| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetic Cardiomyopathy (DbCM) / Stage B Heart Failure (SBHF) |
| Miocardiopatía Diabética (MCDB)/Insuficiencia Cardíaca en Estadio B (ICEB) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart condition known as diabetic cardiomyopathy (DbCM) as a complication of a Type 2 diabetes mellitus (T2DM), that may progress to heart failure |
| Enfermedad cardíaca conocida como miocardiopatía diabética (MCD) como complicación de la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2), que puede progresar a insuficiencia cardíaca. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012647 |
| E.1.2 | Term | Diabetic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that AT-001 compared with placebo decreases the worsening of performance on a cardiopulmonary exercise test (CPET) in patients with Diabetic Cardiomyopathy (DbCM) / Stage B Heart Failure (SBHF) |
| Demostrar que AT-001, en comparación con placebo, reduce el empeoramiento del rendimiento en una prueba de esfuerzo cardiopulmonar (PECP) en pacientes con miocardiopatía diabética (MCDB)/insuficiencia cardíaca en estadio B (ICEB) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
• the efficacy of AT-001 compared with placebo in preventing progression from SBHF to Stage C Heart Failure
• the effect of AT-001 compared with placebo in patients with DbCM/SBHF on the levels of NT-proBNP
• the effect of AT-001 compared with placebo in patients with DbCM/SBHF on the score of the mKCCQ
• the effect of AT-001 compared with placebo in patients with DbCM/SBHF on the percentage of patients with any changes and clinically significant changes (>6%) in peak oxygen uptake
• the effect of AT-001 compared with placebo in patients with DbCM/SBHF on the significant worsening of DbCM from baseline
• the effect of AT-001 compared with placebo in patients with DbCM/SBHF on the changes in global longitudinal strain, left ventricular hypertrophy, left atrial enlargement, diastolic dysfunction, and right ventricular systolic pressure by echocardiography
• the safety of chronic administration of AT-001 to patients with DbCM/SBHF |
•Evaluar la eficacia de AT-001 en comparación con placebo para prevenir la progresión de ICEB a insuficiencia cardíaca en estadio C
•Evaluar el efecto de AT-001 en comparación con placebo en pacientes con MCDB/ICEB sobre las concentraciones de NT-proBNP
•Evaluar el efecto de AT-001 en comparación con placebo en pacientes con MCDB/ICEB en la puntuación de mKCCQ
•Evaluar el efecto de AT-001 en comparación con placebo en pacientes con MCDB/ICEB sobre el porcentaje de pacientes con cualquier variación y variaciones clínicamente significativas (> 6 %) de la captación máxima de oxígeno
•Evaluar el efecto de AT-001 en comparación con placebo en pacientes con MCDB/ICEB sobre el empeoramiento significativo de la MCDB con respecto al momento basal
• Debido a la limitacion de caracteres, para los demas objetivos secundarios, refierase por favor al protocolo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The study also includes 2 substudies:
• In the neuropathy substudy, patients will have peripheral nerve conduction testing assessments done at randomization (baseline) and at Month 27.
• In the retinopathy substudy patients will have dilated-pupil fundus photography assessments done at randomization (baseline) and at Month 27. |
El estudio también incluye 2 subestudios:
•En el subestudio de neuropatía, los pacientes se someterán a pruebas de conducción nerviosa periférica en la aleatorización (momento basal) y en el mes 27.
•En el subestudio de retinopatía, los pacientes se someterán a una fotografía del fondo de ojo con dilatación realizada en la aleatorización (momento basal) y en el mes 27. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)
2. One of the following age-related criteria:
• Age ≥ 60 years OR
• Age ≥ 40 to < 60 years AND at least 1 of the following 7 risk factors:
o Hemoglobin A1c (HbA1c) > 7.5% (there is no requirement for a minimum HbA1c level for patients who have at least one of the other 6 risk factors listed below)
o Duration of diabetes ≥ 10 years
o High-sensitivity troponin T (HsTnT) >15.0 pg/mL for men and >10.0 pg/mL for women
o Body mass index (BMI) >30 kg/m2
o eGFR < 60 mL/min/1.73 m2
o Prior diagnosis of diabetic neuropathy
o Prior diagnosis of diabetic retinopathy
3. NT-proBNP > 125 pg/mL (≥ 100 pg/mL if BMI > 30 kg/m2)
4. Echocardiographic demonstration of the following, as confirmed by the central core lab:
• Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) >= 45% AND
• At least 2 of the following 5 abnormalities:
o Global longitudinal strain (GLS) <-16%
o Left ventricular hypertrophy (LVH) defined as left ventricular mass index (LVMI) > 109 g/m2 in women and >132 g/m2 in men
o Left atrial enlargement (LAE) defined as left atrial volume index (LAVi) ≥ 34 mL/m2
o Diastolic Dysfunction defined as E/E’ ≥ 13
o Right ventricular systolic pressure (RVSP) > 35 mmHg
5. CPET demonstration of both, as confirmed by the CPET core lab:
• Impaired functional capacity, i.e., Peak VO2 < 75% of predicted
• Ability of maximal effort, i.e., achieve a RER ≥1.05 |
1.Diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2)
2.Uno de los siguientes criterios relacionados con la edad:
• Edad ≥60 años O
• Edad ≥ 40 a < 60 años Y al menos 1 de los 7 factores de riesgo siguientes:
o Hemoglobina A1c (HbA1c) > 7,5 % (no es necesario un valor mínimo de HbA1c en los pacientes que presenten al menos uno de los otros 6 factores de riesgo enumerados a continuación)
o Duración de la diabetes ≥ 10 años
o Troponina T de alta sensibilidad (TnTAs) > 15,0 pg/ml en los varones y > 10,0 pg/ml en las mujeres
o Índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2
o FGe < 60 ml/min/1,73 m2
o Diagnóstico previo de neuropatía diabética
o Diagnóstico previo de retinopatía diabética
3. NT-proBNP > 125 pg/ml (≥ 100 pg/ml si IMC > 30 kg/m2)
4. Demostración ecocardiográfica de lo siguiente, confirmada por el laboratorio central:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % Y
• Al menos 2 de las 5 anomalías siguientes:
o Distensión longitudinal global (DLG) < - 16 %
o Hipertrofia ventricular izquierda (HVI), definida como un índice de masa ventricular izquierda (IMVI) > 109 g/m2 en mujeres y >132 g/m2 en varones
o Aumento de tamaño de la aurícula izquierda (ATAI), definido como un índice de volumen de la aurícula izquierda (IVAI) ≥ 34 ml/m2
o Disfunción diastólica definida como E/E’ ≥ 13
o Presión sistólica ventricular derecha (PSVD) > 35 mmHg
5. Demostración en la PECP, confirmada por el laboratorio central de PECP de los dos criterios siguientes:
• Alteración de la capacidad funcional, es decir, VO2 máxima < 75 % del valor teórico
• Capacidad de esfuerzo máximo, es decir, lograr una RIR ≥ 1,05 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior diagnosis of overt/symptomatic heart failure / stage C heart failure, including any prior or current symptom or sign that led to a diagnosis of overt/symptomatic heart failure / stage C heart failure.
2. Any prior echocardiographic measurement indicating ejection fraction (EF) < 40%
3. History of acute coronary syndrome (ACS), including acute myocardial infarction
4. History or planned coronary artery bypass graft (CABG) or percutaneous coronary intervention (PCI)
5. Prior diagnosis of coronary artery disease (CAD) defined as ≥ 50% stenosis of any major coronary artery
6. History of severe mitral, aortic, tricuspid, or pulmonary valve disease, or moderate valve disease requiring intervention
7. History of any clinically significant arrhythmia (including permanent atrial fibrillation or history of paroxysmal atrial fibrillation requiring hospitalization)
8. History of stroke
9. History of congenital, infective, toxic (e.g., chemotherapy or radiation), infiltrative (e.g., amyloidosis, sarcoidosis, or hemochromatosis), post-partum, or hypertrophic cardiomyopathy
10. Myocarditis induced by active autoimmune disease (e.g., Graves’ disease or systemic lupus erythematosus)
11. Pulmonary arterial hypertension (PAH) (World Health Organization [WHO] Group 1)
12. Blood pressure (BP) > 140 mmHg (systolic) or > 90 mmHg (diastolic) at screening
13. History of hospitalization for hypertensive emergency
14. BMI > 40 kg/m2
15. Antihyperglycemic treatment has not been stable in the 12 weeks prior to screening in the opinion of the Investigator
16. Treatment with inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) has not been stable in the 12 weeks prior to screening in the opinion of the Investigator
17. Use of thiazolidinediones
18. Planned start of a SGLT2-inhibitor after randomization
19. Use of a loop diuretic
20. Pregnant or breastfeeding women
21. Females of childbearing potential not willing to use an acceptable form of birth control from screening until the Study Closeout Visit, or Post-Treatment Follow-up Visit, whichever occurs later
22. Severe disease or short life expectancy (<12 months) making implementation of the protocol or interpretation of the study results difficult (This inludes clinically significant hematopoietic, renal, hepatic (including hepatitis B and C), endocrine, pulmonary, neurological, psychiatric, immunological (including HIV-AIDS), dermatological, or gastrointestinal diseases or active malignant tumor [except for non-melanoma skin cancer] or conditions capable of altering the absorption, metabolism, or elimination of drugs, or conditions that would impact the performance of a CPET [e.g., chronic lung or neuro-muscular disease].)
23. Morbid obesity or any other condition that prevents the obtainment of a good quality echocardiogram at baseline
24. History of substance abuse (including alcohol)
25. History of clinically significant drug hypersensitivity reactions
26. Severe lower extremity complications (such as skin ulcers, osteomyelitis and gangrene) and/or history of non-traumatic amputations
27. Prior diagnosis of proliferative diabetic retinopathy
28. Investigators, site personnel directly affiliated with this study, and their immediate families (Immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted.)
29. Any other condition that, in the opinion of the Investigator, precludes the patient from following and completing the protocol
30. Use of any investigational drug within 5 half-lives prior to screening
31. HbA1c > 8.5% at Screening
32. Hemoglobin (Hb) < 10.0 g/dL at Screening
33. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) or total bilirubin (except in case of Gilbert’s syndrome) > 1.5 x upper limit of normal (ULN) at Screening
34. An eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 (as calculated by the MDRD formula) at Screening
35. UACR > 300 mg/g at Screening |
1. Diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca manifiesta/sintomática/insuficiencia cardíaca en estadio C, incluido cualquier síntoma o signo previo o actual que haya motivado un diagnóstico de insuficiencia cardíaca manifiesta/sintomática/insuficiencia cardíaca en estadio C.
2. Cualquier determinación ecocardiográfica previa que indique una fracción de eyección (FE) < 40 %.
3. Antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), incluido el infarto agudo de miocardio
4. Antecedentes de injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) o intervención coronaria percutánea (ICP) o tener programada una de estas intervenciones
5. Diagnóstico previo de arteriopatía coronaria (AC), definida como una estenosis 50% de cualquier arteria coronaria mayor.
6. Antecedentes de valvulopatía mitral, aórtica, tricúspidea o pulmonar grave o valvulopatía moderada con necesidad de intervención.
7. Antecedentes de cualquier arritmia clínicamente significativa (como fibrilación auricular permanente o antecedentes de fibrilación auricular paroxística con necesidad de hospitalización).
8. Antecedentes de ictus
9. Antecedentes de miocardiopatía congénita, infecciosa, tóxica (p. ej., quimioterapia o radioterapia), infiltrativa (p. ej., amiloidosis, sarcoidosis o hemocromatosis), puerperal o hipertrófica.
10. Miocarditis inducida por una enfermedad autoinmunitaria activa (p. ej., enfermedad de Graves o lupus eritematoso sistémico)
11. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud [OMS])
12. Presión arterial (PA) > 140 mm Hg (sistólica) o > 90 mm Hg (diastólica) en la selección.
13. Antecedentes de hospitalización por urgencia hipertensiva
14. IMC > 40 kg/m2
15. El tratamiento antidiabético no se ha mantenido estable en las 12 semanas previas a la selección, en opinión del investigador.
16. El tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no se ha mantenido estable en las 12 semanas previas a la selección, en opinión del investigador.
17. Uso de tiazolidinedionas
18. Inicio previsto de un inhibidor del SGLT2 después de la aleatorización
19. Uso de un diurético de asa
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
21. Mujeres potencialmente fértiles no dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptable desde la selección hasta la visita de cierre del estudio o la visita de seguimiento posterior al tratamiento, lo que ocurra más tarde.
22. Enfermedad grave o esperanza de vida corta (<12 meses) que dificulte la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio (esto incluye enfermedades clínicamente significativas hematopoyéticas, renales, hepáticas (incluidas hepatitis B y C), endocrinas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas, inmunológicas (incluida la infección por el VIH-SIDA), dermatológicas o gastrointestinales o tumores malignos activos [excepto el cáncer de piel distinto del melanoma] o trastornos capaces de alterar la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos, o trastornos que podrían afectar a la realización de una PECP [p. ej., enfermedad pulmonar o neuromuscular crónica]).
23. Obesidad mórbida o cualquier otro trastorno que impida la obtención de un ecocardiograma de buena calidad en el momento basal.
24. Antecedentes de abuso de sustancias (incluido el alcohol)
25. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a fármacos clínicamente importantes.
26. Complicaciones graves de las extremidades inferiores (como úlceras cutáneas, osteomielitis y gangrena) o antecedentes de amputaciones no traumáticas
27. Diagnóstico previo de retinopatía diabética proliferativa
28. Investigadores, personal del centro relacionado directamente con este estudio y sus familiares inmediatos (se entiende por familia inmediata cónyuge, progenitor, hijo o hermano, ya sea biológico o adoptado legalmente).
29. Cualquier otro trastorno que, en opinión del investigador, impida al paciente seguir y completar el protocolo.
30. Uso de cualquier fármaco en investigación en las 5 semividas previas a la selección.
31. HbA1c > 8,5 % en la selección
32. Hemoglobina (Hb) < 10,0 g/dl en la selección
33. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total (excepto en caso de síndrome de Gilbert) > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección.
34. Una FGe < 45 ml/min/1,73 m2 (calculada mediante la fórmula MDRD) en la selección
35. CACO > 300 mg/g en la selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Changes in CPET performance (peak oxygen uptake [peak VO2]) from baseline to Month 15 (>=15 months and ≤ 18 months after randomization) and possibly to Month 27 (>= 27 months and ≤ 30 months after randomization) |
| Variaciones del rendimiento en la PECP (captación máxima de oxígeno [VO2 máxima]) entre el momento basal y el mes 15 (≥ 15 meses y ≤ 18 meses después de la aleatorización) y posiblemente hasta el mes 27 (≥ 27 meses y ≤ 30 meses después de la aleatorización). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to Month 15 (>=15 months and ≤ 18 months after randomization) and possibly to Month 27 (>= 27 months and ≤ 30 months after randomization) |
| Entre el momento basal y el mes 15 (≥ 15 meses y ≤ 18 meses después de la aleatorización) y posiblemente hasta el mes 27 (≥ 27 meses y ≤ 30 meses después de la aleatorización). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression to SCHF, defined by the occurrence of at least 1 of the following events by Month 27:
o CV death
o Hospitalization for HF
o Urgent HF visit
o New diagnosis of HF (requiring initiation of a loop diuretic)
• Changes in NT-proBNP
• Changes in the mKCCQ score
• Percentage of patients with a clinically significant decrease in peak VO2 (i.e., > 6%) |
• Progresión a ICEC, definida por la aparición de al menos 1 de los siguientes acontecimientos en el mes 27:
o Muerte de causa CV
o Hospitalización por IC
o Visita a urgencias por IC
o Nuevo diagnóstico de IC (que exige el inicio de un diurético de asa)
• Variaciones del NT-proBNP entre el momento basal y el mes 27
• Variaciones de la puntuación mKCCQ entre el momento basal y el mes 27
• Porcentaje de pacientes con una disminución clínicamente significativa de la VO2 máxima (es decir, > 6 %) entre el momento basal y el mes 27 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to Month 27 |
| Entre el momento basal y el mes 27 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
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