| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic or unresectable melanoma |
| Melanoma metastatico o non resecabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin Cancer |
| Cancro cutaneo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare, between Test (HBI-8000 + nivolumab) and Control (placebo
+ nivolumab) arms:
• Objective Response Rate (ORR), defined as the percentage of patients
enrolled in each study arm with a best response of CR or PR according to
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), as
determined by the blinded independent review committee (BIRC)
• Progression-free Survival (PFS), defined as the time from the date of
randomization to the first date of documented progression as
determined by BIRC, or the date of death due to any cause, whichever
occurs first. |
Obiettivi co-primari:
Confrontare tra il braccio con test (HBI-8000 + nivolumab) e il braccio di controllo (placebo + nivolumab) i seguenti parametri:
• Il Tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la percentuale di pazienti arruolati in ciascun braccio di studio con una migliore risposta di CR o PR secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), determinati dal Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC)
• La Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione documentata determinata dal BIRC o alla data del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare, between Test and Control arms:
• Overall Survival (OS) defined as the time from the date of
randomization to the date of death due to any cause.
• Safety defined as incidence rate of adverse events, severity (CTCAE),
causal relationship assessment, and outcomes at the time of
randomization until the end of study. |
Confrontare tra i bracci con test e di controllo i seguenti parametri:
• La Sopravvivenza complessiva (OS), definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
• La sicurezza, definita come il tasso di incidenza di eventi avversi, la gravità (CTCAE), la valutazione della relazione causale e gli esiti al momento della randomizzazione fino alla fine dello studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histopathologically confirmed diagnosis of non-uveal, Stage III
(unresectable), or Stage IV (metastatic) melanoma according to AJCC
staging system (8th edition).
2. Known BRAF V600 mutation status or consent to BRAF V600 mutation
testing before randomization.
3. Tumor tissue available for PD-L1 testing at central lab. PD-L1
expression level is required for randomization. In order to be
randomized, a patient must be classified as PD-L1 positive or PD-L1
negative according to the following criteria:
• PD-L1 positive (=1% tumor cell membrane staining in a minimum of a
hundred evaluable tumor cells) vs
• PD-L1 negative (< 1% tumor cell membrane staining in a minimum of
a hundred evaluable tumor cells)
Note: If an insufficient amount of tumor tissue is available prior to the
start of the Screening phase, patients must consent to allow the
acquisition of additional tumor tissue for performance of biomarker
analyses.
4. Males or females 12 years of age or older.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status =1
for age =18 years, Lansky performance score =80% for age 12-17 years.
6. At least one measurable lesion defined by RECIST 1.1 criteria separate
from the lesion to be used for tumor tissue collection for PDL1 testing,
not counting brain metastasis with:
• Longest diameter =10 mm by CT (when slice thickness is =5 mm); or =
2× slice thickness (when slice thickness is >5 mm)
• Pathologically enlarged lymph node: =15 mm in short axis by CT
(when slice thickness is =5 mm)
• Clinical: =10 mm (that can be accurately measured with calipers) (see
Appendix 5)
7. Have not received anti-PD-1, anti-PD-L1 or other systemic therapy for
unresectable or metastatic melanoma, except for the following,
provided that the patient recovered from all treatment related toxicities:
a. BRAF mutation targeted therapy >4 weeks before administration of
Study Treatment.
b. Adjuvant or neoadjuvant therapy with PD-1 or PD-L1 inhibitors, anticytotoxic
T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) is allowed if
disease progression/or recurrence occurred at least 6 months after the
last dose and no clinically significant immune related toxicities leading
to treatment discontinuation were observed.
c. Adjuvant interferon therapy must have been completed >6 weeks
before administration of Study Treatment.
8. Any prior radiotherapy or minor surgery must be completed at least 2
weeks and 1 week respectively before Day 1 dosing and recovered from
all treatment related toxicities.
9. Screening laboratory results within 14 days prior to randomization:
a. Hematology: white blood cells (WBC) =3000/µL, neutrophils =
1500/µL, platelets =100 × 103/µL, hemoglobin =10.0 g/dL independent
of transfusion. The use of erythropoietic growth factor to achieve Hgb =
10 g/dl is acceptable.
b. Creatinine clearance (CrCL) =30 mL/min using Cockcroft-Gault
formula.
c. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT)
=3 × ULN, alkaline phosphatase =2.5 × ULN unless bone
metastases present (patients with documented bone metastases:
alkaline phosphatase <5 × ULN), bilirubin =1.5 × ULN (unless known
Gilbert's disease where it must be =3 × ULN), serum albumin =3.0 g/dL.
Please refer to Protocol |
1. Diagnosi di melanoma non uveale, di stadio III (non resecabile) o di stadio IV (metastatico), confermata istopatologicamente secondo il sistema di stadiazione del Comitato americano congiunto sul cancro (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (8a edizione).
2. Stato noto della mutazione BRAF V600 o consenso al test di mutazione BRAF V600 prima della randomizzazione.
3. Tessuto tumorale disponibile per l’analisi di PD-L1 presso il laboratorio centrale. Per la randomizzazione è necessario il livello di espressione di PD-L1. Per essere randomizzato, un paziente deve essere classificato come PD-L1 positivo o PD-L1 negativo secondo i seguenti criteri:
• PD-L1 positivo (=1% di colorazione della membrana cellulare tumorale in almeno cento cellule tumorali valutabili) rispetto a
• PD-L1 negativo (<1% di colorazione della membrana cellulare tumorale in almeno cento cellule tumorali valutabili)
Attenzione: se la quantità di tessuto tumorale non è sufficiente prima dell’inizio della fase di screening, i pazienti devono acconsentire all’acquisizione di un ulteriore tessuto tumorale per l’esecuzione delle analisi dei biomarcatori.
4. Soggetti ambosessi di età pari o superiore a 12 anni.
5. Stato prestazionale secondo il Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) =1 per pazienti di età =18 anni, con un punteggio di prestazione Lansky =80% per pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.
6. Almeno una lesione misurabile definita dai criteri RECIST 1.1 diversa dalla lesione da utilizzare per la raccolta del tessuto tumorale per l’analisi di PD-L1, senza contare metastasi cerebrali con:
• Il diametro maggiore =10 mm alle immagini della TAC (quando lo spessore della sezione è =5 mm); o quando esso è =2 volte lo spessore della sezione (quando lo spessore della sezione è >5 mm)
• Un linfonodo patologicamente ingrossato: =15 mm sull’asse corto alle immagini della TAC (quando lo spessore della sezione è =5 mm)
• Una lesione clinica: =10 mm (che può essere accuratamente misurata con calibri) (vedere Appendice 5)
7. Non hanno ricevuto anti-PD-1, anti-PD-L1 o altre terapie sistemiche per il melanoma non resecabile o metastatico, ad eccezione di quanto segue, a condizione che il paziente si sia ripreso da tutte le tossicità correlate al trattamento:
a. Terapia mirata per la mutazione BRAF di durata >4 settimane prima della somministrazione del trattamento dello studio.
b. La terapia adiuvante o neoadiuvante con inibitori di PD-1 o PD-L1 e con la proteina 4 associata ai linfociti T anticitotossici (CTLA4) è consentita se la progressione o la recidiva della malattia si è verificata almeno 6 mesi dopo l’ultima dose e se non sono state osservate tossicità immuno-correlate clinicamente significative che abbiano portato all’interruzione del trattamento.
c. La terapia adiuvante con interferone deve essere stata completata in un numero di settimane >6 prima della somministrazione del trattamento dello studio.
8. Qualsiasi radioterapia o intervento chirurgico minore precedente deve essere completato almeno 2 settimane e 1 settimana rispettivamente prima del Giorno 1 di dosaggio e deve essere stato recuperato da tutte le tossicità legate al trattamento.
9. Risultati di laboratorio allo screening nei 14 giorni precedenti la randomizzazione:
a. Ematologia: globuli bianchi (GB) =3000/µl, neutrofili =1500/µl, piastrine =100 × 103/µl, emoglobina =10,0 g/dl, indipendentemente dalla trasfusione. È accettabile l’uso di un fattore di crescita eritropoietico per raggiungere un valore di Hb =10 g/dl.
b. Clearance della creatinina (CrCL) =30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
c. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =3 × ULN, fosfatasi alcalina =2,5 × ULN, a meno che non siano presenti metastasi ossee (pazienti con metastasi ossee documentate:
fosfatasi alcalina <5 × ULN), bilirubina =1,5 × ULN (a meno che non si tratti di malattia di Gilbert nota, dove questa deve essere =3 × ULN), albumina sierica =3,0 g/dl. Fare rifer Prot |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of = Grade 3 hypersensitivity reactions to monoclonal
antibodies.
2. Previous treatment with a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 inhibitor, or
any other agents targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint
pathways for unresectable or metastatic melanoma.
3. History of a cardiovascular illness including: congestive heart failure
(New York Heart Association Grade III or IV); unstable
angina or myocardial infarction within the previous 6 months; or
symptomatic cardiac arrhythmia despite medical management. QT
interval corrected by heart rate using Fridericia's correction formula
(QTcF) >450 ms in male or >470 ms in female, or congenital long QT
syndrome.
4. Uncontrolled hypertension, systolic blood pressure (SBP) >160 mmHg
or diastolic blood pressure (DBP) >100 mmHg.
5. Patients with new, active, or progressive brain metastases or
leptomeningeal disease, except when considered for a separate open
label cohort for special population.
6. History of hemorrhagic diarrhea, inflammatory bowel disease, active
uncontrolled peptic ulcer, or bowel resection that affects absorption of
orally administered drugs.
7. Active, known, or suspected autoimmune disease, except for Type I
diabetes mellitus, hypothyroidism requiring only hormone
replacement, or skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia)
not requiring systemic therapy.
8. Active uncontrolled bacterial, viral, or fungal infection requiring
systemic therapy.
9. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus
(HIV), known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
10. Hepatitis B surface antigen positive or hepatitis C antibody positive.
Further investigation per institutional practices may be performed to
exclude active infection.
11. Patients with a condition requiring chronic systemic treatment with
either corticosteroids (>10 mg daily prednisone or equivalents) or
other immunosuppressive medications within 14 days before
administration of Study Treatment. Inhaled or topical steroids, or
adrenal replacement dose of corticosteroids at dose =10 mg/day
prednisone (or equivalent) are permitted.
12. Use of other investigational agent (drug or vaccine not marketed for
any indication) within 28 days before administration of Study
Treatment. If the investigational agent is a monoclonal antibody then
within 3 months, before administration of Study Treatment
13. Pregnant or breast-feeding women.
14. Second malignancy unless in remission for 2 years, or locally curable
cancers that have been treated with curative intent with no evidence of
recurrence, such as:
• Basal or squamous cell skin cancer
• Superficial bladder cancer
• Carcinoma in situ of cervix or breast
• Incidental prostate cancer
• Non-melanomatous skin cancer
• Carcinoma in situ of the cervix treated with curative intent
• Prostate cancer treated with curative intent with serum prostatespecific
antigen (PSA) <2.0 ng/mL
15. Patients with medical conditions requiring administration of strong
cytochrome P450 (CYP) CYP3A4 Inducers and Inhibitors.
16. Uncontrolled adrenal insufficiency or active chronic liver disease.
Please refer to protocol for further details |
1. Anamnesi di reazioni di ipersensibilità = Grado 3 agli anticorpi monoclonali
2. Precedente trattamento con un inibitore di PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o qualsiasi altro agente mirato alla costimolazione dei linfociti T o alle vie del checkpoint immunitario per il melanoma non resecabile o metastatico
3. Anamnesi di malattia cardiovascolare tra cui: insufficienza cardiaca congestizia (di grado III o IV, secondo la New York Heart Association); angina instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti; oppure aritmia cardiaca sintomatica nonostante la gestione medica. Intervallo QT corretto secondo la frequenza cardiaca usando la formula di correzione di Fridericia (QTcF) >450 ms nei soggetti di sesso maschile o >470 ms nei soggetti di sesso femminile, o sindrome congenita del QT lungo
4. Ipertensione non controllata, pressione arteriosa sistolica (PAS) >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica (PAD) >100 mmHg
5. Pazienti con metastasi cerebrali nuove, attive o progressive o malattia leptomeningea, tranne se presi in considerazione per una coorte separata in aperto per una popolazione speciale
6. Anamnesi di diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale, ulcera peptica attiva non controllata o resezione intestinale che influenza l'assorbimento dei farmaci somministrati per via oral
7. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, fatta eccezione per il diabete mellito di tipo I, l’ipotiroidismo che richiede solo una terapia ormonale sostitutiva o disturbi cutanei (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono una terapia sistemica
8. Infezione batterica, virale o fungina attiva non controllata che necessita di terapia sistemica
9. Anamnesi nota di risultato positivo al test del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
10. Positività all’antigene di superficie dell’epatite B o positività all’anticorpo dell’epatite C
Possono essere eseguite ulteriori indagini a seconda delle pratiche istituzionali per escludere un’infezione attiva
11. Pazienti con una condizione che richiede trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone o equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la somministrazione del trattamento dello studio. Sono consentiti steroidi per inalazione o topici o una dose di sostituzione surrenalica di corticosteroidi con una dose =10 mg/giorno di prednisone (o farmaci equivalenti)
12. Uso di altri agenti sperimentali (farmaco o vaccino non commercializzati per alcuna indicazione specifica) nei 28 giorni precedenti la somministrazione del trattamento dello studio. Se l’agente sperimentale è un anticorpo monoclonale, allora nei 3 mesi precedenti la somministrazione del trattamento dello studio
13. Donne in gravidanza o in allattamento
14. Secondo tumore maligno, purché non in remissione da 2 anni, o cancri localmente curabili che sono stati trattati con intento curativo senza evidenza di recidiva, come ad esempio:
• Cancro cutaneo a cellule basali o squamose
• Cancro superficiale della vescica
• Carcinoma in situ della cervice o della mammella
• Cancro alla prostata incidentale
• Cancro della pelle non melanomatoso
• Carcinoma in situ della cervice trattato con intento curativo
• Cancro alla prostata trattato con intento curativo con antigene prostatico specifico (PSA) sierico <2,0 ng/ml
15. Pazienti con condizioni mediche che richiedono la somministrazione di forti induttori e inibitori del citocromo P450 (CYP) CYP3A4
16. Insufficienza surrenalica non controllata o malattia epatica cronica in fase attiva
Si faccia riferimento al protocollo per ulteriori dettagli |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Primary Outcome [ Time Frame: From date of randomization until
disease progression or unacceptable toxicity, assessed up to 48 months ]
Objective Response Rate (ORR) defined as the percentage of patients
enrolled in each study arm with a best response of Complete Response
(CR) or Partial Response (PR) according to Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST 1.1), as determined by the blinded independent
review committee (BIRC).
2.Primary Outcome [ Time Frame: From date of randomization to the
earliest date of documented progressive disease (PD), assessed up to 48
months ]
Progression-free Survival (PFS) defined as the time from the date of
randomization to the first date of documented disease progression as
determined by BIRC, or the date of death due to any cause, whichever
occurs first. |
1. Esito primario [Intervallo di tempo: Dalla data della randomizzazione fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile, valutata fino a 48 mesi]
Il Tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la percentuale di pazienti arruolati in ciascun braccio di studio con una migliore risposta di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), determinati dal Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC).
2. Esito primario [Intervallo di tempo: Dalla data della randomizzazione alla prima data di progressione della malattia documentata (PD), valutata fino a 48 mesi]
La Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione alla prima data di progressione documentata determinata dal BIRC o alla data del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Overall Survival (OS) defined as the time from the date of
randomization to the date of death due to any cause.
2. Safety defined as incidence rate of adverse events, severity (CTCAE),
causal relationship assessment, and outcomes at the time of
randomization until the end of study |
1. La sopravvivenza complessiva (OS), definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
2. La sicurezza, definita come il tasso di incidenza di eventi avversi, la gravità (CTCAE), la valutazione della relazione causale e gli esiti al momento della randomizzazione fino alla fine dello studio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Coorte in aperto inclusa |
| Open Label Cohort included |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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