| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of atropine eye drops at 0.01% (1 drop per day administered for 52 weeks) on the reduction of progressive myopia in children 4 to 12 years of age, compared to a control group (instillation of a placebo). |
| Evaluer l’efficacité de l’atropine en collyre à 0,01% (1 goutte par jour administrée pendant 52 semaines) sur la freination de la myopie évolutive chez des enfants de 4 à 12 ans, comparée à un groupe contrôle (instillation d’un placebo). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the efficacy of atropine eye drops at 0.01% on the reduction of progressive myopia in children at 13, 26 and 39 weeks after starting treatment.
- Evaluate biometric modifications (axial length, anterior chamber depth, lens thickness, corneal diameter, corneal curvature, macular thickness, choroidal thickness, ganglion fibre thickness, retinal vessel morphology) in relation to myopia and their modifications by treatment with 0.01% atropine;
- Evaluate the tolerance of the administration of atropine in eye drops at 0.01%.
- Evaluate patient compliance;
- Study the possible prognostic factors responsible for limiting myopia: External and internal physical activities, Body Mass Index, Growth Correlation, Seasonality, Corneal Dystrophy.
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- Evaluer l’efficacité de l’atropine en collyre à 0,01% sur la freination de la myopie évolutive chez l’enfant à 13, 26 et 39 semaines après début du traitement.
- Evaluer les modifications biométriques (Longueur axiale, profondeur de chambre antérieure, épaisseur du cristallin, diamètre cornéen, courbure cornéenne, épaisseur maculaire, épaisseur choroïdienne, épaisseur des fibres ganglionnaires, morphologie des vaisseaux rétiniens) en rapport avec la myopie et leurs modifications par le traitement avec l’atropine à 0,01% ;
- Evaluer la tolérance de l’administration de l’atropine en collyre à 0,01%
- Evaluer l’observance thérapeutique des patients ;
- Etudier les éventuels facteurs pronostiques responsables d’une freination de la myopie : Activités physiques extérieures et intérieures, Indice de masse corporelle, Corrélation à la croissance, Caractère saisonnier, Dystrophie cornéenne.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-- Children with myopia between -1 and -6 spherical diopters measured under cycloplegia with an automatic refractor.
- Progressive myopia characterized by a minimal rate of progression of -0.75 diopters in the last 12 months
- Age between 4 and 12 years old included at the time of signing the consent.
- Negative urinary pregnancy test for women of childbearing age using an effective contraceptive method (oral, intravaginal or transdermal estroprogestogenic hormonal contraception or oral, subcutaneous, injectable or intrauterine device, or intrauterine hormonal device, occlusion sterilization of the fallopian tubes, sexual abstinence)
- Consent to participate in the study signed by both parents of the child.
- Subject affiliated to a social security health insurance scheme.
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-- Enfant présentant une myopie entre -1 et -6 dioptries sphériques mesurées sous cycloplégie au réfracteur automatique.
- Myopie progressive caractérisée par un taux minimal de progression de -0,75 dioptries dans les 12 derniers mois
- Age compris entre 4 et 12 ans inclus au moment de la signature du consentement.
- Test de grossesse urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer utilisant une méthode de contraception efficace (contraception hormonale estroprogestative par voie orale, intravaginale ou transdermique ou contraception hormonale progestative par voie orale, sous-cutanée, injectable ou dispositif intra-utérin, ou dispositif intra-utérin hormonal, stérilisation par occlusion des trompes de Fallope, abstinence sexuelle)
- Consentement de participation à l’étude signé par les deux parents de l’enfant.
- Sujet affilié à un régime de protection sociale d’assurance maladie.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Astigmatism ≥ with 1.5 diopters
- Anisometropy ≥ with 2 diopters
- Presence of an ocular surface or corneal pathology (recurrent keratalgia, keratoconus)
- Presence of a pathology of the anterior segment (Iranian malformation, cataract)
- Presence of a pathology of the posterior or retinal segment (dystrophies or acquired diseases)
- Presence of an old or progressive inflammatory pathology (uveitis)
- Presence of strabismus or disturbance of stereoscopic vision (Lang Test not seen)
- Presence of amblyopia
- Contraindication to the use of the investigational medicinal product and/or to the explorations provided for in the protocol
- Hypersensitivity to atropine or any of the excipients of the eye drops present in the raw material
- Impossibility of giving the subject informed information (subject in an emergency situation, difficulties in understanding the subject, etc.)
- Subjects treated with psychotropic drugs
- Subjects with a psychiatric condition
- Subject under the protection of justice
- Subject under guardianship or curatorship
- Pregnant and breastfeeding women
-Women capable of procreation (from first menstruation to menopause) not using contraceptive methods. In the event of a first menstruation occurring during the subject's participation, a urinary pregnancy test will be performed and an effective method of contraception will be initiated (oral, intravaginal or transdermal estroprogestogenic hormonal contraception or oral, subcutaneous, injectable or progestin-only hormonal contraception or intrauterine device, or intrauterine hormonal device, fallopian tube occlusion sterilization, sexual abstinence) |
•Astigmatisme ≥ à 1,5 dioptries
•Anisométropie ≥ à 2 dioptries
•Présence d’une pathologie de la surface oculaire ou de la cornée (Kératalgies récidivantes, kératocône)
•Présence d’une pathologie de segment antérieur (malformation irienne, cataracte)
•Présence d’une pathologie du segment postérieur ou rétinienne (dystrophies ou maladies acquises)
•Présence d’une pathologie inflammatoire ancienne ou évolutive (uvéite)
•Présence d’un strabisme ou d’une perturbation de la vision stéréoscopique (Test de Lang non vu)
•Présence d’une amblyopie
•Contre-indication à l’utilisation du médicament expérimental et/ou aux explorations prévues par le protocole
•Hypersensibilité à l'atropine ou à l'un des excipients du collyre présent dans la matière première
•Impossibilité de donner au sujet des informations éclairées (sujet en situation d’urgence, difficultés de compréhension du sujet, …)
•Sujets traités par médicaments psychotropes
•Sujets présentant une pathologie psychiatrique
•Sujet sous sauvegarde de justice
•Sujet sous tutelle ou sous curatelle
•Femmes enceintes et allaitantes
•Femmes aptes à procréer (de la première menstruation jusqu’à la ménopause) n’utilisant pas de
moyens de contraception. En cas de première menstruation apparaissant pendant la participation du sujet, un test de grossesse urinaire sera pratiqué et une méthode de contraception efficace sera mise en route (contraception hormonale estroprogestative par voie orale, intravaginale ou transdermique ou contraception hormonale progestative par voie orale, sous-cutanée, injectable ou dispositif intra-utérin, ou dispositif intra-utérin hormonal, stérilisation par occlusion des trompes de Fallope, abstinence sexuelle)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Degree of myopia measured in spherical diopters after cycloplegia with an automatic refractometer at 52 weeks of treatment in the Atropine 0.01% and Placebo treatment groups. The value of the refraction will be an average of 6 measurements. Studies have shown a small variation in intra-individual measurements depending on the used refractometers (Xiong, et al. 2017a).
Two cycloplegia protocols are prescribed according to iris staining (Mackey, et al. 2011). The same cycloplegia protocol will be prescribed to a given patient for the duration of the study. For light irises (stages 1 to 6), cycloplegia with cyclopentolate or atropine will be prescribed. For dark irises (stage 7 to 9), atropine cyloplegia will be prescribed. The cyclopentolate cycloplegia protocol is as follows: 1 drop in each eye at T0, 1 drop in each eye at T0 + 5 minutes and 1 drop in each eye at T0 + 10 minutes, then measurement of refraction between T0 +60 and 75 minutes. The atropine cycloplegia protocol is as follows: 1 drop in each eye morning and evening to be started 3 days before the refraction measurement (7 drops). The dosage of atropine is 0.5% from 2 to 12 years and 1% after 12 years. |
Degré de myopie mesurée en dioptries sphériques après cycloplégie au refractomètre automatique à 52 semaines de traitement dans le groupe traité par Atropine 0,01% et le groupe traité par Placebo. La valeur de la réfraction sera une moyenne de 6 mesures. Les études ont montré une faible variation des mesures intra-individuelles selon les refractomètres utilisés (Xiong, et al. 2017a).
Deux protocoles de cycloplégie sont prescrits selon la coloration de l’iris (Mackey, et al. 2011). Le même protocole de cycloplégie sera prescrit à un patient donné pour toute la durée de l’étude. Pour les iris clairs (stades 1 à 6), une cycloplégie au cyclopentolate ou à l’atropine sera prescrite. Pour les iris foncés (stade 7 à 9), une cyloplégie à l’atropine sera prescrite. Le protocole de cycloplégie au cyclopentolate est le suivant : 1 goutte dans chaque œil à T0, 1 goutte dans chaque œil à T0 + 5 minutes et 1 goutte dans chaque œil à T0 + 10 minutes, puis mesure de la réfraction entre T0 +60 et 75 minutes. Le protocole de cycloplégie à l’atropine est le suivant : 1 goutte dans chaque œil matin et soir à débuter 3 jours avant la mesure de la réfraction (soit 7 gouttes). Le dosage de l’atropine est de 0.5% de 2 à 12 ans et de 1% après 12 ans.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Evolution of the degree of myopia measured in spherical diopters after cycloplegia with an automatic refractometer at 13, 26 and 39 weeks compared to the value at inclusion;
- Evolution of biometric criteria measured at 13, 26, 39 and 52 weeks compared to the values at inclusion
Axial length measurement in mm: Non-contact optical computer type Iolmaster, Zeiss*
Anterior chamber depth in mm: Non-contact optical computer type Iolmaster, Zeiss*
Lens thickness in mm: OCT Spectral Front segment domain
Total macular thickness and choroidal thickness in µm, ganglion fibre thickness in µm: OCT Spectral Posterior segment domain
Corneal diameter in mm, corneal curvature in mm, central corneal thickness in µm, keratometry (K1, K2 and Km in mm): Corneal topography
- Adverse events reported at 13, 26, 39 and 52 weeks
Pupil diameter measurement in mm (OPDscan, Topolyzer Vario)
Accommodation: measurement at prisms of the amplitude of accommodation in diopters and the convergence point in near vision in cm
Eye surface tolerance: Break-up time in seconds and Oxford score (0 to 5)
Collection of potential serious adverse reactions
- Quality of life measured at 13, 26, 39 and 52 weeks
Photophobia, difficulty reading, accommodation, embarrassment induced by the pathology: Score on the questionnaire "Impact on quality of life - VFQ-25 adapted to ophthalmology".
- Studies of confounding factors measured at 13, 26, 39 and 52 weeks
Score on the standardized physical activity questionnaire (PAQ-Children)
Weight in kg and patient height in cm
- Compliance measured at 13, 26, 39 and 52 weeks
Measurement of residual atropine volumes in mL |
-Evolution du degré de myopie mesurée en dioptries sphériques après cycloplégie au refractomètre automatique à 13, 26 et 39 semaines par rapport à la valeur lors de l’inclusion;
- Evolution des critères biométriques mesurés à 13, 26, 39 et 52 semaines par rapport aux valeurs lors de l’inclusion
Mesure de la longueur axiale en mm : Calculateur optique non contact type Iolmaster, Zeiss*
Profondeur de chambre antérieure en mm : Calculateur optique non contact type Iolmaster, Zeiss*
Epaisseur du cristallin en mm : OCT Spectral Domain de segment antérieur
Epaisseur maculaire totale et épaisseur choroïdienne en µm, épaisseur des fibres ganglionnaires en µm : OCT Spectral Domain de segment postérieur
Diamètre cornéen en mm, Courbure cornéenne en mm, épaisseur cornéenne centrale en µm, Kératométrie (K1, K2 et Km en mm): Topographie cornéenne
- Effets indésirables relevés à 13, 26, 39 et 52 semaines
Mesure du diamètre pupillaire en mm (OPDscan, Topolyzer Vario)
Accommodation : mesure aux prismes de l’amplitude d’accommodation en dioptries et du point de convergence en vision de près en cm
Tolérance de la surface oculaire : Break-up time en secondes et score d’Oxford (0 à 5)
Collection des effets indésirables graves potentiels
- Qualité de vie mesurée à 13, 26, 39 et 52 semaines
Photophobie, difficulté à la lecture, accommodation, gêne induite par la pathologie : Score au questionnaire « Retentissement sur la qualité de vie – VFQ-25 adapté à l’ophtalmologie »
- Etudes des facteurs confondants mesurés à 13, 26, 39 et 52 semaines
Score au questionnaire standardisé d’activités physiques (PAQ-Children)
Poids en kg et taille des patients en cm
- Observance mesurée à 13, 26, 39 et 52 semaines
Mesure des volumes résiduels d’atropine en mL
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 13, 26, 39 et 52 |
| Aux semaines 13, 26, 39 et 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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