| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) |
| Carcinoma mammario triplo negativo (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC) localmente avanzato e non resecabile o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TNBC refers to breast cancer that does not express the genes for estrogen and progesterone receptors and Human epidermal growth receptor 2 |
| Il TNBC è una forma di tumore con assenza di espressione dei recettori estrogenici e progestinici e con assenza di iperespressione del recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the safety of atezolizumab when given in combination with nab-paclitaxel/ paclitaxel in patients with unresectable locally advanced or metastatic Programmed death-ligand 1 (PD-L1)-positive TNBC who have not received prior systemic cytotoxic therapy for locally advanced or metastatic TNBC on basis of incidence of treatment-emergent Grade >=3 adverse events (AEs) and Grade >=2 Immune-mediated adverse events (imAEs) |
| • Valutare la sicurezza di atezolizumab somministrato in associazione con nab-paclitaxel/paclitaxel in pazienti affetti da TNBC PD-L1-positivo localmente avanzato e non resecabile o metastatico, non sottoposti a precedente terapia citotossica sistemica per TNBC localmente avanzato o metastatico sulla base dell'incidenza degli eventi avversi (AE) di grado >= 3 emergenti dal trattamento e dell'incidenza degli eventi avversi immuno-mediati (imAE) di grado >= 2 emergenti dal trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further evaluate the safety of atezolizumab when given in combination with nab-paclitaxel/ paclitaxel in patients with unresectable locally advanced or metastatic PD-L1-positive TNBC who have not received prior systemic cytotoxic therapy for locally advanced or metastatic TNBC on basis of all treatment-emergent AEs and serious adverse events (SAEs)
• To evaluate the effect of atezolizumab plus nab-paclitaxel/ paclitaxel on key survival outcomes in patients with unresectable locally advanced or metastatic PD-L1-positive TNBC who have not received prior systemic cytotoxic therapy for locally advanced or metastatic TNBC on basis of overall survival and progression-free survival
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• Valutare ulteriormente la sicurezza di atezolizumab somministrato in associazione con nab-paclitaxel/paclitaxel in pazienti affetti da TNBC PD-L1-positivo localmente avanzato e non resecabile o metastatico, non sottoposti a precedente terapia citotossica sistemica per TNBC localmente avanzato o metastatico sulla base dell'incidenza di tutti gli AE emergenti dal trattamento e degli eventi avversi seri (SAE) emergenti dal trattamento
• Valutare l’efficacia del trattamento con atezolizumab più nab-paclitaxel/paclitaxel rispetto ai principali outcome di sopravvivenza in pazienti affetti da TNBC PD-L1-positivo localmente avanzato e non resecabile o metastatico, non sottoposti a precedente terapia citotossica sistemica per TNBC localmente avanzato o metastatico sulla base della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Female or male >=18 years
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
- Patients with unresectable locally advanced or metastatic, histologically documented TNBC (negative for HER2 and ER and PgR)
- Patient with at least one specimen positive for PD-L1 status as determined by VENTANA PD-L1 SP142 Assay
o Specimens with PD-L1 expression on tumor-infiltrating immune cells (IC) covering >=1% of tumor area would be PD-L1 positive, whereas PD-L1 expression on IC covering <1% of tumor area would be PD-L1 negative
o PD-L1-positive tumour status. If multiple tumour specimens are available, patients may be eligible if at least one specimen is evaluable for PD-L1 testing and shows PD-L1 expression on >=1% IC
o PD-L1-positive tumour status (PD-L1 expression >=1% on tumour-infiltrating ICs as percentage per tumour area, assessed by IHC). If multiple tumour specimens are available, patients may be eligible if at least one specimen is evaluable for PD-L1 testing and shows PD-L1 expression on >=1% IC
o Acceptable samples include core needle biopsies for deep tumour tissue or excisional, incisional, punch, or forceps biopsies for cutaneous, subcutaneous, or mucosal lesions
o Fine needle aspiration, brushing, cell pellet from pleural effusion, bone metastases, and lavage samples are not acceptable
o Tumour tissue from bone metastases is not evaluable for PD-L1 expression and is therefore not acceptable
- No prior chemotherapy, experimental or targeted systemic therapy for unresectable locally advanced or metastatic TNBC
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0, 1 or 2
- Life expectancy >=12 weeks
- Measurable disease, as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1)
- Adequate haematologic and end-organ function within 14 days prior to the initiation of study treatment
- Negative hepatitis B surface antigen test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test, or positive HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) deoxyribonucleic acid (DNA) test at screening
- Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test or positive HCV antibody test followed by a negative HCV ribonucleic acid (RNA) test at screening
- Patients with asymptomatic central nervous system (CNS) metastases are potentially eligible
- Patients with a history of autoimmune disease are allowed if controlled and on stable treatment for the last 12 weeks
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year, during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of atezolizumab or 6 months after the last dose of nab-paclitaxel/paclitaxel, whichever is later. In addition, women must refrain from donating eggs during the same time period
- For men: with female partners of childbearing potential or pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of any component of the study treatment. Men must refrain from donating sperm during this same period
- Women who are not postmenopausal or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug |
- Pazienti di ambo i sessi, di età >= 18 anni
- Capacità di attenersi al protocollo dello studio
- TNBC, documentato mediante esame istologico, localmente avanzato e non riconducibile a resezione chirurgica o metastatico (negativo per HER2, ER e PgR)
- Disponibilità di almeno un campione positivo per l’espressione di PD-L1; positività determinata mediante il saggio VENTANA PD-L1 (SP142)
o I campioni con espressione di PD-L1 sulle IC che coinvolgono >= 1% dell’area tumorale saranno considerati PD-L1-positivi, mentre i campioni con espressione di PD-L1 sulle IC che coinvolgono < 1% dell’area tumorale saranno considerati PD-L1-negativi
o Stato tumorale PD-L1-positivo. Qualora fossero disponibili molteplici campioni tumorali, i pazienti potrebbero essere ritenuti idonei se almeno un campione risulterà valutabile per la determinazione di PD-L1 e mostrerà un’espressione di PD-L1 >= 1% nelle IC
o Stato tumorale PD-L1-positivo (espressione di PD-L1 >= 1% nelle IC, misurata come percentuale dell’area tumorale, mediante saggio IHC). Qualora fossero disponibili molteplici campioni tumorali, i pazienti potrebbero essere ritenuti idonei se almeno un campione risulterà valutabile per la determinazione di PD-L1 e mostrerà un’espressione di PD-L1 <= 1% nelle IC
o I campioni accettabili includono quelli prelevati mediante agobiopsia per tessuto tumorale profondo o mediante biopsia escissionale, incisionale, punch o con pinze per lesioni cutanee, sottocutanee o delle mucose
o I campioni ottenuti da agoaspirato, brushing, pellet cellulare da versamento pleurico, metastasi ossee e lavaggio non sono accettabili
o Il tessuto tumorale proveniente da metastasi ossee non è valutabile ai fini dell’espressione di PD-L1 e non è pertanto accettabile
- Nessuna precedente chemioterapia, terapia sperimentale o terapia sistemica mirata per TNBC localmente avanzato e non resecabile o metastatico
- Punteggio del performance status secondo ECOG pari a 0, 1 o 2
- Aspettativa di vita >= 12 sett
- Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, ottenuti nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio
- Risultato negativo al test di screening per l’antigene di superficie dell’epatite B
- Risultato negativo al test di screening per gli HBcAb totali oppure risultato positivo al test per HBcAb corredato di un risultato negativo al test di screening per il DNA del HBV
- Risultato negativo al test di screening per gli anticorpi diretti contro il HCV oppure risultato positivo al test per gli anticorpi anti-HCV corredato di un risultato negativo al test di screening per l’RNA dell’HCV
- Paz. con metastasi asintomatiche a carico del SNC sono potenzialmente elegibili
- anamnesi positiva per malattia autoimmune è ammessa a condizione che la patologia sia controllata e trattata mediante terapia a dose stabile nelle ultime 12 sett
- Per donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a fare uso di metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab o 6 mesi dopo l’ultima dose di nab-paclitaxel/paclitaxel, a seconda della dose somministrata per ultima. Nel corso del medesimo periodo le donne dovranno anche astenersi dalla donazione degli ovuli
- Per uomini: gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile o in gravidanza dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio. Nel corso del medesimo periodo gli uomini dovranno anche astenersi dalla donazione del seme
- Le donne non ancora in stato postmenopausale e che non si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero effettuato nei 14 giorni precedenti l’inizio dell’assunzione del farmaco in studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-Specific Exclusion Criteria
- Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation, or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for > 2 weeks prior to the first dose of study treatment
- Leptomeningeal carcinomatosis or any symptomatic CNS metastases
- Uncontrolled symptomatic pleural effusion, pericardial effusion, or ascites
- Uncontrolled tumour-related pain and uncontrolled or symptomatic hypercalcemia
- Malignancies other than TNBC within 5 years prior to the first dose of study treatment, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death and treated with expected curative outcome
General Medical Exclusion Criteria:
- Pregnancy or lactation
- Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant liver disease
- Significant cardiovascular disease such as New York Heart Association cardiac disease, myocardial infarction within 3 months prior to the first dose of study treatment, unstable arrhythmias, or unstable angina
- Severe infection within 4 weeks prior to the first dose of study treatment, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
- Treatment with oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Major surgical procedure within 28 days prior to the first dose of study treatment, or anticipation of the need for a major surgical procedure during the course of the study
- Treatment with investigational therapy within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1
- Known hypersensitivity to nab-paclitaxel or any of the excipients, when nab-paclitaxel is used as a backbone taxane
- Known hypersensitivity to paclitaxel or any of the excipients, when paclitaxel is used as a backbone taxane
- Positive human immunodeficiency virus test at screening, unless the patient meets all of the following conditions: (a) Stable on anti-retroviral therapy, (b) CD4 count >= 200/mL, (c) Undetectable viral load.
- Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
Exclusion Criteria Related to Atezolizumab
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity or allergy tbco biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation
- Prior allogenic stem cell or solid organ transplantation
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
- Current treatment with anti-viral therapy for HBV
- Active tuberculosis
- Receipt of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to the first dose of study treatment, or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies (including anti-CTLA4 antibodies) except for anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or five half-lives of the drug prior to the first dose of study treatment
- Only in patients without autoimmune disease: Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to the first dose of study treatment, or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the study, except for some pre specified exceptions |
Criteri esclusione specifici per tumore:
- Compressione del MS non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, oppure diagnosticata e trattata in precedenza senza evidenze di malattia clinicamente stabile per > 2 sett prima della somministraz. della prima dose del tratt. in studio
- Carcinomatosi leptomeningea o metastasi sintomatiche a carico del SNC
- Casi sintomatici e non controllati di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite
- Dolore correlato al tumore, non controllato e ipercalcemia non controllata o sintomatica
- Neoplasia maligna diversa da TNBC nei 5 anni precedenti la somministraz. della prima dose del tratt. in studio, fatta eccezione per i casi che presentano un rischio trascurabile di metastasi o decesso e che sono trattati con presunto intento curativo
Criteri medici generali di esclusione:
- Gravidanza o allattamento
- Evidenza di pat. concomitante signif. non controllata che potrebbe interferire con aderenza al protocollo o interpretazione dei risultati, ivi inclusa epatopatia significativa
- Cardiovasculopatia significativa, quale malattia cardiaca secondo criteri della NYHA, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti somministrazione della prima dose tratt. in studio, aritmie instabili o angina instabile
- Infezione grave nelle 4 sett precedenti somministraz. prima dose tratt. in studio
- Trattamento antibiotico per via orale o e.v. nelle 2 sett precedenti inizio tratt. in studio
- Procedura chirurgica maggiore nei 28 gg precedenti somministrazione prima dose del tratt in studio o necessità prevista di procedura chirurgica maggiore durante studio
- Trattamento con terapia sperimentale nelle 4 sett precedenti Giorno 1 Ciclo 1
- Ipersensibilità nota a nab-paclitaxel o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, laddove nab-paclitaxel è il taxano utilizzato come terapia di base
- Ipersensibilità nota a paclitaxel o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, laddove paclitaxel è il taxano utilizzato come terapia di base
- Risultato positivo al test screening per HIV, a meno che il paz. non soddisfi tutti i seguenti requisiti: (a) in condizioni stabili in terapia antiretrovirale, (b) conta di CD4 >= 200/mL, (c) carica virale non rilevabile
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o referto di laboratorio clinico che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con interpretazione risultati o che esponga paz. ad alto rischio di complicanze correlate tratt.
Criteri di esclusione correlati ad atezolizumab:
- Anamnesi positiva per reazioni allergiche o anafilattiche severe, o altre reazioni di ipersensibilità, agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione
- Ipersensibilità o allergia nota ai prodotti biofarmaceutici sintetizzati a partire da cellule CHO o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
- Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi
- Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione oppure evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening
- Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
- TB attiva
- Tratt. con un vaccino vivo attenuato nelle 4 sett precedenti somministraz. prima dose tratt. in studio o necessità prevista di somm. un tale vaccino durante studio
- Precedente tratt. con agonisti di CD137 o terapie che bloccano checkpoint immunitari, ad eccezione di anticorpi anti-PD-1 o anti PDL-1
- Trattamento con immunostimolanti sistemici nelle 4 sett o nelle 5 emivite del farmaco precedenti somministraz. prima dose tratt. in studio
- Soltanto per paz. che non presentano malattia autoimmune: trattamento con corticosteroidi sistemici o con altri immunosoppressori sistemici nelle 2 sett precedenti somm. prima dose tratt. in studio o necessità prevista di immunosoppressori sistemici durante studio, ad eccezione di alcune pre-specificate eccezioni |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of treatment-emergent Grade >=3 AEs
2. Incidence of treatment-emergent Grade >=2 imAEs
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1. Incidenza degli AE di grado >= 3 emergenti dal trattamento
2. Incidenza degli imAE di grado >= 2 emergenti dal trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. Up to 30 days after the last dose of study treatment |
| 1-2. fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence of all treatment-emergent AEs
2. Incidence of treatment-emergent SAEs
3. Overall survival
4. Progression-free survival
|
1. Incidenza di tutti gli AE emergenti dal trattamento
2. Incidenza dei SAE emergenti dal trattamento
3. Sopravvivenza globale
4. Sopravvivenza libera da progressione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Up to 30 days after the last dose of study treatment
3-4. Up to 4 years
|
1-2. fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
3-4. fino a 4 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| China |
| Mexico |
| Peru |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Ultima visita dell’ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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