E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) |
aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
ABPA is a progressive, immunologic lung disease caused by hypersensitivity to the fungus Aspergillus fumigatus (A fumigatus). |
L’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) est une maladie pulmonaire immunitaire causée par une hypersensibilité au champignon Aspergillus fumigatus (A. fumigatus). |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001707 |
E.1.2 | Term | Allergic bronchopulmonary aspergillosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of dupilumab on the annualized rate of exacerbations in patients with ABPA. |
L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’efficacité du dupilumab sur le taux annualisé d’exacerbations chez des patients atteints d’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the effects of dupilumab on lung function in patients with ABPA
-To evaluate the effects of dupilumab on ABPA-related exacerbations
-To evaluate the effects of dupilumab on hospitalization/emergency department
(ED)/urgent care visits in patients with ABPA
-To evaluate the effects of dupilumab on asthma control in patients with ABPA
-To evaluate the effects of dupilumab on health-related quality of life (HRQoL) in
patients with ABPA
-To evaluate the effects of dupilumab on radiological changes in the lungs in patients
with ABPA
-To evaluate the effects of dupilumab on serum total IgE and Aspergillus-specific IgE
concentrations
-To evaluate the effects of dupilumab on fractional exhaled nitric oxide (FeNO) levels
-To evaluate safety and tolerability of dupilumab in patients with ABPA
-To evaluate dupilumab concentrations in serum and the incidence of anti-dupilumab
antibodies in patients with ABPA |
•Évaluer effets dupilumab sur fonction pulmonaire chez des patients atteints d’ABPA •Évaluer effets dupilumab sur exacerbations liées à l’ABPA•Évaluer effets dupilumab sur hospitalisations/visites aux services d’urgences chez des patients atteints d’ABPA•Évaluer effets dupilumab sur le contrôle de l’asthme chez des patients atteints d’ABPA •Évaluer effets dupilumab sur qualité de vie liée à la santé (QVLS) chez des patients atteints d’ABPA •Évaluer effets dupilumab sur les modifications des poumons à la radiographie chez des patients atteints d’ABPA •Évaluer effets dupilumab sur concentrations sériques des IgE totales et des IgE spécifiques d’Aspergillus•Évaluer effets dupilumab sur concentration fractionnaire du monoxyde d’azote dans l’air expiré ) •Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du dupilumab chez des patients atteints d’ABPA•Évaluer les concentrations sériques de dupilumab et l’incidence des anticorps anti dupilumab chez des patients atteints d’ABPA
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sputum/Blood Immunophenotyping Substudy |
Sous-étude d’immunophénotypage d’expectorations/du sang |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnoses of both ABPA and asthma.
2. On a maintenance therapy for their asthma with controller medication which must include ICS and may include 1 or more additional controller medications including a LABA, LTRA, and/or LAMA, etc for at least 12 weeks, with a stable dose and regimen with no change in the dose or frequency of administration for at least 4 weeks prior to the screening visit, and between the screening and baseline/randomization visits
3. For patients on OCS: must be on a chronic stable dose (no change in the dose) of up to 10 mg/day or 30 mg every alternate day of OCS (prednisone/prednisolone or the equivalent) for at least 4 weeks prior to the screening visit and between the screening and the baseline/randomization visit.
4. Must have experienced >=1 severe respiratory exacerbation requiring treatment with systemic corticosteroids or hospitalization or treatment in ED/urgent care within 12 months prior to the screening visit, or must have received systemic corticosteroids during 5 of the 6 months prior to the screening visit and between the screening and baseline visits.
NOTE: Other protocol defined inclusion criteria apply |
1.Diagnostic d’asthme et ABPA
2.Sur un traitement d'entretien pour leur asthme avec un médicament de contrôle qui doit inclure le SCI et peut inclure 1 ou plusieurs médicaments de contrôle supplémentaires, y compris un LABA, un LTRA et / ou un LAMA, etc. pendant au moins 12 semaines, avec une dose stable et un régime sans changement dans la dose ou la fréquence d'administration pendant au moins 4 semaines avant la visite de dépistage, et entre les visites de dépistage et de référence / randomisation
3.Pour les patients sous CO : doivent être sous dose stable chronique (pas de modification de la dose) maximale de 10 mg/jour ou de 30 mg un jour sur deux de CO
(Prednisone/ prednisolone ou équivalent) depuis au moins 4 semaines au moment de la visite de sélection et entre les visites de sélection et d’inclusion/randomisation.
4.Doivent avoir présenté ≥ 1 exacerbation respiratoire sévère ayant nécessité un traitement par des corticoïdes systémiques ou une hospitalisation ou un traitement dans un service d’urgences au cours des 12 mois précédant la visite de sélection, ou doivent avoir reçu une corticothérapie systémique pendant au moins 6 mois consécutifs avant la visite de sélection et entre les visites de sélection et d’inclusion.
NOTE: d'autres critères d'inclusion définis par le protocole s'appliquent |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Weight less than 30.0 kilograms
2. Current smoker or e-cigarette user, cessation of smoking or e-cigarette use within 6 months prior to randomization, or >10 pack-years smoking history
3. Post-bronchodilator FEV1 <30% predicted normal at screening
4. Respiratory exacerbation requiring systemic corticosteroids within 4 weeks prior to screening and between screening and baseline visit (for patients on daily OCS, exacerbation requiring at least doubling of the daily maintenance dose of corticosteroids)
5. Upper or lower respiratory tract infection within the 4 weeks prior to screening (visit 1) or between the screening and randomization visits
6. Significant chronic pulmonary disease other than asthma complicated with ABPA (eg, physician-diagnosed bronchiectasis due to a condition other than ABPA or with a history of a positive lower respiratory culture for P aeruginosa or other multi-drug-resistant, gram-negative bacilli; cystic fibrosis; sarcoidosis; interstitial lung disease not due to ABPA; chronic obstructive pulmonary disease [COPD] not due to ABPA; hypereosinophilic syndrome; etc) or a diagnosed pulmonary or systemic disease associated with elevated peripheral eosinophil counts
7. Diagnosis or suspected diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA; also called Churg-Strauss Syndrome)
NOTE: Other protocol defined exclusion criteria apply |
1. Weight less than 30.0 kg
2. Current smoker or e-cigarette user, cessation of smoking or e-cigarette use within 6 months prior to randomization, or >10 pack-years smoking history
3.Volume expiratoire maximal en 1 seconde post-bronchodilatateur < 30 % du volume théorique normal à la sélection 4. Exacerbation respiratoire nécessitant une corticothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la sélection et entre les visites de sélection et d’inclusion (pour les patients sous traitement quotidien par CO, exacerbation nécessitant au moins le doublement de la dose d’entretien quotidienne de corticoïdes) 5. Infection des voies aériennes hautes ou basses dans les 4 semaines précédant la sélection (visite 1) ou entre les visites de sélection et de randomisation
6. Maladie pulmonaire chronique significative autre que l’asthme avec ABPA (par ex. une bronchectasie diagnostiquée par le médecin due à une pathologie autre que l’ABPA ou avec des antécédents de culture des voies respiratoires positive pour Pseudomonas aeruginosa ou autres bacilles à Gram négatif multirésistants aux antibiotiques ; non due à une ABPA ; syndrome hyperéosinophilique ; etc.) ou maladie pulmonaire ou systémique diagnostiquée associée à une numération élevée des éosinophiles périphériques
7. Diagnostic ou suspicion de diagnostic d’angéite granulomateuse allergique (AGA) également appelée syndrome de Churg et Strauss
NOTE: d'autres critères d'exclusion définis par le protocole s'appliquent |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint in the study is the annualized rate of severe respiratory exacerbations defined as new onset of symptoms or clinical worsening requiring systemic corticosteroid treatment for ≥3 days; for patients who are on maintenance systemic corticosteroids, at least doubling of the dose of daily systemic corticosteroids for ≥3 days (with or without antibiotic therapy if indicated) compared to placebo. |
Le critère d’évaluation principal est le taux annualisé d’exacerbations respiratoires sévères définies comme l’apparition de symptômes ou une aggravation de l’état clinique nécessitant une corticothérapie systémique pendant ≥ 3 jours ; pour les patients sous corticothérapie systémique d’entretien, doublement au moins de la dose quotidienne de corticoïdes systémiques pendant ≥ 3 jours (avec ou sans antibiothérapie selon indication) sur la période de traitement de 52 semaines par rapport au placebo. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to week 52 |
Jusqu'à la semaine 52 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in pre-bronchodilator FEV1 compared to placebo at week 24
2. Change from baseline in pre-bronchodilator FEV1 compared to placebo at week 52
3. Annualized rate of ABPA-related exacerbations, defined as severe respiratory exacerbations (as defined above) that are associated with a doubling of serum total IgE from the prior pre-exacerbation value compared to placebo
4. Annualized rate of severe respiratory exacerbations requiring either hospitalization or observation for >24 hours in an ED/urgent care facility compared to placebo
5. Change from baseline in ACQ-5 compared to placebo
6. Change from baseline in SGRQ total score compared to placebo
7. Percentage of participants achieving a reduction in the SGRQ score of 4 points or greater compared to placebo
8. Change in mucus plugging score on chest CT compared to placebo
9. Percent change from baseline in total IgE in serum compared to placebo
10. Percent change from baseline in A fumigatus-specific IgE in serum compared to placebo
11. Percent and absolute change from baseline in FeNO compared to placebo
12. Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
13. Immunogenicity of dupilumab, as determined by the incidence, titer, and clinical impact of treatment-emergent ADA to dupilumab
14. Concentrations of functional dupilumab in serum by treatment regimen |
1.Variation depuis l’inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur (préBD) par rapport au placebo à la semaine 24
2.Variation depuis l’inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport au placebo à la semaine 52
3.Taux annualisé d’exacerbations liées à l’ABPA, définies comme étant les exacerbations respiratoires sévères (telles que définies ci-dessus) qui sont associées à un doublement des IgE sériques totales par rapport à la valeur pré-exacerbation, sur la période de traitement de 52 semaines par rapport au placebo
4.Taux annualisé d’exacerbations respiratoires sévères ayant nécessité une hospitalisation ou une observation pendant > 24 heures dans un service d’urgences au cours de la période de traitement de 52 semaines par rapport au placebo
5.Variation depuis l’inclusion du score au questionnaire de contrôle de l’asthme (ACQ-5 - Asthma Control Questionnaire-5) par rapport au placebo sur la période de traitement de 52 semaines
6.Variation depuis l’inclusion du score total au questionnaire de l’hôpital Saint-George sur les problèmes respiratoires (SGRQ - St. George’s Respiratory Questionnaire) par rapport au placebo sur la période de traitement de 52 semaines
7.Pourcentage de participants obtenant une réduction du score SGRQ de 4 points ou plus depuis l’inclusion jusqu’aux semaines 12, 24, 36 et 52 par rapport au placebo
8.Variation du score d’impactions mucoïdes sur les clichés de tomodensitométrie (TDM) thoracique depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 52 par rapport au placebo
9.Variation en pourcentage depuis l’inclusion des IgE sériques totales par rapport au placebo sur la période de traitement de 52 semaines
10.Variation en pourcentage depuis l’inclusion des IgE sériques spécifiques d’A. fumigatus par rapport au placebo sur la période de traitement de 52 semaines
11.Variation en pourcentage et en valeur absolue depuis à l’inclusion de la concentration fractionnaire du monoxyde d’azote dans l’air expiré (FeNO) par rapport au placebo sur la période de traitement de 52 semaines
12.Incidence des événements indésirables sous traitement (EIST) depuis l’inclusion jusqu’à la fin du traitement (semaine 52)
13.Immunogénicité du dupilumab, déterminée par l’incidence, le titre et la répercussion clinique des anticorps anti-dupilumab développés sous traitement
14.Concentration sérique de dupilumab fonctionnel par schéma thérapeutique à chaque point temporel d’évaluation depuis l’inclusion jusqu’à la fin de l’étude (semaine 64)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 24
2. Week 52
3- 12. Up to week 52
13 - 14. Up to week 64 |
1. Semaine 24
2. Semaine 52
3- 12. Jusqu’à la semaine 52
13 - 14. Jusqu’à la semaine 64
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Hungary |
Japan |
Netherlands |
Romania |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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the date the last patient completes the last study visit, withdraws from the study, or is lost to follow-up (ie, the study patient can no longer be contacted by the investigator). |
la date à laquelle le dernier patient termine la dernière visite d'étude, se retire de l'étude ou est perdu de vue (c.-à-d. que le patient à l'étude ne peut plus être contacté par l'investigateur). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |