| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe Oral Mucositis (SOM) Associated with Chemoradiotherapy for Locally Advanced, Non-Metastatic Head and Neck Cancer |
| Mucositis oral grave asociada a la quimioterapia para el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, no metastásico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A sore and inflamed mouth due to chemoradiotherapy |
| Boca llagada e inflamada debido a la quimioterapia. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Mouth and tooth diseases [C07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028130 |
| E.1.2 | Term | Mucositis oral |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability of GC4419 administered intravenously (IV) to subjects receiving post-operative or definitive therapy with single-agent cisplatin plus Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) for locally advanced, non-metastatic squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GC4419, administrado por vía intravenosa (i.v.) a los sujetos que reciben tratamiento postoperatorio o definitivo con cisplatino en monoterapia más radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para el carcinoma escamoso (CE) de cabeza y cuello no metastásico localmente avanzado |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the incidence of severe oral mucositis (SOM; World Health Organization Grade 3 or 4) in the study population.
- To observe tumor efficacy outcomes for the study population. |
· Evaluar la incidencia de la mucositis oral grave (MOG; grados 3 o 4 de la Organización Mundial de la Salud) en la población del estudio
· Observar los resultados de eficacia tumoral en la población del estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pathologically-confirmed diagnosis of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck that will be treated with cisplatin plus concurrent IMRT.
Note: Patients with unknown primary tumors whose treatment plan matches the requirements specified in Inclusion Criteria #2 and #3 below are eligible for the study.
2. Treatment plan to receive a continuous course of IMRT delivered as single daily fractions of 2.0 to 2.2 Gy with a cumulative radiation dose of 60-72 Gy. Planned radiation fields must include at least 2 oral sites (left and right buccal mucosa, floor of mouth, left and right lateral tongue, soft palate) with each site receiving a cumulative dose of at least 50 Gy.
Note: Unavoidable doses of at least 50 Gy, to include entrance, exit, and scatter doses, still constitute planned radiation.
3. Patients who have had prior surgery are eligible, provided they have fully recovered from surgery, and patients who may have surgery in the future are eligible.
4. Treatment plan to receive standard cisplatin monotherapy administered either every three weeks (100 mg/m2 for 3 doses) or weekly (40 mg/m2 for 6-7 doses). The decision on which cisplatin regimen to use in combination with IMRT and GC4419 will be at the discretion of the Investigator.
5. Age 18 years or older
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
7. Adequate hematologic function as indicated by:
- Absolute neutrophil counts (ANC) ≥ 1,500/mm3
- Hemoglobin (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
- Platelet count ≥ 100,000/mm3
8. Adequate renal and liver function as indicated by:
- Serum creatinine acceptable for treatment with cisplatin per institutional guidelines
- Total bilirubin ≤ 1.5 x upper-normal limit (ULN)
- Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN
- Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN
9. Serum pregnancy test negative for women of childbearing potential
10. Males and females must agree to use highly effective method of contraception starting prior to the first day of treatment and continuing after the last dose of GC4419 for 30 days (females) or 90 days (males)
11. Properly obtained written informed consent |
1. Diagnóstico de carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado, confirmado mediante anatomía patológica, que será tratado con cisplatino más IMRT simultáneamente.
Nota: Serán elegibles para el estudio los pacientes con tumores primarios no conocidos cuyo plan de tratamiento coincida con los requisitos especificados en los criterios de inclusión n.º 2 y 3 mencionados anteriormente.
2. Plan de tratamiento que implique recibir un curso continuo de IMRT, administrado como fracciones diarias únicas de 2,0 a 2,2 Gy con una dosis de radiación acumulada de 60-72 Gy. Los campos de irradiación previstos deben incluir como mínimo 2 localizaciones orales (mucosa bucal derecha e izquierda, suelo de la boca, zonas laterales derecha e izquierda de la lengua, paladar blando), de forma que cada zona reciba una dosis acumulada mínima de 50 Gy.
Nota: Las dosis no evitables de un mínimo de 50 Gy, que incluyen las dosis de entrada, salida y dispersión, son también parte de la radiación prevista.
3. Son elegibles los pacientes sometidos previamente a cirugía, a condición de que se hayan recuperado por completo de la intervención quirúrgica, así como aquellos que puedan someterse a cirugía en el futuro.
4. Plan de tratamiento que contemple la administración de monoterapia de cisplatino estándar cada 3 semanas (100 mg/m2 en 3 administraciones) o bien semanalmente (40 mg/m2 en 6-7 administraciones). La decisión de qué pauta de cisplatino utilizar en combinación con IMRT y GC4419 se dejará a criterio del investigador.
5. 18 años de edad o más
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
7. Función hematológica adecuada, indicada por:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl
Cifra de plaquetas ≥ 100.000/mm3
8. Funciones renal y hepática adecuadas, indicadas por:
Creatinina sérica aceptable para administrar el tratamiento con cisplatino, según los protocolos del centro
Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior de la normalidad (LSN)
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 LSN
Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 LSN
9. Resultado de la prueba de embarazo negativo para las mujeres en edad fértil
10. Tanto los varones como las mujeres deberán estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia, comenzando su uso antes del primer día de tratamiento y continuándolo hasta 30 días después de recibir la última administración de GC4419 (mujeres) o 90 días después de la misma (varones)
11. Obtención del consentimiento informado por escrito adecuadamente |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Metastatic disease
2. Prior radiotherapy to the region of the study cancer or adjacent anatomical sites or more than 25% of total body marrow-bearing area (potentially interfering with chemo-tolerance)
3. Prior induction chemotherapy or plans for chemotherapy to be administered only sequentially, not concurrently, with IMRT
4. Planned concurrent chemotherapy other than single agent cisplatin
5. Receiving any approved or investigational anti-cancer agent other than those provided for in this study
6. Concurrent participation in another interventional clinical study or use of another investigational agent within 30 days of first dose of GC4419
Note: Patients who are participating in non-interventional clinical studies (e.g., QOL, imaging, observational, follow-up studies, etc.) are eligible, regardless of the timing of participation.
7. Inability to eat soft solid food at baseline for reasons other than mouth soreness after surgery or dental procedures
8. Complete reliance on parenteral or gastrointestinal tube-delivered nutrition at baseline
Note: Patients who have gastrostomy tubes prophylactically placed are eligible. Patients receiving supplemental nutrition through a gastrostomy tube at baseline may be eligible depending on diet.
9. Malignant tumors other than head and neck cancer (HNC) within the last 5 years, unless treated definitively and with low risk of recurrence in the judgment of the treating Investigator
10. Active infectious disease excluding oral candidiasis
11. Presence of oral mucositis at baseline. Subjects with mouth or throat pain solely due to postoperative effects are eligible, however.
12. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active hepatitis B/C (patients who have been vaccinated for hepatitis B and do not have a history of infection are eligible)
13. Female patients who are pregnant or breastfeeding
14. Known allergies or intolerance to cisplatin and similar platinum-containing compounds
15. Requirement for concurrent treatment with nitrates or other drugs that may, in the judgment of the treating Investigator, create a risk for a precipitous decrease in blood pressure.
16. Medical history that includes any condition, or requires the use of concomitant medications which, in the Investigator’s judgment, are associated with or create a risk of increased carotid sinus sensitivity, symptomatic bradycardia, or syncopal episodes. |
1. Enfermedad metastásica
2. Radioterapia previa administrada en la región del cáncer estudiado o en localizaciones anatómicas adyacentes, o bien en más de un 25 % del área total del cuerpo ocupada por la médula ósea (ya que podría interferir con la tolerabilidad a la quimioterapia)
3. Quimioterapia de inducción previa o planes para administrar la quimioterapia secuencialmente y no de forma simultánea con la IMRT
4. Quimioterapia simultánea prevista con otra monoterapia distinta al cisplatino
5. Pacientes que estén recibiendo cualquier agente antineoplásico, aprobado o en investigación, distinto a los proporcionados en este estudio
6. Participación simultánea en otro estudio clínico intervencionista o uso de otro agente en investigación dentro de los 30 días previos a la primera administración de GC4419
Nota: Los pacientes que están participando en estudios clínicos no intervencionistas (por ejemplo, de CdV, pruebas de imagen, estudios observacionales, de seguimiento, etc.) serán elegibles, independientemente del momento en que se produzca su participación.
7. Imposibilidad de ingerir alimentos sólidos blandos en la situación basal, por razones distintas al dolor en la boca tras someterse a cirugía o a procedimientos dentales
8. Dependencia completa de la nutrición parenteral o gastrointestinal mediante sonda en la situación basal
Nota: Los pacientes con sondas de gastrostomía colocadas de forma profiláctica son elegibles. Los pacientes que reciban nutrición suplementaria a través de una sonda de gastrostomía en la situación basal podrán ser elegibles, dependiendo de la dieta.
9. Tumores malignos distintos al cáncer de cabeza y cuello (CCC) dentro de los 5 años previos, a menos que se hayan tratado de forma definitiva y presenten un bajo riesgo de recidiva, a criterio del investigador encargado del tratamiento
10. Enfermedades infecciosas activas, excluyendo la candidiasis oral
11. Presencia de mucositis oral en la situación basal. No obstante, los sujetos con dolor de boca o garganta como consecuencia únicamente de los efectos postoperatorios, serán elegibles.
12. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa (los pacientes vacunados contra la hepatitis B y que no tengan antecedentes de infección serán elegibles)
13. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
14. Alergias o intolerancia conocidas al cisplatino o a compuestos similares que contengan platino
15. Necesidad de tratamiento simultáneo con nitratos u otros fármacos que, en opinión del investigador encargado del tratamiento, puedan representar un riesgo de disminución brusca de la presión arterial.
Antecedentes médicos que incluyan cualquier patología asociada al incremento de la sensibilidad del seno carotídeo, bradicardia sintomática o episodios sincopales, o que requieran el uso de fármacos concomitantes que, en opinión del investigador, podrían asociarse o representar un riesgo de aparición de dichas patologías. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Frequency, duration, and severity of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs);
- Incidence and shifts of clinically significant laboratory abnormalities |
- Frecuencia, duración e intensidad de los AA y los AA graves (AAG);
- Incidencia y desviaciones de las anomalías clínicamente significativas en los valores analíticos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- AEs and SAEs with onset dates on or after the date of enrollment through 30 days following the last dose of GC4419, IMRT or cisplatin (i.e. whichever occurs last) will be recorded on the CRF. All subjects with SAEs will be followed until the events resolve, stabilize, become chronic, the subject completes the study, or the subject is lost to follow-up.
- Clinical laboratory measurements will be conducted at the Screening Visit, twice during Week 1 (once at the Baseline Visit and again on Day 3, 4 or 5), and once weekly from Week 2 through the last day of IMRT. |
- Se registrarán en el FRC los AA y los AAG con las fechas de aparición o a partir del día de vinculación hasta 30 días después de la última dosis de GC4419, RTIM o cisplatino (lo último que ocurra). Se realizará el seguimiento de todos los pacientes con AAG hasta que los acontecimientos se resuelvan, se estabilicen, se cronifiquen, o hasta que el paciente finalice el estudio o abandone el seguimiento.
- Se realizarán análisis clínicos en la visita de selección, dos veces durante la semana 1 (una en la visita inicial y otra los días 3, 4 o 5) y una vez por semana desde la semana 2 hasta el último día de RTIM. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Cumulative incidence of SOM, defined as any occurrence of WHO Grade 3-4 OM, from the first IMRT fraction through the end of the study treatment period (last day of IMRT)
- Cumulative incidence of WHO Grade 4 OM and days of Grade 4 OM from the first IMRT fraction through the end of the study treatment period (last day of IMRT)
- Cumulative incidence of SOM, and days of SOM, from the first IMRT fraction through two weeks after the end of IMRT
- Tumor outcomes (locoregional failure, distant metastases, progression-free survival, overall survival) |
Incidencia acumulada de MOG, definida como cualquier episodio de MO de grado 3-4 de la OMS, desde la administración de la primera fracción de IMRT hasta la finalización del período de tratamiento del estudio (último día de IMRT)
· Incidencia acumulada de MO de grado 4 de la OMS y días de MO de grado 4 desde la administración de la primera fracción de IMRT hasta la finalización del período de tratamiento del estudio (último día de IMRT)
· Incidencia acumulada de MOG y días de MOG desde la administración de la primera fracción de IMRT hasta 2 semanas después de la finalización de la IMRT
· Resultados tumorales (fracaso locorregional, metástasis a distancia, supervivencia sin progresión, supervivencia global) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- OM assessments will be completed at the Screening Visit, at the Baseline Visit, twice weekly (no less than two days apart) within each 5-day IMRT period and on the last day of IMRT or Early Termination Visit.
- At the Last Day of IMRT Visit, a clinical tumor assessment will be conducted.
- Subjects will be followed for survival for two years. The subject’s survival status will be assessed at the following time points: Every 3 months, ± 30 days, throughout the 1st year post-IMRT (Months 3, 6, 9, and 12), and Every 4 months, ± 30 days, throughout the 2nd year post-IMRT (Months 16, 20, and 24). |
- Se realizarán evaluaciones MO en la visita de selección, en la visita inicial, dos veces por semana (con un intervalo mínimo de dos días) en cada periodo de 5 días de IMRT y el último día de RTIM o en la visita terminación anticipada.
- El último día de la visita de RTIM se llevará a cabo una evaluación clínica tumoral.
- Se realizará un seguimiento de supervivencia a los pacientes durante dos años. El estado de supervivencia de los pacientes se evaluará en los siguientes periodos: Cada 3 meses, ± 30 días, durante el primer año tras la RTIM (meses 3, 6, 9 y 12) y cada 4 meses, ± 30 días, durante el segundo año tras la RTIM (meses 16, 20 y 24). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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