| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic or unresectable melanoma |
| melanoma irresecable o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin Cancer |
| Cáncer de piel |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Co-primary Objectives:
To compare, between Test (HBI-8000 + nivolumab) and Control (placebo + nivolumab) arms:
• Objective Response Rate (ORR), defined as the percentage of patients enrolled in each study arm with a best response of CR or PR according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), as determined by the blinded independent review committee (BIRC)
• Progression-free Survival (PFS), defined as the time from the date of randomization to the first date of documented progression as determined by BIRC, or the date of death due to any cause, whichever occurs first. |
Objetivos co-primarios:
Comparar, entre los grupos de prueba (HBI‐8000 + nivolumab) y control (placebo + nivolumab):
• Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como el porcentaje de pacientes inscritos en cada grupo del estudio con una mejor respuesta de RC o RP según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), determinados por el comité de revisión independiente ciego (BIRC)
• Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la primera fecha de progresión documentada según el BIRC, o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare, between Test and Control arms:
• Overall Survival (OS) defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause.
• Safety defined as incidence rate of adverse events, severity (CTCAE), causal relationship assessment, and outcomes at the time of randomization until the end of study. |
Comparar, entre los grupos de análisis y control:
• La supervivencia general (SG) se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
• La seguridad, definida como tasa de incidencia de acontecimientos adversos, gravedad (CTCAE), evaluación de la relación causal y resultados en el momento de la aleatorización hasta el final del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be entered in the study only if they meet all of the following criteria:
1. Histopathologically confirmed diagnosis of non-uveal, Stage III (unresectable), or Stage IV (metastatic) melanoma according to AJCC staging system (8th edition).
2. Known BRAF V600 mutation status or consent to BRAF V600 mutation testing before randomization.
3. Tumor tissue available for PD-L1 testing at central lab. PD-L1 expression level is required for randomization. In order to be randomized, a patient must be classified as PD-L1 positive or PD-L1 negative according to the following criteria:
• PD-L1 positive (≥1% tumor cell membrane staining in a minimum of a hundred evaluable tumor cells) vs
• PD-L1 negative (< 1% tumor cell membrane staining in a minimum of a hundred evaluable tumor cells)
Note: If an insufficient amount of tumor tissue is available prior to the start of the Screening phase, patients must consent to allow the acquisition of additional tumor tissue for performance of biomarker analyses.
4. Males or females 12 years of age or older.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤1 for age ≥18 years, Lansky performance score ≥80% for age 12-17 years.
6. At least one measurable lesion defined by RECIST 1.1 criteria separate from the lesion to be used for tumor tissue collection for PDL1 testing, not counting brain metastasis with:
• Longest diameter ≥10 mm by CT (when slice thickness is ≤5 mm); or ≥ 2× slice thickness (when slice thickness is >5 mm)
• Pathologically enlarged lymph node: ≥15 mm in short axis by CT (when slice thickness is ≤5 mm)
• Clinical: ≥10 mm (that can be accurately measured with calipers) (see Appendix 5)
7. Have not received anti-PD-1, anti-PD-L1 or other systemic therapy for unresectable or metastatic melanoma, except for the following,
provided that the patient recovered from all treatment related toxicities:
a. BRAF mutation targeted therapy >4 weeks before administration of Study Treatment.
b. Adjuvant or neoadjuvant therapy with PD-1 or PD-L1 inhibitors, anti- cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) is allowed if disease progression/or recurrence occurred at least 6 months after the last dose and no clinically significant immune related toxicities leading to treatment discontinuation were observed.
c. Adjuvant interferon therapy must have been completed >6 weeks before administration of Study Treatment.
8. Any prior radiotherapy or minor surgery must be completed at least 2 weeks and 1 week respectively before Day 1 dosing and recovered from all treatment related toxicities.
9. Screening laboratory results within 14 days prior to randomization:
a. Hematology: white blood cells (WBC) ≥3000/μL, neutrophils ≥1500/μL, platelets ≥100 × 103/μL, hemoglobin ≥10.0 g/dL independent of transfusion. The use of erythropoietic growth factor to achieve Hgb ≥10 g/dl is acceptable.
b. Creatinine clearance (CrCL) ≥30 mL/min using Cockcroft-Gault formula.
c. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN, alkaline phosphatase ≤2.5 × ULN unless bone
metastases present (patients with documented bone metastases: alkaline phosphatase <5 × ULN), bilirubin ≤1.5 × ULN (unless known Gilbert’s disease where it must be ≤3 × ULN), serum albumin ≥3.0 g/dL.
10. Negative serum pregnancy test at baseline for women of childbearing potential.
11. Females of childbearing potential (non-surgically sterile or premenopausal female capable of becoming pregnant) and all males
(due to potential risk of drug exposure through the ejaculate) must agree to use adequate birth control measures during the study and for 5 months after the last dose of Study Drug. Acceptable methods of birth control in this trial include 2 highly effective methods of birth control (as determined by the Investigator; one of the methods must be a barrier technique) or abstinence.
12. Have the ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document, comply with study scheduled treatment,
visits and assessments. |
Los pacientes solo pueden entrar en el estudio si cumplen todos los criterios que siguen:
1. Diagnóstico histopatológicamente confirmado de melanoma no revelado en estadio III (irresecable) o en estadio IV (metastásico) según el sistema de estadificación de AJCC (8ª edición).
2. Estado de la mutación BRAF V600 conocido o consentimiento para la prueba de mutación BRAF V600 antes de la aleatorización.
3. Tejido tumoral disponible para las pruebas de PD-L1 en el laboratorio central. El nivel de expresión del PD-L1 es necesario para la aleatorización. Para la aleatorización, un paciente debe clasificarse como positivo para PD-L1 o negativo para PD-L1 de acuerdo con los siguientes criterios:
• Positivo para PD-L1 (≥1% de tinción de la membrana de las células tumorales en un mínimo de cien células tumorales evaluables) frente a
• negativo para PD-L1 (<1 % de tinción de la membrana de las células tumorales en un mínimo de cien células tumorales evaluables).
Nota: Si no se dispone de una cantidad suficiente de tejido tumoral antes del inicio de la fase de selección, los pacientes deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral adicional para la realización de análisis de biomarcadores.
4. Hombres o mujeres de 12 años de edad o mayores.
5. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1 para la edad ≥ 18 años, puntuación de rendimiento de Lansky ≥ 80 % para la edad 12-17 años.
6. Al menos una lesión medible definida según los criterios RECIST 1.1, separada de la lesión que se utilizará para la recogida de tejido tumoral para la prueba de PD-L1, sin contar las metástasis cerebrales con:
• Diámetro más largo ≥ 10 mm por TAC (cuando el grosor de corte sea ≤ 5 mm); o ≥ 2 veces el grosor de corte (cuando el grosor de corte sea > 5 mm)
• Ganglios linfáticos agrandados patológicamente: ≥ 15 mm en su eje corto mediante TAC (cuando el grosor de corte sea ≤ 5 mm)
• Clínico: ≥ 10 mm (que pueda medirse con precisión con calibradores) (consulte el apéndice 5)
7. No haber recibido anti-PD-1, anti-PD-L1 u otro tratamiento sistémico para el melanoma irresecable o metastásico, salvo por los siguientes, siempre que el paciente se haya recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento:
a. Tratamiento dirigido a la mutación BRAF > 4 semanas antes de la administración del tratamiento del estudio.
b. Se permite el tratamiento adyuvante o neoadyuvante con inhibidores de PD-1 o PD-L1, proteína 4 asociada a linfocitos T anti-citotóxicos (CTLA4) si la progresión de la enfermedad o la recidiva se produjeron al menos 6 meses después de la última dosis y no se observaron toxicidades clínicamente significativas relacionadas con la inmunidad que llevaran a la interrupción del tratamiento.
c. La terapia adyuvante con interferón debe haber finalizado > 6 semanas antes de la administración del tratamiento del estudio.
8. Cualquier radioterapia o cirugía menor previas deben completarse al menos 2 semanas y 1 semana respectivamente antes del día 1 y haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
9. Resultados de laboratorio de la fase de selección dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:
a. Hematología: leucocitos ≥3000/μl, neutrófilos ≥1500/μl, plaquetas ≥100 × 10 3 /μl, hemoglobina ≥10,0 g/dl independiente de transfusión. Se acepta el uso del factor de crecimiento eritropoyético para lograr una HGB ≥10 g/dl.
b. Aclaramiento de creatinina (ACr) ≥30 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft et al., 1976) (Apéndice 2).
c. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3× LSN, fosfatasa alcalina ≤2,5× LSN, a menos que haya metástasis óseas presentes (pacientes con metástasis óseas documentadas: fosfatasa alcalina <5× LSN), bilirrubina ≤1,5× LSN (a menos que haya síndrome de Gilbert, en cuyo caso debe ser ≤3× LSN) y albúmina sérica ≥3,0 g/dl.
10. Prueba de embarazo en suero negativa al inicio para las mujeres en edad fértil.
11. Las mujeres en edad fértil (que no sean quirúrgicamente estériles o premenopáusicas capaces de quedar embarazadas) y todos los hombres (debido a la posibilidad de riesgo de exposición al fármaco a través de la eyaculación) deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables en este ensayo incluyen 2 métodos anticonceptivos de alta eficacia (según lo determinado por el investigador; uno de los métodos debe ser una técnica de barrera) o la abstinencia.
12. Tener la capacidad de entender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito, cumplir con el tratamiento programado del estudio, las visitas y evaluaciones. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
Patients who fulfill any of the following criteria at Screening will not be eligible for admission into the study:
1. History of ≥ Grade 3 hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies.
2. Previous treatment with a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 inhibitor, or any other agents targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways for unresectable or metastatic melanoma.
3. History of a cardiovascular illness including: congestive heart failure (New York Heart Association Grade III or IV); unstable
angina or myocardial infarction within the previous 6 months; or symptomatic cardiac arrhythmia despite medical management. QT interval corrected by heart rate using Fridericia’s correction formula (QTcF) >450 ms in male or >470 ms in female, or congenital long QT
syndrome.
4. Uncontrolled hypertension, systolic blood pressure (SBP) >160 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) >100 mmHg.
5. Patients with new, active, or progressive brain metastases or leptomeningeal disease, except when considered for a separate open label cohort for special population.
6. History of hemorrhagic diarrhea, inflammatory bowel disease, active uncontrolled peptic ulcer, or bowel resection that affects absorption of orally administered drugs.
7. Active, known, or suspected autoimmune disease, except for Type I diabetes mellitus, hypothyroidism requiring only hormone
replacement, or skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic therapy.
8. Active uncontrolled bacterial, viral, or fungal infection requiring systemic therapy.
9. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV), known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
10. Hepatitis B surface antigen positive or hepatitis C antibody positive. Further investigation per institutional practices may be performed to
exclude active infection.
11. Patients with a condition requiring chronic systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone or equivalents) or
other immunosuppressive medications within 14 days before administration of Study Treatment. Inhaled or topical steroids, or
adrenal replacement dose of corticosteroids at dose ≤10 mg/day prednisone (or equivalent) are permitted.
12. Use of other investigational agent (drug or vaccine not marketed for any indication) within 28 days before administration of Study
Treatment. If the investigational agent is a monoclonal antibody then within 3 months, before administration of Study Treatment
13. Pregnant or breast-feeding women.
14. Second malignancy unless in remission for 2 years, or locally curable cancers that have been treated with curative intent with no evidence of recurrence, such as:
• Basal or squamous cell skin cancer
• Superficial bladder cancer
• Carcinoma in situ of cervix or breast
• Incidental prostate cancer
• Non-melanomatous skin cancer
• Carcinoma in situ of the cervix treated with curative intent
• Prostate cancer treated with curative intent with serum prostate-specific antigen (PSA) <2.0 ng/mL
15. Patients with medical conditions requiring administration of strong cytochrome P450 (CYP) CYP3A4 Inducers and Inhibitors.
16. Uncontrolled adrenal insufficiency or active chronic liver disease.
17. Received approved live vaccine/ live attenuated vaccines within 30 days of planned Cycle 1 Day 1. Inactivated viral vaccines or vaccines
based on subviral component are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g. Flu-Mist) are not allowed. COVID-19 vaccination should be administered >7 days before Cycle 1 Day 1.
18. Underlying medical conditions that, in the Investigator’s opinion, will make the administration of Study Treatment hazardous or obscure the interpretation of toxicity determination or adverse events.
19. Unwilling or unable to provide consent and comply with procedures required in this protocol. |
Criterios de exclusión
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en la selección no serán aptos para entrar en el estudio:
1. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad de grado ≥3 a anticuerpos monoclonales.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o cualquier otro fármaco dirigido a la coestimulación de los linfocitos T o a las vías de control inmunitario para el melanoma irresecable o metastásico.
3. Antecedentes de enfermedad cardiovascular, incluidas: insuficiencia cardíaca congestiva (grado III o IV de la New York Heart Association) (Apéndice 3); angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses; o arritmia cardíaca sintomática a pesar del tratamiento médico. Intervalo QT corregido mediante la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres o síndrome de QT largo congénito.
4. Hipertensión no controlada, presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg.
5. Pacientes con metástasis cerebrales nuevas, activas o progresivas o enfermedad leptomeníngea, excepto cuando se considere para una cohorte abierta (sin ocultación) independiente para la población especial descrita a continuación en la sección 5.3 o «Inclusión de pacientes con metástasis cerebral progresiva» en la sinopsis.
6. Antecedentes de diarrea hemorrágica, enfermedad inflamatoria intestinal, úlcera péptica activa no controlada, o resección intestinal que afecte a la absorción de fármacos administrados por vía oral.
7. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, excepto diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera sustitución hormonal o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
8. Infección bacteriana vírica o fúngica no controlada y activa que requiera tratamiento sistémico.
9. Antecedentes de resultado positivo en la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); es decir, paciente con síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
10. Resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivo para el anticuerpo de la hepatitis C. Se pueden realizar más investigaciones según las prácticas institucionales para excluir una infección activa.
11. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico crónico con corticoesteroides (10 mg al día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunodepresores en los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio. Se permite la administración de esteroides inhalados o tópicos o tratamiento de reemplazo suprarrenal de corticosteroides en dosis ≤10 mg/día de prednisona (o equivalente).
12. Uso de otro fármaco en investigación (fármaco o vacuna no comercializado para ninguna indicación) en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio. Si el fármaco en investigación es un anticuerpo monoclonal, entonces en los 3 meses anteriores a la administración del tratamiento del estudio
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Segunda neoplasia maligna a menos que esté en remisión durante 2 años o cánceres curables localmente que se hayan tratado con intención curativa sin signos de recurrencia, como:
• Cáncer de piel basocelular o de células escamosas
• Cáncer de vejiga superficial
• Carcinoma localizado de cuello uterino o de mama
• Cáncer incidental de próstata
• Cáncer de piel no melanomatoso
• Carcinoma localizado del cuello uterino tratado con intención curativa
• Cáncer de próstata tratado con intención curativa con antígeno prostático específico (PSA) <2,0 ng/ml
15. Pacientes con afecciones médicas que requieran administración de inhibidores e inductores potentes del citocromo P450 (CYP) CYP3A4. Algunos ejemplos de inductores e inhibidores de CYP3A4 se enumeran en el Apéndice 4.
16. Insuficiencia suprarrenal no controlada o enfermedad hepática crónica activa.
17. Haber recibido vacunas vivas o vacunas vivas atenuadas en los 30 días previos al día 1 del ciclo 1 previsto. Se permiten las vacunas víricas inactivadas o las vacunas basadas en agentes subvirales; sin embargo, no se permiten las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist). La vacunación contra la COVID-19 debe administrarse >7 días antes del día 1 del ciclo 1.
18. Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, hagan que la administración del tratamiento del estudio sea peligrosa o dificulten la interpretación de la determinación de la toxicidad o los acontecimientos adversos.
19. No estar dispuesto o no poder dar su consentimiento y cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Primary Outcome [ Time Frame: From date of randomization until disease progression or unacceptable toxicity, assessed up to 48 months ]
Objective Response Rate (ORR) defined as the percentage of patients enrolled in each study arm with a best response of Complete Response (CR) or Partial Response (PR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), as determined by the blinded independent review committee (BIRC).
2.Primary Outcome [ Time Frame: From date of randomization to the earliest date of documented progressive disease (PD), assessed up to 48 months ]
Progression-free Survival (PFS) defined as the time from the date of randomization to the first date of documented disease progression as determined by BIRC, or the date of death due to any cause, whichever occurs first. |
1. Resultado principal [ Periodo de tiempo: desde la fecha de la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, evaluado hasta 48 meses]
Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como el porcentaje de pacientes inscritos en cada grupo del estudio con una mejor respuesta de RC o RP según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), determinados por el comité de revisión independiente ciego (BIRC)
1. Resultado principal [ Periodo de tiempo: desde la fecha de la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, evaluado hasta 48 meses]
• Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la primera fecha de progresión documentada según el BIRC, o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Overall Survival (OS) defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause.
2. Safety defined as incidence rate of adverse events, severity (CTCAE), causal relationship assessment, and outcomes at the time of randomization until the end of study |
1 La supervivencia general (SG) se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
2 La seguridad, definida como tasa de incidencia de acontecimientos adversos, gravedad (CTCAE), evaluación de la relación causal y resultados en el momento de la aleatorización hasta el final del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Cohorte de etiqueta abierta incluida |
| Open Label Cohort included |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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