| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Low-risk gestational trophoblastic neoplasia |
| tumeur TROPHoblastique gestationnelle (TTG) de bas risque |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low-risk gestational trophoblastic neoplasia |
| tumeur TROPHoblastique gestationnelle (TTG) de bas risque |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018211 |
| E.1.2 | Term | Gestational trophoblastic tumor NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Safety run-in : to confirm the tolerability of methotrexate and avelumab in the first 6 patients (3+3)
- To assess the efficacy of avelumab and methotrexate combination in low-risk GTN patients (FIGO score ≤ 6) as first line setting in terms of hCG normalization |
- Période « Safety run-In »: Confirmer la tolérance de l’association méthotrexate et avelumab sur les 6 premières patientes incluses (selon un schéma 3+3)
- Etape principale de phase II : Evaluer l’efficacité de l’association avelumab et méthotrexate sur la normalisation du taux d’hCG chez des patientes atteintes de TTG de bas risque (score FIGO≤ 6) en 1 ère ligne thérapeutique
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the rate of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment-related adverse events (AEs), treatment-related Grade ≥ 3 AEs, and immune-related AEs,
- To assess the efficacy of avelumab and methotrexate in terms of resistance-free survival in low-risk GTN patients as first line setting ;
- To assess the efficacy of avelumab and methotrexate in terms of relapse free survival in low-risk GTN patients as first line setting after an initial hCG normalization that enabled study treatment discontinuation ;
- To assess the efficacy of avelumab and methotrexate in terms of overall survival in low-risk GTN patients as first line setting
- To obtain translational research data on the changes in phenotypes and functions of blood NK cells during treatment, on the impact of stool and vaginal microbial flora (biotope) on efficacy, and pre-malignant tissue tumor mutational bur |
- Evaluer la fréquence des effets indésirables d’intérêt particulier et effets indésirables classiques liés au traitement, les effets indésirables de grade >= 3 liés au traitement)
- Evaluer l’efficacité de l’association avelumab et méthotrexate sur la survie sans résistance chez des patientes atteintes de TTG de bas risque en 1ère ligne thérapeutique,
- Evaluer l’efficacité de l’association avelumab et méthotrexate sur la survie sans rechute chez des patientes atteintes de TTG de bas risque en 1ère ligne thérapeutique,
- Evaluer l’efficacité de l’association avelumab et méthotrexate sur la survie globale chez des patientes atteintes de TTG de bas risque en 1ère ligne thérapeutique,
- Obtenir des données de recherche translationnelle sur l’évolution du phénotype et des fonctions des cellules NK sériques en cours de traitement, l’impact de la flore microbienne vaginale et fécale sur l’efficacité, ainsi que l’analyse de la charge mutationnelle tumorale
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
TRANSLATIONAL STUDIES: SAMPLE MANAGEMENT AND ANALYSIS (section 7 of the protocol)
Blood samples:
- Analyses of hCG kinetics using mathematical modeling
- Detailed analysis of NK (natural killer) in the peripheral blood . Study of changes in blood NK cell phenotypes and functions
Stool and vagina samples: qualitative and quantitative analysis of gut and vaginal microbiota to identify a dysbiosis score predictive of treatment success
Premalignant tissue : The observation of GTN patients durably cured by avelumab while they presented methotrexate resistant disease is a strong argument to support that PD-L1 blockade in the presence of alloantigens leads to specific antitumor immune response activation (TROPHIMMUN trial).
It is of interest to look for an association between an increased mutational load in the pre-malignant tissue lesion (hydatidiform mole) and treatment efficacy |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Woman older than 18 years
- Low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to FIGO score (FIGO score ≤ 6) with indication of methotrexate as first line treatment
- Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
- Patients with adequate bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below
*Absolute granulocyte count ≥ 1.5 x 10 9 /L
*Platelet count ≥ 100 x 10 9 /L
* Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL (may have been blood transfused)
- Patients with adequate renal function:
* Calculated creatinine clearance ≥ 30 ml/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method)
- Patients with adequate hepatic function
*Serum bilirubin ≤ 1.5 x UNL and AST/ALT ≤ 2.5 X UNL (≤ 5 X UNL for patients with liver metastases)
- Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks
- Confirmation of non-childbearing status for women of childbearing potential.
An evolutive pregnancy can be ruled out in the following cases:
* in case of a previous hysterectomy
* if serum hCG level ≥ 2 000 IU/L and no intra or extra-uterine gestational sac is detected on pelvic ultrasound
* if serum hCG level < 2 000 IU/L on a first measurement and serum hCG increases <100% on a second measurement performed 3 days later.
- Highly effective contraception if the risk of conception exists. |
- Femmes âgées de plus de 18 ans
- Tumeur trophoblastique gestationnelle de bas risque selon le score FIGO (Score FIGO ≤ 6) avec indication de méthotrexate en 1ère ligne thérapeutique
- ECOG PS ≤ 2
- Espérance de vie attendue ≥ 16 semaines
- Patientes avec une fonction médullaire satisfaisante, mesurée dans les 28 jours avant l’administration du traitement à l’étude
* Taux absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x 10 9 /L
* Taux de plaquettes ≥ 100 x 10 9 /L
* Taux d’hémoglobine ≥ 9.0 g/dL (éventuellement après transfusion)
- Patientes avec une fonction rénale satisfaisante :
* Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min avec la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode locale standard)
- Patientes avec une fonction hépatique satisfaisante :
*Taux de bilirubine ≤ 1.5 fois les limites de la normale
*ASAT/ALAT ≤ 2.5 fois les limites de la normale (≤ 5 fois les limites de la normale pour les patientes avec des métastases hépatiques)
- Confirmation de l’absence de grossesse en cours chez une femme en âge de procréer. Une grossesse peut être éliminée en cas de :
* hystérectomie antérieure
* si taux d’hCG ≥ 2 000 IU/L avec absence de sac gestationnel intra-ou extra-utérin à l’échographie pelvienne
* si taux d’hCG < 2 000 IU/L lors d’une première mesure et augmentation du taux d’hCG < 100% lors d’une 2ème mesure faite 72h après
- Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti- CTLA 4 antibody (including ipilimumab, tremelimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways).
- Illness, incompatible with avelumab, such as congestive heart failure; respiratory distress; liver failure; uncontrolled epilepsy; allergy.
- Patients with second primary cancer, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ≥ 5 years.
- All subjects with brain metastases, except those meeting the following criteria:
o Brain metastases that have been treated locally and are clinically stable for at least 2 weeks prior to enrolment,
o No ongoing neurological symptoms that are related to the brain localization of the disease (sequelae that are a consequence of the treatment of the brain metastases are acceptable).
o Subjects with brain metastases must be either off steroids except a stable or decreasing dose of <10mg daily prednisone (or equivalent).
- Patients receiving any systemic chemotherapy, radiotherapy (except for palliative reasons), within 2 weeks from the last dose prior to study treatment (or a longer period depending on the defined characteristics of the agents used). The patient can receive a stable dose of bisphosphonates for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment with study drug.
- Persistent toxicities (>=CTCAE grade 2) with the exception of alopecia and sensory neuropathy, caused by previous cancer therapy.
- Treatment with other investigational agents.
- Bowel occlusive syndrome, inflammatory bowel disease, immune colitis, or other gastro-intestinal disorder that does not allow oral medication such as malabsorption.
- Clinically significant (i.e., active) and severe cardiovascular disease according to investigator opinion such as myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment)
- Patients with immune pneumonitis, pulmonary fibrosis
- Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies, any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (ie, 3 or more features of partially controlled asthma Global Initiative for Asthma 2011).
- Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness.
- Active infection requiring systemic therapy.
- Positive test for HBV surface antigen and / or confirmatory HCV RNA (if anti-HCV antibody tested positive)
- Administration of a live vaccine within 30 days prior to study entry.
- Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to start of study treatment. The following are exceptions to this exclusion criterion:
o Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection);
o Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent;
o Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
- Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agents. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
- Female patients who are pregnant or lactating, or are of childbearing potential and not practicing a medically acceptable method of birth control.
- Treatment with oral anticoagulant such Coumadin.
- Resting ECG with QTc > 470msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome. Torsades de Pointes, arrhythmias (including sustained ventricular tachyarrhythmia and ventricular fibrillation, bradycardia defined as <50 bpm), right bundle branch block and left anterior hemiblock (bifascicular block), unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (CHF New York Heart Association Class III or IV), cerebrovascular accident, transient ischemic attack or symptomatic pulmonary embolism.
- Prior organ transplantation, including allogeneic stem cell transplantation (excluding autologous bone marrow transplant) |
- Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTL4 (incluant ipilimumab, tremelimumab ou autre anticorps ciblant les points de contrôle de l’immuno-modulation).
- Pathologies incompatibles avec avelumab, en particulier insuffisance cardiaque congestive; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; épilepsie non contrôlée ; allergie
- Patientes présentant un deuxième cancer primitif ; à l'exception des cancers de la peau non-mélanomes ayant été traités, des cancers in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement curatif ou d'autres tumeurs solides ayant bénéficiées d’un traitement curatif, avec aucun signe de maladie depuis au moins 5 ans
- Infection connue au virus d’immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
- Les patientes avec métastases cérébrales sauf si :
o Métastases traitées localement et stables pendant au moins 2 semaines avant inclusion,
o Absence de symptôme neurologique lié aux métastases cérébrales (les séquelles de traitements antérieurs sont acceptables).
o Les patientes avec métastases cérébrales ne doivent pas être sous corticoïdes, sauf si dose stable ou en en décroissance < 10 mg/ jour de prednisone (ou équivalent)
- Patientes ayant reçu une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf à visée palliative), dans les 2 semaines à partir de la dernière dose avant les médicaments de l’étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). La patiente peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour des métastases osseuses, avant et pendant l'étude, tant que ceux-ci ont commencé au moins 4 semaines avant le traitement avec les médicaments de l'étude
- Toxicité persistante de grade CTAE > = 2 (à l'exception de l'alopécie et neuropathie périphérique), due à la précédente thérapie du cancer
- Traitement en cours avec d'autres médicaments expérimentaux
- Syndrome occlusif du côlon, colite auto-immune, maladie inflammatoire ou autres troubles gastro-intestinaux ne permettant pas une prise médicamenteuse par voie orale tels qu’une malabsorption
- Pathologies cardiovasculaires significatives actives sévères selon l’avis de l’investigateur telles que infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l’inclusion, selon l’avis de l’investigateur
- Patients atteints de fibrose pulmonaire ou pneumopathie d’origine immunitaire
- Réactions connues d'hypersensibilité graves aux anticorps monoclonaux, antécédents d'anaphylaxie, asthme non contrôlé
- Infection active nécessitant un traitement systémique
- Test positif pour antigène de surface de l’hépatite B et/ou ARN hépatite C (si sérologie positive)
- Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant de début du traitement dans l’étude
- Traitement par immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement, sauf
o Administration intranasale, inhalée, topiques ou locales (ex. intra-articulaire)
o Corticoïdes par voie systémique à dose physiologique ≤ 10 mg/jour avec prednisone ou équivalent
o Prémédication de réaction d’hypersensibilité (ex. prémédication pour scanner TAP)
- Maladie auto-immune qui pourrait se dégrader avec un immunostimulant, à l’exception du diabète de type I, vitiligo, psoriasis, hypo- ou hyperthyroïdie qui sont acceptés si non traités par médicament immuno-suppresseur.
- Traitement concomitant avec anticoagulant oral de type anti-vitamine K.
- Femme enceinte ou allaitante, ou femme en âge de procréer ne prenant pas de contraception.
- ECG de repos avec QTc> 470msec sur 2 ou plusieurs points de temps dans un délai de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Torsades de pointes, arythmies (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire, bradycardie définie comme FC <50), bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire), angor instable, pontage coronarien / périphérique, icardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique.
- Antécédent de transplantation d’organe, incluant allo-greffe de cellules souches hématopoïétiques (sauf auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Safety run-in: Nature, number and grade of adverse events assessed using NCI-CTAE v.5 criteria; dose-limiting toxicities (DLT) during the first 3 months after the start of treatment
- The main endpoint of this study is the rate of patients with successful normalization of hCG allowing for treatment discontinuation (hCG normalization). Patients will continue on treatment until the weekly hCG assays reach the institutional normal threshold, and then for 3 additional cycles, or otherwise will be stopped in the case of resistance, defined as a rise (a > 20% rise between two assays, observed twice on three consecutive weekly assays) or a plateau (a < 10% decrease between two assays observed three times on four consecutive weekly assays)(Figure 6) in the hCG level, or unacceptable toxicity and/or death. |
- Période « safety run-in » : Nature, nombre et grade des effets indésirables selon les critères NCI-CTAE v.5 ; toxicités dose-limitante (DLT) durant les 3 premiers mois après le début du traitement
- Etape principale de phase II : Proportion de patientes chez qui une normalisation de l’hCG permettant un arrêt du traitement a été observée. Les patientes seront traitées jusqu’à ce que les taux d’hCG mesurés de façon hebdomadaire atteignent les valeurs normales selon les normes biologiques de l’institution suivies de 3 cycles supplémentaires. Sinon il sera arrêté en cas de résistance, définie comme une augmentation du taux d’hCG ≥ 20% entre deux dosages hebdomadaires à 2 reprises sur 3 dosages consécutifs, ou en cas de plateau avec diminution ≤ 10% entre 2 dosages hebdomadaires à 3 reprises sur 4 dosages consécutifs, ou en cas de toxicité inacceptable, ou de décès, avec l’avis du Centre de Référence des Maladies Trophoblastiques |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- After 3 months of treatment for safety run-in
- Patients will continue on treatment until the hCG assays reach the institutional normal threshold, and then for 3 additional cycles, or otherwise will be stopped in the case of resistance |
Période « safety run-in » : après les 3 premiers mois après le début du traitement
Etape principale de phase II : Les patientes seront traitées jusqu’à ce que les taux d’hCG mesurés de façon hebdomadaire atteignent les valeurs normales selon les normes biologiques de l’institution suivies de 3 cycles supplémentaires. Sinon il sera arrêté en cas de résistance |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To assess the occurrence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment-related adverse events (AEs), treatment-related Grade ≥ 3 AEs, and immune-related AEs, according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0)
- Resistance rate and Resistance-free survival will evaluated according to hCG level.
- Relapse-free survival will be evaluated in the case of relapse requiring treatment resumption after a hCG normalization that enabled study treatment discontinuation
- Overall survival
- Translational research: phenotypes and functions of blood NK cells, stool and vaginal microbial flora (biotope), and pre-malignant tissue tumor mutational burden; modeled hCG kinetic parameters of interest |
- Taux de survenue d'événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) et liés au traitement, d'effets indésirables de grade ≥ 3 liés au traitement et d'effets indésirables liés au système immunitaire selon les critères NCI-CTAE v 5.0
- Taux de résistance et survie sans résistance évalués sur la base des taux de hCG.
- Survie sans rechute, évaluée sur les taux d’hCG ou la nécessité de reprendre un traitement en cas de rechute après une normalisation de l’hCG ayant permis l’arrêt du traitement expérimental
- Survie globale
- Recherche translationnelle : Phénotype et fonctions des cellules NK sériques en cours de traitement, Flore microbienne vaginale et fécale, Charge mutationnelle tumorale ; Cinétique de l’hCG par modélisation mathématique |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Tout au long de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety, efficacy |
| Sécurité, efficacité |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 77 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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