemic immunosuppression for at least 2 weeks before dosing. |
1. Patient âgé de plus de 18ans,.
2. Le patient doit avoir un diagnostic LMA confirmé (leucémie myéloïde aigüe), selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé.
3. Caractéristiques de la maladie et traitement antérieurs accepté:
a. Le patient doit être évalué quel que soit le standard de traitement disponible, et jugé par le médecin apte à suivre ce traitement expérimental.
b. Les patient naïfs de traitement (non traités) pourront participés à la phase d’Expansion sous les régimes A (IMGN632 + azacitidine) et C (IMGN632 + azacitidine + venetoclax). Aucun traitement antérieur avec des agents hypométhylants (HMAs) pour les myeolodisplasic (MDS) n’est autorisé.
c. Les patient doivent être diagnostiqués LMA CD123-positif par cytométrie de flue ou immunohistochimie.
d. Les patients peuvent avoir reçu au préalable des thérapies ciblant le récepteur CD123, à l’exception d’IMGN632-0802, tant que CD123 reste détectable à l’inclusion.
e. Les patients LMA en rechute seront autorisés à participer à la phase Escalade de dose des régimes A, B et C (IMGN632 + azacitidine, venetoclax, ou azacitidine + venetoclax, respectivement), et à la Phase d’Expansion régimes A et B et peuvent avoir reçu jusqu’à 2 lignes de traitement ex : traitement en 1ère ligne (induction, consolidation (avec greffe), entretien ) ainsi qu’une ligne dite de sauvetage (rattrapage).
f. Les patients inclus dans el Régime D doivent être en CR (CR/Cri) pendant une période ne dépassant pas 6 mois avec un statut MRD + (maladie résiduelle minimale positive), ce dernier sera confirmé par un test effectué par le laboratoire central suite à un traitement par thérapie d’induction intensive/consolidation.
4. Les patients inclus dans le Régime D (MRD+ LMA), doivent avoir à l’inclusion un échantillon de moelle osseuse évaluable, avec un statut MRD+ confirmé par un test effectué au laboratoire central.
5. Un Ecog-échelle de statut de performance ≤ 1. Si le patient est non ambulatoire à cause d’une affection chronique l’indice de Karnofsky doit être > 70.
6. La résolution des toxicités présentes suite aux traitements antérieurs, ou leur évolution vers un grade 1 ou bien à un retour leurs valeur de base (à l’exception de l’alopécie).
7. La numération des globules blancs doit être inférieur à 25 x 10e9 cellules/L. l’hydroxyurée peut être utilisée pour contrôler la numération des cellules sanguines avant le Cycle 1 Jour 1, à la discrétion du médecin investigateur et selon la pratique du centre. Pendant la Phase d’Escalade pour les Régimes A-C, l’hydoxyurée peut également être utilisée au Cycle 1.
8. Enzyme hépatique AST et ALT ≤ 3 × la limite supérieure normale (LSN).
9. Bilirubine totale ≤ 1.5 × de la limite LSN dans les 14 jours suivant l’inclusion (screening).
10. Créatinine sérique ≤ 1.5 mg/dL dans les 14 jours suivant l’inclusion (screening).
11. Echocardiogramme ou test (MUGA- multigated acquisition scan) démontrant une fraction d'éjection cardiaque ≥ 45%.
12. Les patients ayant reçu une greffe de la moelle osseuse autologue et allogénique sont éligibles. Les patients ayant reçu une greffe allogénique doivent remplir les critères suivant : la greffe doit avoir eu lieu plus de 120 jours avant l’administration de la 1ère dose dans cet essai, le patient ne doit pas avoir une maladie active du greffon contre l’hôte de grade ≥ Grade 2, le patient ne doit pas être sous immunosuppresseurs systémiques pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have received any anticancer therapy, including investigational agents, within 14 days (or within 28 days for checkpoint inhibitors) before drug administration on this study (hydroxyurea is allowed before beginning study treatment). Patients must have recovered to baseline from all acute toxicity from this prior therapy.
2. Patients who have been previously treated with IMGN632.
3. Patients with myeloproliferative neoplasm–related secondary AML are excluded from the Dose Expansion Phase of the study.
4. Patients with active central nervous system (CNS) AML will be excluded. A lumbar puncture does not need to be performed unless there is clinical suspicion of CNS involvement per investigator judgement. Concurrent therapy for CNS prophylaxis or continuation of therapy for controlled CNS AML is allowed with the approval of the sponsor.
5. Patients with a history of sinusoidal obstruction syndrome/venous occlusive disease of the liver.
6. Myocardial infarction within 6 months before enrollment or New York Heart Association Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities before study entry.
7. Clinically relevant active infection including known active hepatitis B or C, HIV infection, or cytomegalovirus or any other known concurrent infectious disease that, in the judgment of the investigator, would make a patient inappropriate for enrollment into this study (testing not required).
8. Patients who have undergone a major surgery within 4 weeks (or longer if not fully recovered) before study enrollment. |
1. Les patients ayant reçu une thérapie anti-cancéreuse, comprenant les médicaments sous étude, dans les 14 jours (ou les 28 jours pour les inhibiteurs de checkpoint, ou point de contrôle) avant l’administration de traitement dans cette étude (l’hydroxyurée est autorisée avant le début du traitement). Les patients doivent avoir recouvré leur valeur de référence de toute toxicité aigüe à la suite d’une thérapie antérieure.
2. Les patients précédemment traités avec IMGN632.
3. Les patients atteint d’une LMA secondaire à un syndrome myéloprolifératif sont exclus de la phase expansion de dose de cette étude.
4. Les patient atteint d’une LMA au niveau du système nerveux central seront exclus, la réalisation d’une ponction lombaire n’est pas nécessaire à moins qu’il y ait une suspicion d’atteinte du SNC selon l’avis du médecin investigateur. Les traitements prophylactiques concomitants pour atteinte du SNC ou de suivi pour une atteinte du SNC contrôlée sont permis avec l’avis favorable du sponsor.
5. Les patients avec un historique de syndrome d'obstruction sinusoïdale / maladie occlusive veino-occlusive du foie.
6. Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant le début du recrutement ou bien insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon les critères de l’association ‘New York Heart’, angine de poitrine incontrôlable, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, argument électrocardiographique en faveur d’une ischémie myocardique aigüe ou anomalies actives de la conduction cardiaque avant l’inclusion dans l’étude.
7. Infection cliniquement active : hépatites B, C ; VIH, ou Cytomégalovirus ou toutes autres infections virales connues en cours, qui selon l’avis du médecin investigateur, pourrait rendre la participation du patient à cette étude inappropriée (test non requis).
8. Les patients ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines ( ou plus si non complètement remis) avant le début de l’étude. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Dose Escalation Cohorts
a. RP2D of IMGN632 when administered in combination with azacitidine (Regimen A), venetoclax (Regimen B), azacitidine+venetoclax (Regimen C) b.Treatment-emergent adverse events (TEAEs), laboratory test results, physical examination, electrocardiograms (ECGs), and vital signs
2. Dose Expansion Cohorts
a. Regimen A (IMGN632+azacitidine), Regimen B (IMGN632+venetoclax), Regimen C (IMGN632+azacitidine+venetoclax)
i. Full CR (CRMRD- or CR) rate, best response (CRMRD-, CR, CRh, complete remission with incomplete recovery [CRi], morphologic leukemia-free state [MLFS], partial response [PR]), and duration of response (DOR)
ii. MRD levels using central flow cytometry–based testing
b. Regimen D (IMGN632 monotherapy in MRD+ maintenance)
i. MRD+ to MRD- conversion rate, relapse-free survival (RFS) in patients with MRD+ AML |
1. Cohorte d’Escalade de dose:
a. RP2D (dose recommandée pour la phase 2) d’IMGN632 lorsqu’administré en combinaison avec azacitidine (Régime A), venetoclax (Régimen B), azacitidine+venetoclax (Régime C) b. apparition d’effets indésirables liés au traitement, résultats de tests de laboratoire, examen physique, électrocardiogrammes (ECGs), et signes vitaux.
2. Cohorte d’Expansion de dose:
a. Régime A (IMGN632+azacitidine), Régime B (IMGN632+venetoclax), Régime C (IMGN632+azacitidine+venetoclax)
i. Taux de réponse complète (CR_complete response)avec maladie résiduelle minimale négative (CRMRD- ou CR), meilleure response (CRMRD-, CR, CRh (rémission complète hématologique), rémission complete avec récupération incomplète [CRi], statut morphologique sans leucémie [MLFS: morphologic leukemia-free statut], réponse partielle [PR]), et durée de la réponse (DOR-duration of response)
ii. mesure du niveau de MRD à l’aide de test de cytométrie de flux en laboratoire central.
b. Régime D (IMGN632 monothérapie durant l’entretien MRD+)
i. taux de conversion MRD+ à MRD- (maladie résiduelle minimale négative), survie sans rechute (RFS- relapse-free survival) chez les patients avec une LMA MRD+.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Safety and Tolerability are assessed throughout the study and at the end of the treatment and end of the study
2. Anti-tumor activity data will be collected at the end of each cycle until a response or progression has reached. |
1. La sécurité et la tolérabilité sont évaluées tout au long de l’étude, à la fin du traitement et à la fin de l’étude.
2. Les données de l’activité anti-tumorale seront collectées à la fin de chaque cycle jusqu’à survenue de la réponse au traitement ou de la progression de la maladie.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Dose Escalation+ Dose Expansion Cohorts
a. Regimen A (IMGN632+azacitidine), Regimen B (IMGN632+ venetoclax), Regimen C (IMGN632+azacitidine+venetoclax )
i. TEAEs
ii. IMGN632 PK parameters for intact ADC, total antibody, and free payload (FGN849) include, but are not limited to, Cycle 1 and Cycle 3 maximum plasma concentration (Cmax), area under the time-concentration curve (AUC), terminal half-life (t½), clearance (CL), volume of distribution at steady state (Vss), and time that Cmax occurs (tmax)
iii. Blood concentration of azacitidine, venetoclax, azacitidine and venetoclax measured before and after their administration
iv. ADA response
v. MRD levels using central flow cytometry–based testing during dose escalation
b. Regimen D (IMGN632 monotherapy in MRD+ maintenance)
i. IMGN632 PK parameters for intact ADC, total antibody, and free payload (FGN849) include, but are not limited to, Cycle 1 and Cycle 3 Cmax, AUC, t½, CL, Vss, and tmax
ii. ADA response |
1. Cohorte d’Escalade de dose + Expansion de dose
a. Régime A (IMGN632+azacitidine), Régime B (IMGN632+ venetoclax), Régime C (IMGN632+azacitidine+venetoclax )
i. apparition d’effets indésirables liés au traitement TEAEs (Treatment-emergent adverse events)
ii. paramètres PK d’ IMGN632 pour un complexe conjugué anticorps-médicament intact, anticorps total, et la charge libre (FGN849) comprenant mais non limitée aux, Cycle 1 et Cycle 3 concentration plasmatique maximale (Cmax), aire sous la courbe (temps-concentration) (AUC), demi-vie terminale (t½), clairance (CL), volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss), temps pour atteindre la concentration maximal (tmax de Cmax) .
iii. concentration sanguine d’azacitidine, venetoclax, azacitidine et venetoclax mesurée avant et après leur administration.
iv. la réponse à l’anticorps-antidrogue
v. niveau de MRD à l’aide de test de cytométrie de flux pendant l’escalade de dose.
b. Régime D (IMGN632 en monothérapie durant l’entretien MRD)
i. paramètres PK d’ IMGN632 pour un complexe conjugué anticorps-médicament intact, anticorps total, et la charge libre (FGN849) comprenant mais non limitée aux, Cycle 1 et Cycle 3 Cmax, AUC, t½, CL, Vss, and tmax
ii. la réponse à l’anticorps-antidrogue
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Safety and Tolerability are assessed throughout the study and at the end of the treatment and end of the study
2. Anti-tumor activity data will be collected at the end of each cycle until a response or progression has reached. |
1. La sécurité et la tolérabilité sont évaluées tout au long de l’étude, à la fin du traitement et à la fin de l’étude.
2. Les données de l’activité anti-tumorale seront collectées à la fin de chaque cycle jusqu’à survenue de la réponse au traitement ou de la progression de la maladie.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b/2 safety and tolerability |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be defined as the latter of the completion of the safety follow-up visit for the last patient remaining on treatment or 1 year from the last accrued patient’s first visit. |
| La fin de l’étude sera définie par la fin de la dernière visite de suivi de sécurité du dernier patient encore sous traitement ou à 1 an à partir de la 1ère visite du dernier patient inclus. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
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