E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Residual or Recurrent Grade 2 Glioma With an IDH1 or IDH2 Mutation |
Glioma di grado 2 residuo o ricorrente con una mutazione di IDH1 o IDH2. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Residual or Recurrent Grade 2 Glioma (a type of brain cancer) With an IDH1 or IDH2 Mutation |
Glioma (un tipo di tumore cerebrale) di grado 2 residuo o ricorrente con una mutazione di IDH1 o IDH2. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018338 |
E.1.2 | Term | Glioma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of AG-881 based on radiographic progression-free survival (PFS) per blinded independent review committee (BIRC) compared with placebo in subjects with residual or recurrent Grade 2 glioma with an IDH1 or IDH2 mutation. |
Dimostrare l’efficacia di AG-881 rispetto al placebo in base alla sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, [PFS]) radiografica secondo la valutazione del comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) in soggetti con glioma di grado 2 residuo o ricorrente con una mutazione di IDH1 o IDH2. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate safety and tolerability of AG-881 compared with placebo.
• To evaluate the efficacy of AG-881 based on tumor growth rate (TGR) as assessed by volume per the BIRC compared with placebo.
• To evaluate time to next intervention.
• To compare the efficacy of AG-881 with placebo based on objective response rate (ORR), time to response, and duration of response, with response assessed per the BIRC and the Investigator.
• To evaluate overall survival (OS).
• To evaluate health-related quality of life (HRQoL) with AG-881 compared with placebo as assessed by the Functional Assessment of Cancer Therapy – Brain questionnaire.
• To investigate PFS per the Investigator assessment.
• To evaluate the pharmacokinetics (PK) of AG-881 in plasma. |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AG-881 rispetto al placebo. • Valutare l’efficacia di AG-881 in base al tasso di crescita tumorale (TGR) valutato in base al volume da parte del BIRC, rispetto al placebo. • Valutare il tempo all’intervento successivo. • Confrontare l’efficacia di AG-881 e rispetto al placebo in base al tasso di risposta obiettiva (ORR), al tempo alla risposta e alla durata della risposta, secondo la valutazione della risposta da parte del BIRC e dello sperimentatore. • Valutare la sopravvivenza complessiva (OS). • Valutare la qualità della vita correlata allo stato di salute (HRQoL) con AG-881 rispetto al placebo, misurata dal questionario di valutazione funzionale della terapia antitumorale per le neoplasie cerebrali (FACT-Br). • Esaminare la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore. • Valutare la farmacocinetica (PK) di AG-881 nel plasma |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Be at least 12 years of age and weigh at least 40 kg. • Have Grade 2 oligodendroglioma or astrocytoma per WHO 2016 criteria. • Have had at least 1 prior surgery for glioma (biopsy, sub-total resection, gross-total resection), with the most recent surgery having occurred at least 1 year and not more than 5 years before the date of randomization, and no other prior anticancer therapy, including chemotherapy and radiotherapy. • Have confirmed IDH1 (IDH1 R132H/C/G/S/L mutation variants tested) or IDH2 (IDH2 R172K/M/W/S/G mutation variants tested) gene mutation status disease by central laboratory testing during the Prescreening period and available 1p19q status by local testing (eg, fluorescence in situ hybridization [FISH], comparative genomic hybridization [CGH] array, sequencing) using an accredited laboratory. • Have MRI-evaluable, measurable, non-enhancing disease, as confirmed by the blinded independent review committee (BIRC) • Have a Karnofsky Performance Scale (KPS) score (for subjects >16 years of age) or Lansky Play Performance Scale (LPPS) score (for subjects <16 years of age) of =80%. |
• Avere almeno 12 anni di età e pesare almeno 40 kg. • Essere affetti da oligodendroglioma o astrocitoma di Grado 2 in base ai criteri OMS del 2016. • Essere stati sottoposti in precedenza ad almeno 1 procedura chirurgica per glioma (biopsia, resezione sub-totale o resezione macroscopica totale), con intervento più recente effettuato almeno 1 anno e non oltre 5 anni prima della data di randomizzazione, senza altri trattamenti antitumorali pregressi, comprese chemioterapia e radioterapia.. • Essere affetti da malattia con stato di mutazione del gene IDH1 (varianti di mutazione di IDH1 R132H/C/G/S/L testate) o IDH2 (varianti di mutazione di IDH2 R172K/M/W/S/G testate) confermato tramite analisi del laboratorio centrale durante il periodo di Pre-screening e stato di 1p19q disponibile tramite test eseguiti a livello locale (per es. ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence in Situ Hybridization, [FISH]), ibridazione genomica comparativa (Comparative Genomic Hybridization, [CGH]) su array, sequenziamento) da parte di un laboratorio accreditato. • Presentare una malattia valutabile con RM, misurabile senza enhancement, come confermato dal comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). •Un punteggio alla scala della prestazione di Karnofsky (Karnofsky Performance Scale, [KPS]) (per i soggetti di età >16 anni) o un punteggio alla scala della prestazione di Lansky relativa alla capacità di gioco (Lansky Play Performance Scale, [LPPS]) (per i soggetti di età < 16 anni) = 80%. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
• Have had any prior anticancer therapy other than surgery (biopsy, sub-total resection, gross-total resection) for treatment of glioma including systemic chemotherapy, radiotherapy, vaccines, small-molecules, IDH inhibitors, investigational agents, etc.
• Have high-risk features as assessed by the Investigator, including brainstem involvement either as primary location or by tumor extension, clinically relevant functional or neurocognitive deficits due to the tumor in the opinion of the Investigator (deficits resulting from surgery are allowed), or uncontrolled seizures (defined as persistent seizures interfering with activities of daily life AND failed 3 lines of antiepileptic drug regimens including at least 1 combination regimen). |
• Essersi sottoposti a precedente terapia antitumorale diversa dall’intervento chirurgico (biopsia, resezione sub-totale, resezione macroscopica totale) per il trattamento del glioma, inclusi chemioterapia sistemica, radioterapia, vaccini, piccole molecole, inibitori di IDH, agenti sperimentali, ecc. • Presentare caratteristiche ad alto rischio, in base al giudizio dello sperimentatore, inclusi coinvolgimento del tronco encefalico come sede primaria o di estensione del tumore, deficit funzionali o neurocognitivi clinicamente rilevanti dovuti al tumore in base al giudizio dello sperimentatore (sono ammessi i deficit derivanti da intervento chirurgico) o crisi convulsive non controllate (definite come crisi persistenti che interferiscono con le attività della vita quotidiana E con fallimento di 3 regimi terapeutici a base di farmaci antiepilettici, incluso almeno 1 regime di associazione). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Radiographic PFS as assessed by the BIRC per modified Response Assessment for Neuro-oncology for Low-Grade Gliomas [RANO-LGG] |
PFS radiografica come valutata dal BIRC in base ai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia per gliomi di basso grado (Response Assessment for Neuro-Oncology for Low-Grade Gliomas, [RANO-LGG]) modificati |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint of PFS is defined as the time from randomization to the first occurrence of radiographic PD by modified RANO-LGG assessed by the BIRC or death from any cause, whichever occurs earlier. |
L’endpoint primario di PFS è definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo evento di PD radiografica in base ai criteri RANO-LGG modificati e valutato dal BIRC oppure al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• TGR as assessed by volume
• Time to next intervention
• ORR
• Time to response
• Duration of response
• Overall survival (OS)
• HRQoL as Assessed by the Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain Questionnaire (FACT-Br)
• Progression-free survival as assessed by the Investigator.
Safety/PK:
• Adverse events, serious adverse events (SAEs), and AEs leading to discontinuation or death, and severity of AEs
• Safety laboratory parameters, vital signs, 12-lead electrocardiograms (ECGs), evaluation of left ventricular ejection fraction (LVEF), Karnofsky Performance Scale (KPS)/Lansky Play-Performance Scale (LPPS), and concomitant medications.
• Serial or sparse blood sampling at specified time points for determination of plasma concentration-time profiles and PK parameters of AG-881. |
Efficacia: • Il TGR come valutato in base al volume • Tempo al successivo intervento • ORR • Tempo alla risposta • Durata della risposta • Sopravvivenza complessiva (OS) • HRQoL, come valutata mediante il questionario di valutazione funzionale della terapia antitumorale per le neoplasie cerebrali (FACT-Br) • Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore
Sicurezza/PK: • Eventi avversi, eventi avversi seri (Serious Adverse Event, [SAE]) ed EA che portano a interruzione o decesso e gravità degli EA • Parametri di laboratorio di sicurezza, segni vitali, elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni, valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, [LVEF]), scala della prestazione di Karnofsky (KPS)/scala della prestazione di Lansky relativa alla capacità di gioco (LPPS) e farmaci concomitanti. • Prelievi di sangue seriali o sparsi in momenti temporali specificati per la determinazione dei profili di concentrazione plasmatica-tempo e i parametri PK di AG-881. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• TGR as assessed by volume: percentage increase in tumor volume every 6 months as assessed per BIRC and using a linear mixed effects model
• Time to next intervention: time from randomization to start of next anticancer therapy or surgery, including type of intervention
• OS: time from the date of randomization to the date of death
The following as assessed by the Investigator and by the BIRC per modified RANO-LGG:
• ORR: proportion of subjects with a best overall response being CR, PR, or MR
• Time to response: time from date of randomization to date of first documented CR, PR, or MR for responders
• Duration of response: time from date of first documented CR, PR, or MR (for responders) to date of death due to any cause or first documented radiographic PD |
TGR valut in base al vol: aum percent nel vol del tum ogni 6mesi, come valut dal BIRC e utilizz un model lineare a eff misti Tempo al succes interv: tempo trascorso dalla randomizz all’inizio della success terap antitum o del success interv chirurgico, incl il tipo di interv OS: tempo trascorso dalla data di randomizz alla data del deces I seguenti param sec le valutaz dello speriment e del BIRC in base ai crit RANO-LGG modif ORR: percent di sogg con una migl risp compless che risulta risp completaCR,risp parzialePRo risp minoreMR Temp alla risp: tempo dalla data di randomizz alla data della prima CR, PR o MR document per i responder Durata della risp: tempo dalla data della prima CR, PR o MR document(per i responder)alla data del deces per qlsiasi causa o alla prima PD document radiograf |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study is defined as the time at which all subjects have discontinued study treatment and completed the OS Follow-up period, died, withdrawn consent from overall study participation, or been lost to follow-up. Final analysis for OS will be conducted at the end of the study. |
La fine dello studio è definita come il momento in cui tutti i soggetti hanno interrotto il trattamento dello studio e hanno completato il periodo di follow-up dell’OS, sono deceduti, hanno ritirato il consenso alla partecipazione complessiva allo studio o sono stati persi al follow-up. L’analisi finale dell’OS sarà condotta al termine dello studio. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |