E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection |
Infezione polmonare da Mycobacterium tuberculosis |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary infection caused by Mycobacterium tuberculosis |
Infezione al pomone causata dal Micobatterio della tubercolosi |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10037440 |
E.1.2 | Term | Pulmonary tuberculosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Assess the safety and tolerability of cysteamine in adult patients with bacillifera pulmonary tuberculosis as adjunctive therapy to standard anti-tuberculosis treatment |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'uso della cisteamina nei pazienti adulti con tubercolosi polmonare bacillifera come terapia aggiuntiva al trattamento standard anti-tubercolare |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Evaluate the efficacy of cysteamine through early bactericidal activity (EBA) through the use of culture from sputum at different time points (days -1, 7 and 14); the molecular assay for the assessment of bacterial load (MBLA) will be performed at the same time points as the EBA - Define the immunological and molecular bases of cysteamine activity; - Identify biomarkers useful for the monitoring of therapy in different biological samples (blood, plasma, serum, urine, sputum, saliva) at different time points [day 0, 7, 14, 28, 60, end of therapy (month 6) and month 18]. |
-Valutare l’efficacia della cisteamina mediante early bactericidal activity (EBA) attraverso l’utilizzo della coltura dall’espettorato a diversi time points (giorno -1, 7 e 14); il saggio molecolare per la valutazione della carica batterica (MBLA) verrà effettuato agli stessi time points dell’EBA -Definire le basi immunologiche e molecolari dell’attività della cisteamina; -Identificare biomarcatori utili al monitoraggio della terapia in diversi campioni biologici (sangue, plasma, siero, urine, espettorato, saliva) a diversi time points [giorno 0, 7, 14, 28, 60, fine della terapia (mese 6) e mese 18] |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age between 18 and 65; • Clinical signs and symptoms of pulmonary tuberculosis (new diagnosis) • Abnormal chest x-ray compatible with pulmonary tuberculosis • At least one positive sputum for acid-resistant bacteria (BAAR) (bacterisoscopic examen) [and molecular confirmation for M. tuberculosis by Xpert Mycobacterium tuberculosis (MTB) / rifampicin resistance (RIF) with a cycle threshold (Ct) <28. • Sensitivity to antituberculosis drugs by phenotypic pharmacosensitivity test on MGIT liquid medium • Weight =>50 kg • Karnofsky score of at least 60 • Levels of leukocyte cystine (<2 nmol hemicystine / mg protein) • Ability to provide informed consent • Ability to adhere to control visits • Consent to be hospitalized for 4 weeks • Consent to perform a treatment under direct observation • Consent to comply with the following contraception requirements for people of childbearing age starting 2 weeks before enrollment at 18 weeks after the drug was administered: - Vasectomy with documented azoospermia for male subjects - Use of the condom for male subjects or one of the following contraceptive methods by the partner: Combined hormonal contraceptives associated with ovulation inhibitors (oral, intravaginal, transdermal), Progestinal hormonal contraceptives associated with an ovulation inhibitor (oral, injectable, implantable), Intrauterine devices, Intrauterine devices with hormonal release system, Bilateral tubal binding, Partner's vasectomy, - Sexual abstinence;
The infertility condition in female subjects will be defined: - In the pre-menopausal phase with: documented tubal closure; documented hysteroscopic tubal occlusion procedure, hysterectomy, documented ovariectomy - Post-menopausal phase: with 12 months of spontaneous amenorrhea and confirmation by hormonal dosage
• Consent to carry out a pregnancy test before the administration of the experimental drug for female subjects of childbearing age |
• Età compresa tra i 18 e gli 65 anni; • Segni e sintomi clinici della tubercolosi polmonare (nuova diagnosi) • Radiografia anormale del torace compatibile con la tubercolosi polmonare • Almeno un espettorato positivo per batteri alchool-acido resistenti (BAAR) (esame batterisoscopico) [e conferma molecolare per M. tuberculosis da Xpert Mycobacterium tuberculosis (MTB)/resistenza a rifampicina (RIF) con una soglia di ciclo (Ct) <28. • Sensibilità ai farmaci antitubercolari mediante test di farmacosensibilità fenotipico su terreno liquido MGIT • Peso =>50 kg • Punteggio Karnofsky di almeno 60 • Livelli di cistina leucocitaria (<2 nmol emicistina/mg di proteina) • Capacità di fornire il consenso informato • Capacità di aderire alle visite di controllo • Consenso ad essere ricoverato per 4 settimane • Consenso ad effettuare un trattamento sotto la diretta osservazione • Consenso ad attenersi ai seguenti requisiti di contraccezione per i soggetti in età fertile a partire da 2 settimane precedenti l’arruolamento a 18 settimane dopo la somministrazione del farmaco sperimentale: - Vasectomia con documentata azoospermia per i soggetti di sesso maschile - Utilizzo del condom per i soggetti di sesso maschile o uno dei seguenti metodi contraccettivi da parte della partner: Contraccettivi ormonali combinati associati ad inibitori dell’ovulazione (orali, intravaginali, transdermici), Contraccettivi ormonali progestinici associati ad un inibitore dell’ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), Dispositivi intrauterini, Dispositivi intrauterini con sistema di rilascio ormonale, Legatura tubarica bilaterale. - Astinenza eterosessuale La condizione di infertilità nei soggetti di sesso femminile verrà definita: - In fase pre-menopausa con: documentata chiusura delle tube; documentata procedura di occlusione tubarica isteroscopica, isterectomia, documentata ovariectomia - In fase post-menopausa: con 12 mesi di amenorrea spontanea e conferma mediante dosaggio ormonale
• Consenso ad effettuare un test di gravidanza prima della somministrazione del farmaco sperimentale per i soggetti di sesso femminile in età fertile |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Age> 65 years and <18 years • Use of antiretroviral drugs • Hemoglobin concentration under 10 g / dl • Elevation of creatinine kinase at baseline more than three times the upper limit of normal • Abnormal baseline laboratory values ¿¿(baseline concentration of alanine aminotransferase (ALT) more than three times the upper limit of normal, serum creatinine concentration more than twice the upper limit of normal, total bilirubin serum level greater than twice the upper limit of normal, platelet count <100,000 / mm3, white blood cells (WBC) <2500 (mcL) • Pregnancy or breast-feeding • Silico-Tuberculosis • Previous anti-tuberculosis treatment or use for more than 5 days of anti-tuberculosis drugs in the 3 months prior to enrollment • Concomitant diseases or conditions for which anti-tuberculosis drugs are contraindicated. These include severe liver failure, acute arthritis, peripheral neuropathy • Presence of any physical or psychological condition which, according to the person responsible of the study, makes participation in the study inadvisable • Infection with an isolate known to be resistant to a first drug for tuberculosis, for example rifampicin • Scheduled or current use of cyclosporine, tacrolimus, erythromycin or colchicine • TB with extra-pulmonary localization • Therapy with immunosuppressive drugs and / or NSAIDs and / or cortisone drugs • TB resistant to first and second line drugs • Inability to understand and sign informed consent • Positivity for HIV, HCV, HBV (HBsAg positivity) • Hepatic impairment (Child A-C), Renal failure (creatinine clearance <50 ml / min), heart failure (NYHA III-IV), decompensated diabetes mellitus, neoplasms, ongoing neurological / psychiatric pathology (eg depression, psychotic crisis, suicide attempt), inflammatory bowel diseases or gastric ulcer / duodenal treatment, autoimmune diseases • Abuse of drugs / alcohol • Hypersensitivity to cysteamine or penicillin • Current use of cysteamine • Participation in other Clinical Trials |
• Età > 65 anni e <18 anni • Uso di farmaci antiretrovirali • Concentrazione di emoglobina inferiore a 10 g/dl • Elevazione della creatinina chinasi al basale più di tre volte il limite superiore del normale • Valori di laboratorio anormali al basale (concentrazione basale di alanina aminotransferasi (ALT) più di tre volte il limite superiore del normale, concentrazione di creatinina sierica più del doppio del limite superiore del normale, livello di bilirubina totale sierica maggiore del doppio del limite superiore del normale, conta piastrinica < 100.000 / mm3, globuli bianchi (WBC) <2500 (mcL) • Gravidanza o allattamento al seno • Silico-tubercolosi • Precedente trattamento anti-tubercolare o utilizzo per più di 5 giorni di farmaci anti-tubercolari nei 3 mesi precedenti all’arruolamento • Malattie concomitanti o condizioni per le quali i farmaci anti-tubercolari sono controindicati. Queste includono insufficienza epatica severa, artrite acuta, neuropatia periferica • Presenza di qualsiasi condizione fisica o psicologica che , secondo il responsabile dello studio, rende sconsigliata la partecipazione allo studio • Infezione con un isolato noto per essere resistente a un primo farmaco per tubercolosi, per esempio rifampicina • Uso programmato o corrente di ciclosporina, tacrolimus, eritromicina o colchicina • TB con localizzazione extra-polmonare • Terapia con farmaci immunosoppressori e/o FANS e/o cortisonici • TB resistente ai farmaci di prima e seconda linea • Incapacità a comprendere e firmare il consenso informato • Sieropositività per HIV, HCV, HBV (HBsAg positività) • Insufficienza epatica (Child A-C), Insufficienza renale (clearance della creatinina < 50 ml/min), insufficienza cardiaca (NYHA III-IV), diabete mellito scompensato, neoplasie, patologia neurologica/psichiatrica in atto (es. depressione, crisi psicotica, tentativo di suicidio), malattie infiammatorie croniche intestinali o ulcera gastrica/duodenale in trattamento, malattie autoimmuni • Abuso di droghe/alcol • Ipersensibilità a cisteamina o penicillina • Uso corrente di cisteamina • Partecipazione ad altri Trials Clinici |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Treatment acceptability. • Adherence: assumed doses / expected doses of cysteamine. • Treatment tolerance. • Pharmacokinetics of all administered drugs performed on plasma and urine. • Evaluation of serious adverse events (SAEs) and unexpected events • Correlation of possible AEs and SAEs with pharmacokinetic profiles. |
•Accettabilità del trattamento. •Aderenza: dosi assunte/dosi previste di cisteamina. •Tollerabilità del trattamento. •Farmacocinetica di tutti i farmaci somministrati effettuata su plasma e urine. •Valutazione degli eventi avversi gravi (SAE) e eventi inattesi: •Correlazione degli eventuali AE e SAE con i profili farmacocinetici. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• at each study visit --> treatment acceptability. • at each study visit --> adherence: assumed doses / expected doses of cysteamine. • at each study visit --> treatment tolerance. • at each study visit --> pharmacokinetics of all administered drugs performed on plasma and urine. • at each study visit --> evaluation of serious adverse events (SAEs) and unexpected events • at each study visit --> correlation of possible AEs and SAEs with pharmacokinetic profiles. |
• a ogni visita di studio --> accettabilità del trattamento • a ogni visita di studio --> aderenza: dosi assunte/dosi previste di cisteamina • a ogni visita di studio --> tollerabilità del trattamento • a ogni visita di studio --> farmacocinetica di tutti i farmaci somministrati effettuata su plasma e urine • a ogni visita di studio --> valutazione degli eventi avversi gravi (SAE) e eventi inattesi - a tutte le visite di studio • a ogni visita di studio --> correlazione degli eventuali AE e SAE con i profili farmacocinetici - a tutte le visite di studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Evaluate the efficacy of cysteamine through early bactericidal activity (EBA) through the use of culture from sputum at different time points (day -1, 7 and 14); the molecular assay for the assessment of bacterial load (MBLA) will be performed at the same time points as the EBA.; • Evaluation of biomarkers useful for the monitoring of therapy in different biological samples (blood, plasma, serum, urine, sputum, saliva) at different time points [day 0, 7, 14, 28, 60, end of therapy (month 6)] ( in particular, cytokines / chemokines in plasma, sputum, saliva, urine by Luminex method or Ella will be evaluated • Immunological characterization of cysteamine activity. In particular, cell mononuclear markers, cytokine production and memory profile (CD3, CD4, CD8, CD19, CD45RA, CD27, CCR7 , CD38, CD25, HLA-DR, IFNg, TNFa, IL2) by flow cytometry; these results will be correlated with clinical, microbiological, radiological results. |
• Valutare l’efficacia della cisteamina mediante early bactericidal activity (EBA) attraverso l’utilizzo della coltura dall’espettorato a diversi time points (giorno -1, 7 e 14); il saggio molecolare per la valutazione della carica batterica (MBLA) verrà effettuato agli stessi time points dell’EBA.; • Valutazione di biomarcatori utili al monitoraggio della terapia in diversi campioni biologici (sangue, plasma, siero, urine, espettorato, saliva) a diversi time points [giorno 0, 7, 14, 28, 60, fine della terapia (mese 6)] (in particolare verranno valutate citochine/chemochine nel plasma, espettorato, saliva, urine mediante metodica Luminex o Ella • Caratterizzazione immunologica dell’attività della cisteamina. In particolare verranno valutati nelle cellule mononucleate isolate dal sangue periferico (PBMC) e stimolato con stimoli specifici per Mtb: marcatori di attivazione cellulare, la produzione di citochine e il profilo di memoria (CD3, CD4, CD8, CD19, CD45RA, CD27, CCR7, CD38, CD25, HLA-DR, IFNg, TNFa, IL2) mediante citometria a flusso; tali risultati verranno correlati con i risultati clinici, microbiologici, radiologici. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
day -1, 7 and 14 --> evaluate the efficacy of cysteamine through early bactericidal activity (EBA) through the use of culture from sputum at different time points (day -1, 7 and 14); the molecular assay for the assessment of bacterial load (MBLA) will be performed at the same time points as the EBA.; day 0, 7, 14, 28, 60, end of therapy (month 6)] |
giorno -1, 7 e 14 --> valutare l’efficacia della cisteamina mediante early bactericidal activity (EBA) attraverso l’utilizzo della coltura dall’espettorato a diversi time points (giorno -1, 7 e 14); il saggio molecolare per la valutazione della carica batterica (MBLA) verrà effettuato agli stessi time points dell’EBA.; giorno 0, 7, 14, 28, 60, fine della terapia (mese 6)] |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The trial can be declared concluded after the clinical center has been closed. |
La sperimentazione potrà essere dichiarata conclusa dopo la chiusura del centro clinico. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |