E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced triple negative breast cancer |
Cancer du sein triple négatif |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced triple negative breast neoplasm |
Cancer du sein triple négatif |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A and Part B2
•to determine whether treatment with alpelisib in combination with nab-paclitaxel prolongs Progression Free Survival (PFS) compared to placebo in combination with nab-paclitaxel
Part B1
•to assess the antitumour activity of alpelisib in combination with nab-paclitaxel based on the Overall Response Rate (ORR) with confirmed response at 6 months via local radiology assessments
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Partie A et Partie B2
•déterminer si le traitement par l’alpelisib en association avec le nab-paclitaxel prolonge la survie sans progression (SSP) par rapport au placebo en association avec le nab-paclitaxel
Partie B1
•evaluer l’activité anti-tumorale de l’alpelisib en association avec le nab-paclitaxel basé sur le taux de réponse global (TRG) avec réponse confirmée après 6 mois selon les évaluations radiologiques locales |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A and Part B2 key secondary objective:
•to determine whether treatment with alpelisib in combination with nab-paclitaxel prolongs OS
Part A and Part B2 secondary objectives:
•To evaluate safety and tolerability
•To further evaluate the efficacy of alpelisib in combination with nab-paclitaxel measuring the ORR, CBR, DOR and TTR based on local radiological assessments•To characterize exposure of alpelisib and nab-paclitaxel •To evaluate PROs •To evaluate the association between PIK3CA mutation status as measured in ctDNA at baseline with PFS upon treatment with alpelisib
•To evaluate the time to definitive deterioration of the ECOG performance status from baseline
Part B1 secondary objectives:
•To evaluate safety and tolerability•To further evaluate the efficacy measuring the CBR with confirmed response, DOR with confirmed response and TTR based on local radiological assessments
•To characterize exposure of alpelisib and nab-paclitaxel when administered in combination |
Partie A et B2 objectif secondaire-clé:
•Déterminer si le traitement par l’alpelisib en association avec le nab-paclitaxel prolonge la SG
Partie A et B2 objectifs secondaires:
•Evaluer l’innocuité et la tolerance•Evaluer des paramètres d’efficacité additionnels de l'alpelisib en association avec le nabpaclitaxel
•Caractériser l’exposition à l’alpelisib quand il est administré en association avec le nab-paclitaxel
•Evaluer les résultats rapportés par le patient
•Evaluer l’association entre le statut mutationnel de PIK3CA mesuré à partir de l’ADNtc à la baseline avec la SSP suite au traitement par l’alpelisib
•Evaluer la durée jusqu’à la détérioration du statut de performance ECOG
Partie B1 objectifs secondaires:
•Evaluer l’innocuité et la tolerance
•Evaluer des paramètres d’efficacité additionnels de l’alpelisib en association avec le nab-paclitaxel
•Caractériser l’exposition à l’alpelisib quand il est administré en association avec le nab-paclitaxel |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has histologically confirmed diagnosis of advanced (loco-regionally recurrent and not amenable to curative therapy, or metastatic (stage IV)) TNBC - Subject has either a measurable disease per RECIST 1.1 criteria or, if no measurable disease is present, then at least one predominantly lytic bone lesion or mixed lytic-blastic bone lesion with identifiable soft tissue component (that can be evaluated by CT/MRI) must be present Part B1: patients must have measurable disease - Subject has adequate tumor tissue to identify the PIK3CA mutation status (either carrying a mutation or without a mutation) and the PTEN loss status; both of which will determine whether the subject can be allocated to Part A - PIK3CA mutation regardless of PTEN status; or to Part B - PTEN loss without a PIK3CA mutation - Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 - Subject has received no more than one line of therapy for metastatic disease. - Subject has adequate bone marrow and organ function |
- Patient pour lesquels un CSTN a été diagnostiqué à un stade avancé confirmé histologiquement (avec une récidive locorégionale et pour lequel il n’existe pas de traitement curatif ou métastatique [stade IV])
- Patient ayant soit une maladie mesurable, c.-à-d. au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1, soit, si la maladie n’est pas mesurable, alors au moins une lésion osseuse lytique prédominante ou une lésion osseuse blastique-lytique mixte avec un composant identifiable de tissu mou (pouvant être évalué par scanner/imagerie par résonance magnétique [IRM]) doit être présente.
Partie B1: seuls les patients avec une maladie mesurable - Un échantillon tumoral doit être disponible et approprié pour la recherche de mutation du gène PIK3CA et du niveau d’expression de PTEN; si une mutation du gène PIK3CA est détectée, le patient peut alors être éligible à la Partie A, si tous les autres critères sont remplis; si une perte de PTEN sans mutation du gène PIK3CA est détectée, le patient peut alors être éligible à la Partie B1 ou à la Partie B2, si tous les autres critères sont remplis.
- Patient avec un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
- Patient n’ayant pas reçu plus d’une ligne antérieure de traitement pour le cancer métastatique.
- Patient ayant une fonction de la moelle osseuse et une fonction des organes adequate. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subject has received prior treatment with any PI3K, mTOR or AKT inhibitor - Subject has a known hypersensitivity to alpelisib, nab-paclitaxel or to any of their excipients - Subject has not recovered from all toxicities related to prior anticancer therapies to NCI CTCAE version 4.03 Grade ≤1; with the exception of alopecia - Subject has central nervous system (CNS) involvement - Subject with an established diagnosis of diabetes mellitus type I or uncontrolled type II based on Fasting Plasma Glucose and HbA1c - Subject has impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of the study drugs (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, or small bowel resection) based on investigator discretion - Subject has a history of acute pancreatitis within 1 year of screening or past medical history of chronic pancreatitis - Subject has currently documented pneumonitis/interstitial lung disease - Subject has a history of severe cutaneous reactions, such as Steven-Johnson Syndrome (SJS), erythema multiforme (EM),Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) or Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Syndrome (DRESS) - Subject with unresolved osteonecrosis of the jaw Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria apply |
- Patient ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K, de mTOR, ou d’AKT, quel qu’il soit.
- Patient ayant une hypersensibilité connue à l’alpelisib, au nab-placlitaxel ou encore à tout excipient de ces medicaments.
- Patient n’ayant pas récupéré de toutes les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs jusqu’à atteindre un Grade ≤ 1 selon les critères CTCAE v4.03. Toutefois, les patients présentant une alopécie peuvent entrer dans l’étude quel que soit son grade.
- Patient ayant une atteinte du système nerveux central (SNC).
- Patient ayant un diagnostic établi de diabète de type I ou de type II non contrôlé fondé sur la glycémie à jeun et sur l’HbA1c.
- Patient ayant un dysfonctionnement ou une maladie gastro-intestinale qui pourrait significativement altérer l’absorption des traitements à l’étude (par ex. maladies ulcératives, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l’intestin grêle) à la discrétion du médecin-investigateur.
- Patient ayant des antécédents de pancréatite aiguë (dans l’année précédant la sélection) ou de pancréatite chronique.
- Patient ayant une pneumopathie documentée/maladie pulmonaire interstitielle.
- Patient ayant des antécédents de réactions cutanées sévères, telles que le Syndrome de Steven-Johnson, l’érythème polymorphe, la nécrolyse épidermique toxique ou une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
- Patient présentant une ostéonécrose de la mâchoire non résolue.
- D'autres critères d'inclusion / exclusion définis par le protocole s'appliquent. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free Survival (PFS) Per Investigator Assessment in Study part A
Progression-free Survival (PFS) Per Investigator Assessment in Study part B2
Overall Response Rate (ORR) based on local radiology assessments in subjects with measurable disease at baseline in study Part B1 |
Partie A: Survie sans progression (SSP) selon l’évaluation du médecin-investigateur
Partie B2: Survie sans progression (SSP) selon l’évaluation du médecin-investigateur
Partie B1: Taux de réponse globale (TRG) selon les évaluations radiologiques locales chez le patients avec un maladie mesurable à la baseline |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A : Once approximately 192 PFS events in Study Part A had been observed, up to 35 months
PartB2 : Once approximately 192 PFS events in Study Part A had been observed, up to 22 months
Part B1 up to 6 months |
Partie A: Lorsqu’environ 192 événements de SSP ont été observés dans la partie A de l'étude, jusqu'à 35 mois
Partie B2: Lorsqu’environ 192 événements de SSP ont été observés dans la partie A de l'étude, jusqu'à 22 mois
Parite B1: jusqu'à 6 mois |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS) in Study Part A
Overall Survival (OS) in Study Part B2
Overall response rate (ORR) with confirmed response in Study Part A and B2
Clinical benefit rate (CBR) with confirmed response, in Study Parts A, B1 and B2
Time to response (TTR), in Study Parts A, B1 and B2
Duration of Response (DOR) with confirmed response, in Study Parts A, B1 and B2
Time to definitive deterioration of the ECOG performance status from baseline, in Study Parts A and B2
Overall Survival (OS) in Study Part B2
Progression-free Survival (PFS) Per Investigator Assessment in Study part B1
Safety and Tolerability of alpelisib in Combination With nab-paclitaxel in study Parts A, B1 and B2
Summary statistics of plasma alpelisib concentrations by time point in study Parts A, B1 and B2 Day 8 and Day 15 of Cycle 1, then Day 1 of Cycles 2, 4 and 6
Summary statistics of plasma paclitaxel concentrations by time point in study Parts A and B1 Day 8 of Cycle 1, then Day 1 of Cycles 2 and 4
Change from baseline in the global health status/QoL scale score of the EORTC QLQ-C30 in study Parts A and B1
Time to 10% definitive deterioration in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30 in study Parts A and B1
PFS based on local radiology assessments using RECIST 1.1 criteria for subjects by PIK3CA mutation status measured in baseline ctDNA in study Parts A and B2 |
Partie A: Survie Globale (SG)
PartieB2: Survie Globale (SG)
Partie A et B2: Taux de réponse globale (TRG) avec réponse confirmée
Partie A, B1 et B2: taux de bénéfice clinique (TBC) avec réponse confirmée
Partie A, B1 et B2: temps d’obtention de la réponse
Partie A, B1 et B2: durée de la réponse (DR) avec réponse confirmée
Partie A et B2: durée jusqu’à la détérioration du statut de performance ECOG
Partie B2: Survie Globale (SG)
Partie B1: Survie sans progression (SSP) selon l’évaluation du médecin-investigateur
Partie A, B1 et B2: l’innocuité et la tolérance de l’alpelisib en association avec le nab-paclitaxel
Partie A, B1 et B2: Résumé des concentrations plasmatiques en alpelisib par point de temps jour 8 et jour 15 du cycle 1, puis jour 1 des cycles 2, 4 et 6
Part A et B1: Résumé des concentrations plasmatiques en paclitaxel par point de temps jour 8 du cycle 1, puis jour 1 des cycles 2 et 4
Part A et B1: Variation de l’état de santé général/du score de qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30 par rapport à la baseline
Part A et B1: Durée jusqu’à la détérioration définitive de 10 % de l’état de santé général/du score de qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30
Partie A et B2: SSP selon les évaluations radiologiques locales en utilisant les critères RECIST v1.1 par statut mutationnel de PIK3CA mesuré dans l’ADNtc à la baseline |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A up to 66 months
Part B2 up to 41 months
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Partie jusqu'à 66 mois
Partie B2 jusqu'à 41 mois |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
China |
Colombia |
Croatia |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Kenya |
Korea, Republic of |
Lebanon |
Malaysia |
Mexico |
Norway |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
Serbia |
Slovakia |
Slovenia |
South Africa |
Spain |
Switzerland |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Study completion is defined as when the last subject, regardless of Study Part, finishes their safety and efficacy follow-up periods (as applicable) and any repeat assessments associated with these visits have been documented and followed-up appropriately by the Investigator or, in the event of an early study termination decision, the date of that decision.
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |