| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients who need to undergo a clinically indicated pharmacologic stress perfusion CMR test and who are considered fit for a pharmacological stress perfusion CMR by the investigator. The pharmacologic stress perfusion CMR may be performed in patients for further evaluation of cardiovascular conditions or diseases, such as, but not limited to,
Kawasaki disease, congenital heart diseases, congenital coronary abnormalities, and post-cardiac surgery / transplantation, etc. |
| Pazienti che devono sottoporsi a un test CMR di perfusione farmacologica clinicamente indicato e che sono considerati idonei per un trattamento farmacologico perfusione da stress CMR da parte dell'investigatore. La perfusione farmacologica da sforzo CMR può essere eseguita in pazienti per un'ulteriore valutazione di condizioni o malattie cardiovascolari, come, ma non limitato a, Malattia di Kawasaki, cardiopatie congenite, coronarica congenita anomalie e chirurgia / trapianto post-cardiaci, ecc. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rapiscan is used in a type of heart scan called myocardial perfusion imaging. It belongs to a group of medicines called coronary vasodilators.It makes heart arteries expand and heart rate increase. |
| Rapiscan è usato in un tipo di scansione chiamata perfusione miocardica.Appartiene a un gruppo di medicinali come vasodilatatori coronarici.Fa espandere le coronarie e aumenta la frequenza cardiaca. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028603 |
| E.1.2 | Term | Myocardial perfusion scan |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065141 |
| E.1.2 | Term | Vascular diagnostic procedure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of a single, body-weight (weight category) adjusted intravenous (i.v.) bolus dose of regadenoson in paediatric patients aged 1 month to <18 years and who weigh at least 3 kg.
2. To characterise the pharmacokinetics (PK) of a single, body-weight (weight category) adjusted i.v. dose of regadenoson and the effects on heart rate (HR) in 3 paediatric populations: adolescents aged 12 to <18 years, children aged 2 to <12 years, and infants aged 1 to <24 months, and who weigh at least 3 kg. |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di una dose singola di regadenoson in bolo endovenoso (e.v.) aggiustata per il peso corporeo (categoria di peso), in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e <18 anni e di almeno 3 kg di peso
2. Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di una singola dose e.v. di regadenoson aggiustata per il peso corporeo (categoria di peso) e gli effetti sulla frequenza cardiaca (HR), in 3 popolazioni pediatriche: adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni, bambini di età compresa tra 2 e <12 anni e neonati di età compresa tra 1 e <24 mesi e di almeno 3 kg di peso |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine the relationship between regadenoson PK variables/exposure and changes in HR, including impact of patient factors.
2. To determine the associated myocardial hyperaemic response after administration of regadenoson using dynamic first-pass perfusion magnetic resonance imaging (MRI) and quantitative myocardial perfusion reserve (MPR) analysis. |
1. Determinare la relazione tra variabili PK/esposizione di regadenoson e variazioni della frequenza cardiaca, compreso l’impatto dei fattori relativi al paziente
2. Determinare la risposta iperemica miocardica associata dopo la somministrazione di regadenoson mediante imaging a risonanza magnetica (MRI) di perfusione dinamica di primo passaggio e analisi quantitativa della riserva di perfusione miocardica (MPR). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study if they meet all of the following criteria:
1. Male or female adolescent aged from 12 to <18 years (Cohort A) or child aged from 2 to <12 years (Cohort B) or infant aged from 1 to <24 months (Cohort C).
2. Patient weighs at least 3 kg.
3. Patients who need to undergo a clinically indicated pharmacologic stress perfusion CMR test and who are considered fit for a pharmacological stress perfusion CMR by the investigator. The pharmacologic stress perfusion CMR may be performed in patients for further evaluation of cardiovascular conditions or diseases, such as, but not limited to, Kawasaki disease, congenital heart diseases, congenital coronary abnormalities, and post-cardiac surgery / transplantation, etc.
4. Stable medication regimen for at least 7 days prior to dosing. Stable is defined as no addition, discontinuation, or change of any medications (or their doses), that could alter the rate-pressure product (HR x BP).
5. Patients and those whose parents or legally authorised representatives are, in the Investigator's view, likely to be compliant and complete the study will be eligible to participate.
6. Post-menarchal female patients must have a negative urine pregnancy test at screening and at pre-dose on the dosing day.
7. Post-menarchal female patients must be practicing abstinence, or be using an effective form of birth control (e.g., intrauterine device, oral contraceptives, contraceptive implants or injections, diaphragm with spermicide, cervical cap, or consort use of condom) for at least 30 days before being enrolled in the study.
8. Parents or legally authorised representatives have signed the Informed Consent Form for this study approved by the Ethics Committee or the Institutional Review Board (IRB) for the patient to participate in the study indicating that the patient (and/or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study, and, for patients who are able, have signed age-appropriate paediatric assent. |
Per essere arruolati nello studio, i potenziali pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:
1. Adolescente di sesso maschile o femminile di età compresa tra 12 e <18 anni (coorte A), bambino/a di età compresa tra 2 e <12 anni (coorte B) e neonato/a di età compresa tra 1 e <24 mesi (coorte C).
2. Paziente di almeno 3 kg di peso.
3. Pazienti che devono sottoporsi a una CMR di perfusione sotto stress farmacologico clinicamente indicata e ritenuti dallo sperimentatore idonei a una CMR di perfusione sotto stress farmacologico. La CMR di perfusione sotto stress farmacologico può essere eseguita nei pazienti per l’ulteriore valutazione di condizioni cliniche o patologie cardiovascolari, quali, a titolo esemplificativo, malattia di Kawasaki, patologie cardiache congenite, anomalie coronariche congenite e dopo chirurgia cardiaca/trapianto cardiaco, ecc.
4. Regime di terapia farmacologica stabile da almeno 7 giorni prima della somministrazione. Per “stabile” s’intende l’assenza di aggiunte, interruzioni o modifiche delle terapie farmacologiche (o delle relative dosi), che potrebbero alterare il doppio prodotto (HR x BP).
5. Saranno eleggibili alla partecipazione i pazienti (e i pazienti con genitori e rappresentanti legali autorizzati) verosimilmente in grado, a parere dello sperimentatore, di aderire allo studio e di portarlo a termine.
6. Le pazienti in post-menarca devono risultare negative a un test di gravidanza sulle urine allo screening e prima della dose il giorno della somministrazione.
7. Le pazienti in post-menarca devono praticare l’astinenza sessuale o utilizzare un metodo contraccettivo efficace (ad es. dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, impianti contraccettivi o contraccettivi iniettabili, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale o uso concomitante di profilattico) per almeno 30 giorni prima dell’arruolamento nello studio.
8. I genitori o i rappresentanti legali autorizzati hanno firmato il Modulo di consenso informato per la partecipazione del paziente a questo studio, approvato dal Comitato etico o dalla Commissione di revisione dell’istituzione (IRB), indicante che il paziente (e/o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio e, per i pazienti che ne hanno la capacità, i pazienti hanno firmato l’assenso pediatrico appropriato per l’età. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients must be excluded from participating in this study if they meet any of the following criteria:
1. Prior allergic reaction to Gd contrast agents and/or regadenoson or any component of its formulation, or to aminophylline or to its components (ethylenediamine and theophylline).
2. Standard clinical contraindications to MRI as per institutional guidance, including patients with cochlear implants and implanted cardiac devices, or considered unfit for a pharmacologic stress perfusion CMR test by the investigator.
3. All patients will be screened for eGFR within 24 hours before the exam and patients presenting with eGFR <30 mL/min/1.73 m2 (by the Schwartz formula) will be excluded.
4. Pregnant or lactating females, or females of childbearing potential not using an acceptable form of birth control (negative urine pregnancy test also required).
5. In the judgment of the Investigator, any clinically significant ongoing medical condition (e.g., myocardial infarction, or unstable angina within 5 days, pericardial inflammatory disease, severe cardiac outflow tract obstruction, acutely decompensated heart failure, uncontrolled epilepsy, high risk for seizures, etc.) or clinically significant laboratory abnormality that is considered to potentially jeopardise the patient's safety.
6. Patients with 2nd or 3rd degree AV block or sick sinus syndrome with or without an artificial pacemaker.
7. Known or suspected bronchoconstrictive and bronchospastic lung disease either being unstable or requiring active treatment (e.g., wheezing noted on physical exam, frequent exacerbations or active treatment with a bronchodilator or corticosteroids).
8. Out of acceptable range sitting or semi-recumbent resting BP or HR (beats per minute [bpm]) at screening as provided below:
a) Acceptable range for BP (systolic / diastolic mmHg):
- For Cohorts A and B: 85-130 / 45-90
- For Cohort C: 80-120 / 40-80
b) Acceptable range for HR:
- For Cohort A: 55 to 100 bpm
- For Cohort B: 60 to 120 bpm
- For Cohort C: 70 to 160 bpm
9. Use of any experimental or investigational drug or device within 30 days prior to dosing with study drug.
10. Consumption of methylxanthine-containing products such as caffeinated coffee, tea, caffeinated soft drinks, cocoa or chocolate in the 48 hours prior to dosing.
11. Aminophylline or theophylline use within 24 hours, dipyridamole use within 48 hours prior to dosing.
12. History of alcohol abuse or drug addiction, as determined by the Investigator.
13. Positive urine drug screen at the screening visit, including amphetamines, barbiturates,cannabinoids, cocaine, ethanol and opiates. This will be performed for all patients in Cohort A and those patients at age-appropriate risk in
Cohorts B and C, as determined by the investigator.
Note: If the patient is currently receiving prescribed medications containing any of these ingredients, re-screening can only be considered if found acceptable based on the best medical judgement of the investigator and after discussion with the medical monitor. Otherwise, patients with a positive urine drug test will be considered a screen failure.
14. Currently smokes more than 5 cigarettes or equivalent per day, and if eligible for the study, would not be able to abstain from smoking from midnight prior to dosing until the end of the study period. |
I pazienti devono essere esclusi dalla partecipazione a questo studio se soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti:
1. Precedente reazione allergica a mezzi di contrasto a base di Gd e/o a regadenoson o a qualsiasi componente della sua formulazione, o ad aminofillina o ai suoi componenti (etilendiamina e teofillina).
2. Controindicazioni cliniche standard alla MRI secondo le linee guida dell’istituzione, inclusi pazienti con impianti cocleari e dispositivi cardiaci impiantati, o ritenuti dallo sperimentatore inidonei alla CMR di perfusione sotto stress farmacologico.
3. Tutti i pazienti saranno sottoposti a screening per l’eGFR nelle 24 ore precedenti l’esame e i pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m2 (secondo la formula di Schwartz) saranno esclusi.
4. Donne in gravidanza o allattamento, o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo accettabile (è richiesto inoltre l’esito negativo al test di gravidanza sulle urine).
5. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi condizione medica clinicamente significativa in atto (ad es. infarto del miocardio o angina instabile nei 5 giorni precedenti, pericardite, ostruzione severa del tratto di efflusso, scompenso cardiaco acuto, epilessia non controllata, elevato rischio di crisi convulsive, ecc.), o anomalia di laboratorio clinicamente significativa ritenuta potenzialmente compromettere la sicurezza del paziente.
6. Pazienti con blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado o sindrome del nodo del seno con o senza pacemaker artificiale.
7. Accertata o sospetta pneumopatia broncocostrittiva e broncospastica instabile o che richiede trattamento attivo (ad es. sibilo respiratorio rilevato all’esame obiettivo, esacerbazioni frequenti o trattamento attivo con un broncodilatatore o con corticosteroidi).
8. Valori di pressione arteriosa o frequenza cardiaca (battiti al minuto [bpm]) a riposo in posizione seduta o semi-supina fuori dall’intervallo accettabile allo screening, come di seguito riportato:
(a) Intervallo accettabile per la pressione arteriosa (sistolica/diastolica mmHg):
Per le coorti A e B: 85-130 / 45-90
Per la coorte C: 80-120 / 40-80
b) Intervallo accettabile per la frequenza cardiaca:
Per la coorte A: da 55 a 100 bpm
Per la coorte B: da 60 a 120 bpm
Per la coorte C: da 70 a 160 bpm
9. Uso di farmaco o dispositivo sperimentale o oggetto di studio clinico nei 30 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
10. Consumo di prodotti contenenti metilxantine, quali caffè con caffeina, tè, bibite con caffeina, cacao o cioccolato nelle 48 ore precedenti la somministrazione.
11. Uso di aminofillina o teofillina nelle 24 ore, uso di dipiridamolo nelle 48 ore precedenti la
somministrazione.
12. Anamnesi positiva per abuso di alcol o tossicodipendenza, come stabilito dallo sperimentatore.
13. Positività al test tossicologico sulle urine alla visita di screening, inclusi amfetamine, barbiturici, cannabinoidi, cocaina, etanolo e oppiacei. Questo test sarà eseguito per tutti i pazienti nella coorte A e per i pazienti che presentano un rischio appropriato per l’età nelle coorti B e C, come stabilito dallo sperimentatore.
Nota: se il paziente è attualmente in terapia con medicinali su prescrizione contenenti uno di questi componenti, la ripetizione dello screening può essere considerata solo se ritenuta accettabile sulla base del migliore giudizio medico dello sperimentatore e previa discussione con il monitor medico. In caso contrario, i pazienti positivi al test tossicologico sulle urine saranno considerati eliminati allo screening (screen failure).
14. Pazienti che fumano attualmente più di 5 sigarette o equivalente al giorno e, se eleggibili per lo studio, non sarebbero in grado di astenersi dal fumo dalla mezzanotte precedente la somministrazione al termine del periodo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Safety Endpoints:
Occurrence of AEs, including AEs of special interest (AESIs), changes in physical examination, vital signs (BP, HR, oxygen saturation, body temperature), ECG evaluation, clinical laboratory tests (serum chemistry), and post-regadenoson-dosing concomitant medications.
Primary Pharmacokinetic Endpoints:
For Cohort A, plasma samples for measurement of regadenoson concentrations will be collected at 1, 3, 5, 10, and 20 minutes, and at 1 and 2 hours post-regadenoson dose. Concentration-time profiles will be evaluated using compartmental methods and a population approach with mixed-effect modelling. The effect of patient factors (such as, but not limited to age, gender, body weight, height, body mass index (BMI), body surface area (BSA), renal function [SCr, eGFR]) on the PK variables will be assessed. For Cohorts B and C, population PK modelling similar to that used in Cohort A will be applied. The frequency, time points, and/or sampling windows of blood draws for PK will be determined after analysis of the data from Cohort A (for Cohort B) and after analysis of data from Cohorts A and B (for Cohort C), and will be adjusted based on the volume of blood allowed to be drawn from patients in each age group. |
Endpoint primari di sicurezza:
Comparsa di AE, inclusi AE di interesse speciale (AESI), variazioni all’esame obiettivo, parametri vitali (BP, HR, saturazione di ossigeno, temperatura corporea), valutazione dell’ECG, test clinici di laboratorio (ematochimici) e terapie farmacologiche concomitanti successive alla somministrazione di regadenoson.
Endpoint farmacocinetici primari:
Per la coorte A, i campioni di plasma per la misurazione delle concentrazioni di regadenoson saranno prelevati a 1, 3, 5, 10 e 20 minuti, e a 1 e 2 ore dopo la dose di regadenoson. I profili concentrazione/tempo saranno valutati utilizzando metodi compartimentali e un approccio di popolazione con modellazione ad effetti misti. Sarà valutato l’effetto dei fattori relativi al paziente (quali, a titolo esemplificativo, età, sesso, peso corporeo, altezza, indice di massa corporea (IMC), superficie corporea (BSA), funzionalità renale [SCr, eGFR]) sulle variabili farmacocinetiche.
Per le coorti B e C, si applicherà una modellazione farmacocinetica di popolazione simile a quella usata nella coorte A. La frequenza, i punti temporali e/o le finestre di campionamento dei prelievi di sangue per la PK saranno determinati dopo l’analisi dei dati della coorte A (per la coorte B) e dopo l’analisi dei dati delle coorti A e B (per la coorte C) e saranno aggiustati in base al volume di sangue che è consentito prelevare dai pazienti in ciascuna fascia d’età. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation will begin at the time of patient consent for the trial, and continue through completion of the study, or early
withdrawal/termination. Collection of AEs will continue through study completion or withdrawal/termination after the final PK blood draw (at 2 hours postregadenoson dose) with an additional recommended observation as considered appropriate based on the patient's condition and/or local standard of care practice, and at the follow-up visit at 48 hours (±12 hours). |
| La valutazione avrà inizio al momento del consenso del paziente alla partecipazione e continuerà fino al completamento dello studio o al ritiro dallo studio/cessazione dello studio anticipati. La registrazione degli AE continuerà fino al completamento dello studio o al ritiro dallo studio/cessazione dello studio dopo l’ultimo prelievo di sangue per la PK (2 ore dopo la dose di regadenoson), con raccomandazione di osservazione supplementare se ritenuto opportuno in base alle condizioni del paziente e/o allo standard di cura locale, e alla visita di follow-up a 48 ore (±12 ore). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Pharmacodynamic Endpoints:
The relationship between regadenoson PK variables/exposure and changes in HR will be assessed, including impact of patient factors (e.g., age, gender, body weight, height, BMI, BSA, renal function [SCr, eGFR]). |
Endpoint farmacodinamici secondari:
Sarà valutata la relazione tra variabili PK/esposizione di regadenoson e variazioni della frequenza cardiaca, compreso l’impatto dei fattori relativi al paziente (ad es. età, sesso, peso corporeo, altezza, IMC, BSA,
funzionalità renale [SCr, eGFR]). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The associated myocardial hyperaemic response after administration of regadenoson using dynamic first-pass perfusion CMR and the MPR starting at 2 minutes after regadenoson injection will be assessed. The quantitative CMR endpoint (MPR) will be assessed in a central read at the end of the study by an independent reader blinded to the clinical outcome/management decisions of the patient. |
| Sarà valutata la risposta iperemica miocardica associata dopo la somministrazione di regadenoson, mediante CMR di perfusione dinamica di primo passaggio e MPR, con inizio 2 minuti dopo l’iniezione di regadenoson. L’endpoint di CMR quantitativo (MPR) sarà valutato in una lettura centrale al termine dello studio, eseguita da un lettore indipendente in cieco rispetto all’esito clinico/decisioni di gestione del paziente. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date 6 months after the last scheduled clinic visit shown in the Study Schedule of Events (deemed as the 48-hour clinic visit) for the last patient in the trial. |
| La fine dello studio è definita come la data 6 mesi dopo l'ultima visita clinica programmata indicata nel Programma degli eventi dello studio (ritenuto come visita clinica di 48 ore) per l'ultimo paziente nello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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