E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Bipolar Disorder |
Disturbo Bipolare |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bipolar Disorder in adolescents |
Disturbo bipolare negli adolescenti |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10057667 |
E.1.2 | Term | Bipolar disorder |
E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effect of memantine versus placebo in improving manic symptoms in adolescents meeting standard diagnostic criteria for BD. |
Confrontare l'effetto della memantina rispetto al placebo nel migliorare i sintomi maniacali negli adolescenti che soddisfano i criteri diagnostici standard per il disturbo bipolare. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the effect of memantine versus placebo as a mood-stabilizing agent for adolescents with BD. |
Confrontare l'effetto della memantina rispetto al placebo come agente stabilizzante dell'umore in adolescenti con disturbo bipolare. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) either sex, aged 13-17 years at baseline; 2) DSM-5 diagnosis of BD (Type I, Type II, Cyclothymic Disorder, Unspecified) with mild to moderate symptom-severity, with current manic, mixed, or hypomanic symptoms (not psychotic) based on expert clinical assessment confirmed with structured diagnostic assessment (with Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-aged Children, Present and Lifetime version [K-SADS-PL]); 3) YMRS total score of 20-40 at baseline; 4) CGI-BP severity score of 4-6 at baseline; 5) providing assent to participate and signed consent by a parent or legal representative; 6) girls deemed to be of reproductive potential, must have a confirmed negative urine pregnancy test at intake, and use adequate contraception throughout the study. |
1) entrambi i sessi, età compresa tra 13 e 17 anni al baseline; 2) diagnosi secondo il DSM-5 di Disturbo Bipolare (Tipo I, Tipo II, Disturbo Ciclotimico, Non Specificato) con gravità dei sintomi da lieve a moderata, con sintomi maniacali, misti o ipomaniacali (non psicotici) in corso sulla base di una valutazione clinica esperta confermata con valutazione diagnostica strutturata [K-SADS-PL]; 3) punteggio totale YMRS di 20-40 al baseline; 4) punteggio di gravità CGI-BP di 4-6 al baseline; 5) che acconsentano a partecipare, e con consenso informato firmato da un genitore o da un rappresentante legale; 6) le ragazze in età riproduttiva devono avere un test di gravidanza urinario negativo confermato all’ingresso nello studio e utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) YMRS item 8 (delusions; hallucinations) score = 8; 2) exposure to any medicine that can interfere with assessments of safety, tolerability, or efficacy of memantine or placebo, or with the conduct/interpretation of the study; specifically: antipsychotic-antimanic agents including haloperidol, risperidone, quetiapine, aripiprazole, olanzapine, ziprasidone, carbamazepine, lamotrigine, valproate, and antidepressants; ketamine or other NMDA antagonists in last the month prior to enrolment; 3) significant current risk of suicide (in the opinion of the Investigator or a "yes" response to suicidal ideation questions 4 or 5 on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) within the last 6 months; 4) intellectual disability (IQ <70), organic mental disorder, or mental disorder due to a general medical condition or substance abuse (DSM-5 criteria); 5) comorbid DSM-5 diagnosis of Substance Abuse Disorder; 6) a serious or unstable general medical illness or clinically significant abnormal vital signs or ECG abnormality; 7) known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients; 8) patient with severe renal impairment (glomerular filtration rate, GFR, < 89 mL/min. GRF 89–60 mL/min: damage with minimal loss of renal function), accoding to Schwartz Equation; 9) patient with severe hepatic impairment: at least one of the following parameters >= 2 ULM (referred to the range of normality of this age group and judged clinically significant by the investigators/ specialist medical consultant and/or needing medical treatment: alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), alkaline phosphatase (ALP) and gamma glutamyl transferase (GGT), bilirubin); 10) patient with serious forms of cardiovascular disease (severe and moderate congenital heart disease: severe and moderate ventricular septal defect, severe and moderate atrial septal defect, Tetralogy of Fallot, complete Transposition of the Great Arteries; severe and moderate valvular stenosis and prolapses; cardiac hypertrophy,), arrhythmias (atrial fibrillation, Paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT), atrial flutter, Wolf-Parkinson-White (WPW), ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, Brugada syndrome, severe Sinus bradycardia FC<40 bp/m). |
1) punteggio YMRS all’item 8 (deliri, allucinazioni) = 8; 2) esposizione a qualsiasi medicinale che possa interferire con le valutazioni di sicurezza, tollerabilità o efficacia della memantina o del placebo o con la conduzione/interpretazione dello studio (in particolare, agenti antipsicotici-antimaniacali inclusi aloperidolo, risperidone, quetiapina, aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone, carbamazepina, lamotrigina, valproato e antidepressivi; ketamina o altri antagonisti NMDA nell’ultimo mese prima dell’arruolamento); 3) significativo rischio attuale di suicidio (secondo il parere dello sperimentatore o risposta "sì" alle domande 4 o 5 sull'ideazione suicidaria della Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) negli ultimi 6 mesi; 4) disabilità intellettiva (QI <70), disturbo mentale organico o disturbo mentale dovuto a una condizione medica generale o abuso di sostanze (secondo i criteri del DSM-5); 5) diagnosi mediante DSM-5 di Disturbo da abuso di sostanze; 6) una condizione medica generale grave o instabile, segni vitali anormali clinicamente significativi o anormalità dell’ECG; 7) ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; 8) paziente con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare, GFR, < 89 mL/min. GFR 89-60 mL/min: danno con minima perdita della funzionalità renale), utilizzando l’equazione di Shwartz; 9) pazienti con grave compromissione epatica, con almeno uno dei seguenti parametri >= 2 ULM (riferito al range di normalità di questa fascia di età e giudicato clinicamente significativo dagli sperimentatori/ medici specialisti oppure che richieda trattamento medico: alanino aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) and gamma glutamil transferasi (GGT), bilirubina); 10) paziente con forme gravi di malattia cardiovascolare (cardiopatie congenite gravi e moderate: difetto interventricolare severo o moderato; difetto interatriale severo e moderato, Tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi; stenosi o prolasso valvolare severo o moderato; ipertrofia cardiaca) aritmie (fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare parossistica (PSVT), flutter atriale, sindrome di Wolf-Parkinson-White (WPW), fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, sindrome di Brugada, severa bradicardia sinusale FC<40 bp/m). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Improvement of manic symptoms by the mean change in YMRS total score from intake to week 12. |
Miglioramento dei sintomi maniacali misurato come riduzione media del punteggio totale della YMRS dal reclutamento alla 12esima settimana. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 12 weeks of treatment. |
Dopo 12 settimane di trattamento. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Percentage of subjects showing improvement at the 52-week study as measured by the following outcomes: a. Percentage of patients completing the 52 weeks of the study in memantine versus placebo group; b. Significant superior increased C-GAS score in memantine vs placebo group.; Safety and tolerability parameters will be evaluated by recording all adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs).; Time-to-dropout from the AAT phase (days from start of experimental treatment to the start of aripiprazole add-on treatment) in memantine vs placebo arm.; Response of [hypo]manic or mixed episodes by week 12, assessed by evaluating the percentage of subjects given memantine vs placebo showing a response of manic or mixed episodes as reduction by <=50% of the total YMRS score after 12 weeks of treatment.; Percentage of subjects completing the 52-week study and showing remission of symptoms as measured by the combination of the following measures: a. Percentage of patients with significant improvement of symptoms as measured by CGIBP improvement score <=2 b. Percentage of patients showing response on manic and depressive episodes as measured by a reduction of >=50% at total YMRS score and a reduction of >=50% at total CDRS-R score c. Percentage of patients showing remission of manic and depressive episodes as defined by a YMRS total score <=12, a CDRS-R total score <=28 and a CGI-BP severity score <=2 d. Percent of patients needing aripiprazole in add-on to the ongoing experimental treatment, average duration of add-on treatment and the average daily dose needed in memantine versus placebo arm during the 52-week study. |
Percentuale di soggetti che mostrano un miglioramento alla 52esima settimana dello studio, come misurato dai seguenti outcome: a. percentuale di pazienti che hanno completato le 52 settimane dello studio nel gruppo con memantina rispetto al gruppo con placebo; b. aumento significativamente superiore del punteggio C-GAS nel gruppo con memantina rispetto al gruppo con placebo.; I parametri di sicurezza e tollerabilità saranno valutati registrando tutti gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi seri (SAE).; Riduzione dei drop-out dalla fase AAT dovuti alla necessità di terapia in add-on con aripiprazolo per il trattamento di episodi maniacali o misti, misurata come time-to-dropout dalla fase AAT (numero di giorni dall’inizio del trattamento sperimentale fino all’avvio di terapia in add-on con aripiprazolo) nei soggetti trattati con memantina vs placebo.; Risposta degli episodi ipomaniacali, maniacali o misti valutata attraverso la percentuale di soggetti trattati con memantina vs placebo che mostrano una risposta al trattamento negli episodi maniacali o misti intesa come riduzione di <=50% del punteggio totale YMRS dopo 12 settimane di trattamento.; Percentuale di soggetti che completano le 52 settimane di studio e mostrano una remissione dei sintomi come misurata dalla combinazione delle seguenti misure: a. percentuale di pazienti con un miglioramento significativo dei sintomi misurato con una riduzione dello score della CGI-BP fino ad ottenere un punteggio <= 2; b. percentuale di pazienti che mostrano una risposta su episodi maniacali e depressivi misurata dalla riduzione di >= 50% al punteggio totale della YMRS e dalla riduzione di >= 50% al punteggio totale della CDRS-R; c. percentuale di pazienti che mostrano una remissione degli episodi maniacali e depressivi come definito da un punteggio totale YMRS <= 12, un punteggio totale CDRS-R <= 28 e un punteggio di severità CGI-BP <= 2; d. percentuale di pazienti che necessitano di aripiprazolo in aggiunta al trattamento sperimentale in corso, durata media del trattamento aggiuntivo e dose media giornaliera necessaria nel braccio con memantina vs placebo durante le 52 settimane di studio. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At week 52; At week 52; At week 12; After 12 weeks of treatment; At week 52 |
Alla settimana 52; Alla settimana 52; Alla settimana 12; Dopo 12 settimane di trattamento; Alla settimana 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Database lock |
Database lock |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |