E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2-positive advanced breast cancer |
cancer du sein avancé HER2-positif |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced breast cancer that is distinguished from other breast cancer types by stage and the presence of molecules that respond to certain treatments |
Cancer du sein avancé qui se distingue des autres cancers du sein par le stade et la présence de molécules qui répondent à certains traitements |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10072737 |
E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety run-in Part 1:
To confirm the recommended dose of alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab for Part 2
Double-blind, randomized, placebo-controlled Part 2:
To determine whether treatment with alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab prolongs PFS compared to placebo in combination with trastuzumab and pertuzumab in adult patients with HER2-positive advanced breast cancer with a PIK3CA mutation |
Partie 1 - run-in de tolérance :
Confirmer la dose recommandée d'alpelisib en association avec le trastuzumab et le pertuzumab pour la Partie 2
Partie 2 - en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo :
Déterminer si le traitement par alpelisib en association avec le trastuzumab et le pertuzumab prolonge la SSP comparativement au placebo en association avec le trastuzumab et le pertuzumab chez les patients adultes atteints d'un cancer du sein avancé HER2 avancé et porteurs d’une mutation de PIK3CA |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety run-in Part 1:
- To determine the safety and tolerability of alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab
- To characterize exposure of alpelisib when administered in combination with trastuzumab and pertuzumab
Double-blind, randomized, placebo-controlled Part 2:
- To determine whether treatment with alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab prolongs OS in adult patients with HER2-positive advanced breast cancer with a PIK3CA mutation
- To assess safety and tolerability
- To assess additional efficacy parameters
- To characterize exposure of alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab
- To evaluate PROs of alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab
- To evaluate the association between PIK3CA mutation status as measured in ctDNA at baseline with PFS upon treatment with alpelisib
- To evaluate alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab with respect to time to deterioration of ECOG performance status |
Partie 1 - run-in de tolérance :
- Déterminer la sécurité d'emploi et la tolérance de l’alpelisib en association avec le trastuzumab et le pertuzumab
-Caractériser l'exposition à l'alpelisib lorsqu'il est administré en association avec le trastuzumab et le pertuzumab
Partie 2 - en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo :
- Déterminer si le traitement par alpelisib en association avec le trastuzumab et le pertuzumab prolonge la SSP comparativement au placebo en association avec le trastuzumab et le pertuzumab chez les patients adultes atteints d'un cancer du sein avancé HER2 et porteurs d’une mutation de PIK3CA
- Evaluer la sécurité d'emploi et la tolérance
- Evaluer les paramètres d'efficacité supplémentaires
- Caractériser l'exposition à l'alpelisib lorsqu'il est administré en association avec le trastuzumab et le pertuzumab
Objectifs secondaires suivants : voir le résumé du protocole en français
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has histologically-confirmed HER2-positive breast cancer that is advanced (loco-regionally not amenable to surgery t or metastatic).
- Subject has received pre-study induction therapy with up to and including 6 cycles of a taxane (docetaxel, paclitaxel, or nab-paclitaxel), plus trastuzumab and pertuzumab. A minimum of 4 cycles of taxane is permitted if discontinuation was due to toxicity
- Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
- Subject has adequate bone marrow and organ function
- Applies only to Part 2: Subject has a PIK3CA mutation(s) present in tumor tissue prior to enrollment, as determined by a Novartis designated central laboratory. |
- Le patient a un cancer du sein avancé (loco-régionalement non susceptible d'être opéré ou métastatique) HER2 positif confirmé histologiquement.
- Le patient a reçu un traitement d'induction pré-étude avec jusqu'à 6 cycles d’un taxane (docétaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel), plus trastuzumab et pertuzumab. Un minimum de 4 cycles de taxane est autorisé si l'arrêt était dû à la toxicité.
- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
- Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes.
- Ne s’applique qu’à la Partie 2: Présence chez le patient d'une ou de mutations de PIK3CA dans le tissu tumoral, tel que déterminé par un laboratoire central désigné par Novartis. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subject with inflammatory breast cancer at screening.
- Subject with evidence of disease progression during the pre-study induction therapy and prior to first dose of alpelisib (or alpelisib/alpelisib matching-placebo for Part 2)
- Subject with an established diagnosis of diabetes mellitus type I or not controlled type II based on FPG and HbA1c (see inclusion criteria 7).
- Subject has a known history of acute pancreatitis within 1 year of screening or past medical history of chronic pancreatitis
- Subject has clinically significant, uncontrolled heart disease and/or recent cardiac events
- Subject has a history of Steven-Johnson Syndrome (SJS), erythema multiforme (EM) or Toxic Epidermal Necrolysis (TEN).
- Subject has currently documented pneumonitis/interstitial lung disease |
- Cancer du sein inflammatoire à la sélection.
- Signes de progression de la maladie pendant ou après la fin du traitement d'induction pré-étude et avant la première dose d'alpelisib (ou de placebo correspondant à l’alpelisib pour la Partie 2)
- Diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé basé sur la GPJ et l'HbA1c (voir critère d'inclusion 7).
- Antécédents connus de pancréatite aiguë dans l’année précédant l’inclusion dans l’étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
- Pathologie cardiaque non contrôlée cliniquement significative et/ou événements cardiaques récents.
- Antécédents de syndrome de Steven-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme (EM), ou de nécrolyse épidermique toxique (NET).
- Le patient a actuellement documenté une pneumonie/une pneumopathie interstitielle. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: Safety-run in
- Incidence of DLTs during the first 6 weeks of treatment for each dose level associated with administration of alpelisib in combination with trastuzumab and pertuzumab
Part 2: Double-blind, randomized, placebo-controlled
- PFS based on local investigator assessment and using RECIST 1.1 criteria, defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented progression or death due to any cause |
Safety run-in Part 1:
- Incidence des TDL au cours des 6 premières semaines de traitement pour chaque niveau de dose associé à l'administration d'alpelisib en association avec le trastuzumab et le pertuzumab
Partie 2 - en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo :
- SSP (survie sans progression) basée sur l'évaluation de l'investigateur à l’aide des critères RECIST 1.1, définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression documentée ou le décès quel qu’en soit la cause. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: 6 weeks
Part 2: up to approximately 38 months |
Partie 1 : 6 semaines
Partie 2 : jusqu'à environ 38 mois |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1:
- Safety: Incidence, type, and severity of adverse events per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 criteria including changes in laboratory values, vital signs, liver assessments and cardiac assessments
- Tolerability: dose interruptions, reductions, dose intensity, and duration of exposure for all drug components
- Summary statistics of alpelisib concentrations by timepoint and dose level
Part 2:
- OS, as defined as the time from date of randomization to date of death due to any cause |
Partie 1 :
- Sécurité d’emploi : Incidence, type et sévérité des événements indésirables conformément aux Critères terminologiques communs relatifs aux événements indésirables (CTCAE) version 4.03, y compris les changements dans les valeurs biologiques, les signes vitaux, les bilans hépatiques et les bilans cardiaques
- Tolérance : interruptions de dose, réductions, intensité de dose et durée d'exposition pour tous les composants du médicament
- Statistiques récapitulatives des concentrations d'alpelisib en fonction du temps et niveau de dose
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: up to approximately 38 months
Part 2: up to approximately 70 months |
Partie 1 : jusqu'à environ 38 mois
Partie 2 : jusqu'à environ 70 mois |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 146 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
China |
Colombia |
Czech Republic |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Lebanon |
Malaysia |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Study completion is defined as when the last subject finishes their safety and efficacy follow-up periods (as applicable) and any repeat assessments associated with these visits have been documented and followed-up appropriately by the Investigator or, in the event of an early study termination decision, the date of that decision. |
Définition de la fin d’étude : le dernier patient a complété sa visite de suivi de la sécurité d’emploi et celle de suivi d’efficacité (si applicable) et toutes les évaluations associées à ces visites ont été documentées et un suivi approprié a été réalisé par l’investigateur, ou, dans le cas de la décision d’une fin d’étude prématurée, la date de cette décision. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |