E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with Relapsed /Refractory Classical Hodgkin's Lymphoma |
Pacientes con Linfoma de Hodgkin Clásico Refractario o en Recaída |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hodgkin’s Lymphoma |
Linfoma de Hodgkin |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10080208 |
E.1.2 | Term | Classical Hodgkin lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluating Efficacy of Salvage Therapy with Brentuximab Vedotin-ESHAP vs ESHAP in Patients with Relapsed / Refractory Classical Hodgkin’s Lymphoma in terms of primary efficacy endpoints. |
Evaluar la eficacia de la terapia de rescata con Brentuximab Vedotina-ESHAP frente a ESHAP en pacientes con Linfoma de Hodgkin Clásico Refractario o en Recaída en los términos que establece la variable primaria de eficacia |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To assess 2-year progression free survival (PFS) and 2-year overall survival (OS) in patients attaining a mCR and treated with BV consolidation 2.To evaluate duration of response and time to progression in patients treated with BV consolidation after attaining a mCR 3.To assess differences in toxicities between ESHAP-BV vs ESHAP 4.To quantify stem cell collection yield 5.To assess impact of second line therapy on 2-year PFS 6.To compare the outcome of patients that attained less than mCR assessing their ORR and CR rates after autoHCT, time to next therapy (TTNT) and OS 7.To assess TTNT2 8.To evaluate the prognostic impact of a negative baseline PET-CT on PFS and OS 9.To evaluate the prognostic impact of metabolic tumor volume in PFS and OS 10.To determine short-term and mid-term toxicity 11.To assess quality of life of patients 12.To predict the risk to develop peripheral neuropathy 13.To explore the concordance between PEC-TC local and central evaluation |
1.Evaluar la SLP y SG a los 2 años en pacientes con RCm y consolidación con BV 2.Evaluar la duración de la respuesta y TTP en pacientes con RCm y consolidación con BV 3.Evaluar las diferencias de toxicidad entre ESHAP-BV y ESHAP 4.Cuantificar la recolección de células madre 5.Evaluar el impacto de la segunda línea de tratamiento en la SLP a 2 años 6.Comparar los resultados de pacientes que obtengan una respuesta inferior a RCm evaluando la tasa de RG y RC después de TAPH, TTNT y SG 7.Evaluar la TTNT2 8.Evaluar el impacto pronóstico de una PET-TAC basal negativa sobre la SLP y SG 9.Evaluar el impacto pronóstico del volumen tumoral metabólico sobre la SLP y SG 10.Determinar la toxicidad a corto y medio plazo 11.Evaluar la calidad de vida de los pacientes 12.Predecir el riesgo de desarrollar neuropatía periférica 13.Explorar la concordancia entre la evaluación local y central de la PET-TAC |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with classical HL CD30+ confirmed histologically (either at the time of diagnosis / at the time of first relapse) will be included in the trial. A biopsy at the time of relapse / demonstration of primary refractoriness is highly recommended. Patients diagnosed with 1st relapsed/refractory HL (treatment escalation or de-escalation, performed according to interim PET-CT result in first-line therapy, will still be considered as a single prior line, i.e., RATHL or LYSARC trials) will also be considered candidates for the trial. Each patient must meet all of the following inclusion criteria to be enrolled in the study: 1.Male or female patients 18 years or older up to 65 years of age 2.Voluntary written informed consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care 3.Female patient is either post-menopausal for at least 1 year before the screening visit or surgically sterile or if of childbearing potential, agree to practice 2 highly effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 6 months after the last dose of study drug, or agrees to completely abstain from heterosexual intercourse 4.Male patients, even if surgically sterilized, (i.e., status post-vasectomy) agree to practice effective barrier contraception during the entire study period and through 6 months after the last dose of study drug, or agrees to completely abstain from heterosexual intercourse 5.ECOG performance status 0 to 2 6.Measurable disease at time of enrolment (lymphadenopathy/ extranodal mass of at least 1.5 cm) 7.No evidence of neuropathy grade ≥2 8.Clinical laboratory values as specified below within 7 days before the first dose of study drug: • Absolute neutrophil count ≥ 1,500/µL unless there is known hematologic/solid tumor marrow involvement • Platelet count ≥ 75,000/ µL unless there is known marrow involvement of the disease • Total bilirubin must be < 1.5 x the upper limit of the normal (ULN) unless the elevation is known to be due to Gilbert syndrome. • ALT or AST must be < 3 x the upper limit of the normal range. AST and ALT may be elevated up to 5 times the ULN if their elevation can be reasonably ascribed to the presence of hematologic/solid tumor in liver • Serum creatinine must be < 2.0 mg/dL and/or creatinine clearance or calculated creatinine clearance > 40 mL/minute • Hemoglobin must be ≥ 8g/dL |
Pacientes con LH CD30+ clásico confirmado histológicamente (en el momento del diagnóstico o en el momento de la primera recidiva). Es muy recomendable realizar una biopsia en el momento de la recidiva o cuando se demuestre la presencia de resistencia primaria. Los pacientes diagnosticados de la primera recidiva o resistencia del LH (el aumento o la disminución escalonados del tratamiento en función del resultado del análisis intermedio de la PET-TC después del tratamiento de primera línea seguirán considerándose como una sola línea previa, es decir, ensayos RATHL o LYSARC) también se considerarán candidatos para participar en el ensayo. Los pacientes deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el estudio: 1.Pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años. 2.Obtención del consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica habitual, entendiéndose que el paciente podrá retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio para su futura asistencia médica. 3.Las participantes de sexo femenino deberán ser posmenopáusicas desde al menos 1 año antes de la visita de selección, haber sido esterilizadas quirúrgicamente o, de encontrarse en edad fértil, comprometerse a utilizar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces al mismo tiempo desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o a abstenerse por completo de mantener relaciones heterosexuales. 4.Los participantes varones, aunque se hayan sometido a esterilización quirúrgica (es decir, estado posterior a la vasectomía), deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el periodo del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o bien comprometerse a abstenerse por completo de mantener relaciones heterosexuales. 5.Estado funcional del ECOG de 0 a 2. 6.Enfermedad medible en el momento de la inclusión (linfadenopatía/masa extraganglionar de al menos 1,5 cm). 7.Ausencia de signos de neuropatía de grado ≥2. 8.Valores analíticos especificados a continuación en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio: • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µl, a menos que exista una afectación medular conocida por un tumor hematológico o sólido. • Recuento de plaquetas ≥75 000/ µl a menos que exista afectación medular conocida. • Bilirrubina total <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert. • ALT o AST <3 veces el límite superior del intervalo normal. La GOT y la GPT pueden encontrarse elevadas hasta 5 veces el LSN si esta elevación puede atribuirse razonablemente a la afectación hepática por tumores hematológicos/sólidos. • Creatinina sérica <2,0 mg/dL y/o aclaramiento de creatinina o aclaramiento de creatinina calculado >40 ml/minuto. • Hemoglobina ≥8 g/dl. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Lymphocyte predominant nodular Hodgkin’s lymphoma 2.Prior treatment with brentuximab vedotin 3.Female patient who is both lactating and breast-feeding or have a positive serum pregnancy test during the screening period or a positive pregnancy test on Day 1 before first dose of study drug 4.Any serious medical or psychiatric illness that could, in the investigator’s opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to the protocol. 5.Known cerebral or meningeal disease (HL or any other etiology), including signs or symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) Symptomatic neurologic disease compromising normal activities of daily living or requiring medic 6.Any sensory or motor peripheral neuropathy greater than or equal to Grade 2 7.Known history of any of the following cardiovascular conditions • Myocardial infarction within 2 years of enrollment • New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (see Appendix #9)65 • Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including cardiac arrhythmias, congestive heart failure (CHF), angina, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities • Recent evidence (within 6 months before first dose of study drug) of a left-ventricular ejection fraction <50% 8.Any active systemic viral, bacterial, or fungal infection requiring systemic antibiotics within 2 weeks prior to first study drug dose 9.Patients that have not completed any prior treatment chemotherapy and/or other investigational agents within at least 5 half-lives (or 28 days if the half-lives are unknown) of last dose of that prior treatment 10.Known hypersensitivity to recombinant proteins, murine proteins, or to any excipient contained in the drug formulation of brentuximab vedotin. 11.Known human immunodeficiency virus (HIV) positive 12.Known hepatitis B surface antigen-positive, or known or suspected active hepatitis C infection 13.Focal radiation therapy within 30 days prior to study recruitment 14.Major surgery within 28 days prior to randomization 15.Diagnosed or treated for another malignancy within 3 years before the first dose or previously diagnosed with another malignancy and have evidence of residual disease. Patients with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection. |
1.Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico. 2.Tratamiento previo con brentuximab vedotina. 3.Mujeres que estén dando el pecho o con una prueba de embarazo en suero positiva durante el periodo de selección o una prueba de embarazo positiva el día 1 antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio. 4.Cualquier trastorno médico o psiquiátrico grave que, en opinión del investigador, pueda interferir para completar ell tratamiento de acuerdo con el protocolo. 5.Enfermedad cerebral o meníngea (LH o cualquier otra etiología) conocida, incluidos signos o síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Enfermedad neurológica sintomática que comprometa las actividades normales de la vida diaria o que requiera tratamiento médico. 6.Cualquier neuropatía periférica sensitiva o motora de grado 2 o superior. 7.Antecedentes conocidos de cualquiera de los siguientes trastornos cardiovasculares: • Infarto de miocardio en los 2 años previos a la inclusión. • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (véase el apéndice 9 del protocolo). • Signos de procesos cardiovasculares no controlados en la actualidad, como arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), angina o signos electrocardiográficos de isquemia aguda o de anomalías activas del sistema de conducción. • Pruebas recientes (en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio) de una fracción de eyección ventricular izquierda <50 %. 8.Cualquier infección vírica, bacteriana o fúngica sistémica activa que precise antibióticos sistémicos en las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. 9.Pacientes que hayan recibido un tratamiento previo con quimioterapia u otros fármacos en investigación sin que hayan transcurrido al menos 5 semividas (o 28 días si se desconocen las semividas) de la última dosis de ese tratamiento previo. 10.Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes, proteínas murinas o cualquier excipiente contenido en la formulación de brentuximab vedotina. 11.Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 12.Positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o certeza o sospecha de infección activa por el virus de la hepatitis C. 13.Radioterapia focal en los 30 días previos a la inclusión en el estudio. 14.Intervención de cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización. 15.Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en los 3 años previos a la primera dosis o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con signos de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con cáncer de piel distinto del melanoma o carcinoma in situ en cualquier localización siempre que se hayan sometido a una resección completa. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Treatment response based on Deauville scores 1, 2 (Complete metabolic response) at interim PET-CT |
Respuesta al tratamiento basado en la puntuación de Deauville 1, 2 (Respuesta metabólica completa) mediante PET-TAC |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After the 3 first cycles of BV-ESHAP or ESHAP |
Después de 3 ciclos de tratamiento con BV-ESHAP o ESHAP |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints: 1- Progression Free Survival (PFS): time from entry onto the study until lymphoma progression or death as a result of any cause 2- Overall Survival (OS): time from entry onto the clinical trial until death as a result of any cause. 3- Duration of response (DOR): time from first documentation of CR or PR to disease progression or death from any cause, whichever occurs first 4- Time to Progression (TTP): time from study entry until lymphoma progression or death as a result of lymphoma. 5- Time to Next Treatment (TTNT): time from the end of primary treatment until the onset of the next therapy. 6- Time to Next Treatment 2 (TTNT2): time from study enrollment to initiation of second line of therapy due to disease progression. 7- Overall response rate, complete response rate 8- Prognostic impact of metabolic tumor volume
Patient reported outcomes: 9- Quality of life of patients
Secondary safety endpoints: 10- Toxicity 11- Peripheral neuropathy 12- Stem cell collection yield |
Variables secundarias de eficacia: 1- Supervivencia libre de progresión (SLP): tiempo desde la entrada en el estudio hasta la progresión del linfoma o muerte por cualquier causa. 2-Supervivencia global (SG): tiempo desde la entrada en el estudio hasta la muerte por cualquier causa 3-Duración de la respuesta: tiempo desde que se documente la primera RC o RP hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero 4-Tiempo hasta la progresión (TTP): tiempo desde la entrada en el estudio hasta la progresión del linfoma o muerte por causa del linfoma 5-Tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT): tiempo desde la finalización del primer tratamiento hasta el inicio del siguiente tratamiento 6-Tiempo hasta el siguiente tratamiento 2(TTNT2): tiempo desde la entrada en el estudio hasta el inicio de una segunda línea de tratamiento debido a progresión de la enfermedad 7-Tasa de respuesta global (RG) y tasa de respuesta completa (RP) 8-Impacto pronóstico del volumen tumoral metabólico
Resultados reportados por los pacientes 9- Calidad de vida de los pacientes
Variables secundarias de seguridad: 10-Toxicidad 11-Neuropatía periférica 12-Recolección de células madre |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary efficacy timepoints: 1- Progression Free Survival: 2 years 2- Overall Survival: 2 years 3- Duration of response: throughout the study period 4- Time to progression: throughout the study period 5- Time to next treatment (TTNT): throughout the study period 6- Time to next treatment 2 (TTNT2): throughout the study period 7- Overall response rate, complete response rate: After the 3 first cycles of BV-ESHAP or ESHAP 8- Prognostic impact of metabolic tumor volume: throughout the study period
Patient reported outcomes: 9- Quality of life: throughout the study period
Secondary safety timepoints: 10- Toxicity: throughout the study period 11- Peripheral neuropathy: throughout the study period 12- Stem cell collection yield: throughout the first 3 cycles of treatment |
Variables secundarias de eficacia: 1- Supervivencia libre de progresión: 2 años 2-Supervivencia global: 2 años 3-Duración de la respuesta: durante el estudio 4-Tiempo hasta la progresión: durante el estudio 5-TTNT: durante el estudio 6-TTNT2: durante el estudio 7-Tasa de respuesta global y tasa de respuesta completa: después de 3 ciclos de tratamiento con BV-ESHAP o ESHAP 8-Impacto pronóstico del volumen tumoral metabólico: durante el estudio
Resultados reportados por los pacientes 9- Calidad de vida de los pacientes: durante el estudio
Variables secundarias de seguridad: 10-Toxicidad: durante el estudio 11-Neuropatía periférica: durante el estudio 12-Recolección de células madre: durante los 3 primeros ciclos de tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
3 ciclos de ESHAP seguidos de 16 ciclos con BV |
3 cycles of ESHAP followed by 16 cycles of BV |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Czech Republic |
Greece |
Israel |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last patient |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |