E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM) |
miocardiopatía hipertrófica obstructiva |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
heart disease with thickening of the heart muscle |
enfermedad cardíaca con engrosamiento del músculo cardíaco |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10020871 |
E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the safety and tolerability of CK3773274 in patients with symptomatic oHCM |
Determinar la seguridad y la tolerabilidad de CK-3773274 en pacientes con MCHo sintomático |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To describe the concentration-response relationship of CK3773274 on the resting and post-Valsalva LVOT-G on echocardiogram over 10 weeks of treatment. To describe the dose response relationship of CK3773274 in patients with symptomatic oHCM. To evaluate the plasma concentrations of CK3773274 in patients with oHCM. |
Describir la relación entre concentración y respuesta de CK-3773274 en el gradiente del cono aórtico en reposo y tras la maniobra de Valsalva (G-CA) en el ecocardiograma durante las 10 semanas de tratamiento Describir la relación de respuesta a la dosis de CK-3773274 en pacientes con MCHo sintomática Evaluar las concentraciones plasmáticas de CK-3773274 en pacientes con MCHo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Able to comprehend and willing to sign an ICF and willing to comply with all study procedures and restrictions for the duration specified in the Schedule of Activities (SoA). Males and females between 18 and 70 years of age at Screening. Body weight is ≥45 kg at Screening. Diagnosed with oHCM per the following criteria: • Has LV hypertrophy and non-dilated LV chamber in the absence of other cardiac disease. • Has minimal wall thickness ≥15 mm at time of initial diagnosis (minimal wall thickness ≥13 mm is acceptable with a positive family history of HCM or with a known disease-causing gene mutation). Adequate acoustic windows for echocardiography. Has LVOT-G during screening as follows: • Resting gradient ≥50 mmHg OR • Resting gradient ≥30 mmHg and <50 mmHg with post-Valsalva LVOT G ≥50 mmHg LVEF ≥60% at screening. New York Heart Association (NYHA) Class II or III at Screening. Patients on beta-blockers, verapamil, diltiazem, or ranolazine should have been on stable doses for >4 weeks prior to Randomization and anticipate remaining on the same medication regimen during the study. |
Comprenden el DCI y están dispuestos a firmarlo y a seguir todos los procedimientos y restricciones del estudio durante el plazo especificado en el calendario de actividades (CdA). Hombres y mujeres de entre 18 y 70 años en el momento de la selección. Peso corporal ≥45 kg en la selección. Diagnóstico de MCHO según los siguientes criterios: - Hipertrofia del VI y VI no dilatado en ausencia de otros trastornos cardíacos. - Grosor mínimo de la pared de ≥15 mm en el momento del diagnóstico inicial (se acepta un grosor mínimo de la pared de ≥13 mm con antecedentes familiares positivos de MCH o con una mutación genética que cause la enfermedad conocida). Margen acústico adecuado en la ecocardiografía. Presenta G-CA durante la selección de la siguiente forma: - Gradiente en reposo ≥50 mmHg O - Gradiente en reposo ≥30 mmHg y <50 mmHg con G-CA tras la maniobra de Valsalva ≥50 mmHg FEVI ≥60 % en la selección. Clase II o III de la New York Heart Association (NYHA) en la selección. Los pacientes que tomen betabloqueantes, verapamilo, diltiazem o ranolazina deben llevar con dosis estables >4 semanas antes de la aleatorización y prever que tendrán la misma pauta de administración durante el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Aortic stenosis or fixed subaortic obstruction. Known infiltrative or storage disorder causing cardiac hypertrophy that mimics oHCM (eg, Noonan syndrome, Fabry disease, amyloidosis). History of LV systolic dysfunction (LVEF <45%) at any time during their clinical course. Documented history of current obstructive coronary artery disease (>70% stenosis in one or more epicardial coronary arteries) or documented history of myocardial infarction. Has been treated with septal reduction therapy (surgical myectomy or percutaneous alcohol septal ablation) or has plans for either treatment during the study period. Has been treated with disopyramide or antiarrhythmic drugs that have negative inotropic activity within 4 weeks prior to screening. Documented atrial fibrillation during the Screening period. Paroxysmal atrial fibrillation or flutter requiring treatment (eg, anti-coagulation or antiarrhythmic therapy including disopyramide) documented within the 6 months prior to Screening. History of syncope or sustained ventricular tachyarrhythmia with exercise within 6 months prior to Screening. Has received prior treatment with CK3773274 or is currently receiving mavacamten. |
Estenosis aórtica u obstrucción subaórtica fija. Trastorno de infiltración o almacenamiento conocido que cause hipertrofia cardíaca que imite a la MCHO (como síndrome de Noonan, enfermedad de Fabry o amiloidosis). Antecedentes de disfunción sistólica del VI (FEVI <45 %) en cualquier momento durante su evolución clínica. Antecedentes documentados de arteriopatía coronaria obstructiva actual (>70 % de estenosis en una o más arterias coronarias epicárdicas) o antecedentes documentados de infarto de miocardio. Haber recibido tratamiento con reducción septal (miectomía quirúrgica o ablación septal percutánea con alcohol) o tener previsto este tratamiento durante el estudio. Tratamiento previo con agentes cardiotóxicos, como doxorubicina o similar. Haber recibido tratamiento con disopiramida o antiarrítmicos con actividad inotrópica negativa en las 4 semanas anteriores a la selección. Tener un ECG con una anomalía que el investigador considere que supone un riesgo para la seguridad del paciente (como bloqueo auriculoventricular de segundo grado de tipo II). Fibrilación auricular documentada durante el periodo de selección. Fibrilación auricular paroxística o aleteo que requiera tratamiento (como anticoagulantes o antiarrítmicos, incluida la disopiramida) documentados durante los 6 meses previos a la selección. Antecedentes de síncope o taquiarritmia ventricular continua con el ejercicio durante los 6 meses previos a la selección. Colocación de CDI durante los 3 meses previos a la selección o previsión de colocación durante el estudio. Antecedentes de descarga del CDI apropiada para la arritmia ventricular potencialmente mortal en los 6 meses previos a la selección. Haber recibido un trasplante de un órgano principal (como corazón, pulmón, hígado, médula ósea o riñón) o tener previsto un trasplante en los 12 meses previos a la aleatorización). Afectación hepática definida por una bilirrubina total (BLT) ≥2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 veces el LSN en la selección. Se admiten pacientes con síndrome de Gilbert documentado y BLT ≥2 veces el LSN por hiperbilirrubinemia libre sin más trastornos hepáticos. Antecedentes o pruebas de otro trastorno, neoplasia maligna, infección activa u otro trastorno o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador o el supervisor médico, pueda suponer un riesgo para la seguridad del paciente o interferir en la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio. Hemoglobina <10,0 g/dl en la selección. Filtración glomerular estimada (FGe) <30 ml/min/1,73 m2 (según la ecuación de modificación de la dieta en la nefropatía) en la selección. Posee un genotipo que metaboliza mal la CYP2D6. Toma inhibidores potentes de la CYP2D6 (como fluoxetina y paroxetina). Participa actualmente en otro estudio de un fármaco o producto en fase de investigación o ha recibido un fármaco o producto en fase de investigación <1 mes (o 5 semividas en el caso de los fármacos, lo que sea mayor) antes de la selección. No se admiten otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio. Ha recibido tratamiento anteriormente con CK3773274 o está recibiendo mavacamten. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Patient incidence of reported AEs • Patient incidence of reported SAEs • Patient incidence of LVEF < 50% |
• Incidencia de AA notificados por el paciente • Incidencia de AAG notificados por el paciente • Incidencia de FEVI <50 % notificada por el paciente |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The slope of the relationship of the plasma concentration of CK3773274 to the change from baseline in the resting LVOT-G • The slope of the relationship of the plasma concentration of CK3773274 to the change from baseline in the post-Valsalva LVOT-G • The change from baseline in resting and post-Valsalva LVOT-G over time as a function of dose • The change from baseline in resting and post-Valsalva LVOT-G to Week 10 • Observed maximum plasma concentration (Cmax) and trough plasma concentration (Ctrough) for CK-3773274 |
• La pendiente de la relación de la concentración plasmática de CK3773274 con el cambio desde el inicio en el G-CA en reposo • La pendiente de la relación de la concentración plasmática de CK3773274 con el cambio desde el inicio en el G-CA tras la maniobra de Valsalva • El cambio desde el inicio en el G-CA en reposo y tras la maniobra de Valsalva con el tiempo en función de la dosis • El cambio desde el inicio en el G-CA en reposo y tras la maniobra de Valsalva hasta la semana 10. • Concentración plasmática máxima observada (Cmax) y concentración plasmática mínima (Ctrough) para CK-3773274 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 24 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |