E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (DMD) |
DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (DMD) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
DMD is a severe, X-linked, progressive neuromuscular disease affecting approximately one in 3600 to 9300 live male births |
La DMD è una grave malattia neuromuscolare progressiva, legata a X, che colpisce circa uno tra 3600 e 9300 nati maschili vivi |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10013801 |
E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superior efficacy of treatment with PF-06939926 as compared to placebo based on change from Baseline in the North Star Ambulatory Assessment (NSAA). |
Dimostrare l’efficacia superiore del trattamento con PF-06939926 confrontato con placebo in base alla variazione rispetto al basale nella scala di valutazione della deambulazione North Star (NSAA). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To quantify the mini-dystrophin expression level in the muscle of participants treated with PF-06939926. - To characterize the distribution of mini-dystrophin expression in the muscle of participants treated with PF-06939926. - To characterize the change in serum creatine kinase (CK) concentration in participants treated with PF-06939926 as compared to placebo. |
- Quantificare il livello di espressione della minidistrofina a livello muscolare nei partecipanti trattati con PF-06939926. - Definire la distribuzione dell’espressione della mini-distrofina a livello muscolare nei partecipanti trattati con PF-06939926. - Definire la variazione della concentrazione di creatinchinasi sierica (CK) nei partecipanti trattati con PF-06939926 rispetto alla terapia con placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male participants who are =4 and <8 years of age at Screening (Visit 1). - Confirmed diagnosis of DMD by prior genetic testing demonstrating the presence of a mutation in the dystrophin gene consistent with DMD at Screening (Visit 1). If the Investigator determines that the results are inconclusive, a repeat genetic testing will be allowed through the central laboratory at Screening (Visit 1). - Receipt of a stable daily dose of glucocorticoids (=0.5 mg/kg/day prednisone, prednisolone, or =0.75 mg/kg/day deflazacort) for at least 3 months prior to Screening (Visit 1) and during the period between Screening (Visit 1) and Day 1 (Visit 3). In order to comply with protocol procedures, there should also be a reasonable expectation that this daily dose of glucocorticoids will remain stable for the first 2 years of the study. A stable dose is defined as one in which any change is =0.2 mg/kg - A NSAA total score >16 and <30 at Screening (Visit 1). - Ambulatory, defined as being able to walk 10 meters unassisted, at Screening (Visit 1). - Participants/legally acceptable representatives who are willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, lifestyle considerations, and other study procedures including, potentially, open and/or needle muscle biopsies under general anesthesia. - Participants/legally acceptable representatives who are capable of giving assent/signed informed consent as described in Appendix 1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the assent/informed consent document (ICD) and in this protocol. - Participants/legally acceptable representatives who are willing to protect the integrity of the study data by not actively seeking sensitive clinical data (eg, CK, ALT, AST, NAb to AAV9) through independent laboratory tests and by not sharing trial experiences with other participants or publicly (eg, through social media). |
I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se rispondono a tutti i seguenti criteri: 1. Partecipanti di sesso maschile di età =4 e <8 anni allo screening (Visita 1). 2. Diagnosi confermata di DMD previo test genetico comprovante la presenza di una mutazione nel gene della distrofina compatibile con la DMD allo screening (Visita 1). Se lo sperimentatore stabilirà che l’esito è inconcludente, i test genetici potranno essere nuovamente effettuati tramite il laboratorio centrale allo screening (Visita 1). 3. Trattamento con una dose stabile giornaliera di glucocorticoidi (=0,5 mg/kg/giorno di prednisone, prednisolone, oppure =0,75 mg/kg/giorno di deflazacort) per almeno i 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1) e nel periodo compreso tra lo screening (Visita 1) e il Giorno 1 (Visita 3). Al fine di rispettare le procedure previste dal protocollo, dovrebbe sussistere un’aspettativa ragionevole che tale dose giornaliera di glucocorticoidi rimanga stabile per i primi 2 anni dello studio. Per dose stabile si intende una dose soggetta a modifiche =0,2 mg/kg. 4. Un punteggio totale NSAA >16 e <30 allo screening (Visita 1). 5. Capacità di deambulazione, intesa come la capacità di camminare 10 metri senza assistenza, allo screening (Visita 1). 6. Partecipanti/rappresentanti giuridicamente accettabili che desiderano e sono in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano terapeutico, gli esami di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e altre procedure relative allo studio incluse, eventualmente, biopsie muscolari a cielo aperto e/o agobiopsie in anestesia generale. 7. Partecipanti/rappresentanti giuridicamente accettabili in grado di fornire il proprio assenso/consenso informato opportunamente firmato, compresa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo dell’assenso/del consenso informato (ICD) e nel presente protocollo. 8. Partecipanti/rappresentanti giuridicamente accettabili che desiderano proteggere l’integrità dei dati dello studio astenendosi dal cercare attivamente i dati clinici sensibili (ad es. CK, ALT, AST, NAb per AAV9) attraverso esami di laboratorio indipendenti nonché dal condividere esperienze cliniche pubblicamente (ad es. sui social media) o con altri partecipanti. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with gene therapy, defined as any therapy introducing exogenous DNA or intended to permanently alter the endogenous DNA. Gene therapy (other than IP) will be prohibited for the duration of the study. - Exposure within 6 months prior to Screening (Visit 1) to any treatment designed to increase dystrophin expression (including, but not limited to exon-skipping and nonsense read-through). These treatments will also be prohibited during the period between Screening (Visit 1) and Day 1 (Visit 3) and for the first 2 years of the study. - Previous administration with an investigational drug within 30 days (or as determined by the local requirement) or 5 half-lives (whichever is longer) at Screening (Visit 1). These treatments will also be prohibited during the period between Screening (Visit 1) and Day 1 (Visit 3) and for the first 2 years of the study. - Known cognitive impairment or behavioral issues that would impede the ability to follow instructions, in the judgment of the Investigator, at Screening (Visit 1). - Any nonhealed injury at Screening (Visit 1) which, in the opinion of the Investigator, may impact functional testing; additionally, lower limb fractures must have been healed for at least 3 months prior to Screening (Visit 1). - Positive test for NAb to AAV9, based on the threshold determined by the Central Laboratory, from a sample taken at Screening (Visit 1). - Receipt of a live attenuated vaccination within 90 days prior to Screening (Visit 1). Receipt of a live attenuated vaccination will also be prohibited during the period between Screening (Visit 1) and Day 1 (Visit 3), for 90 days prior to Year 2 IP administration, and for the first 2 months after each IP administration. -Receipt of an influenza vaccination, systemic antiviral and/or interferon therapy within 30 days prior to Screening (Visit 1). Receipt of an influenza vaccination, systemic antiviral and/or interferon therapy will also be prohibited during the period between Screening (Visit 1) and Day 1 (Visit 3), for 30 days prior to Year 2 IP administration, and for the first 2 months after each IP administration. -Receipt of any systemic immunosuppressant agents other than glucocorticoids within 30 days prior to Screening (Visit 1). Receipt of any systemic immunosuppressant agents other than glucocorticoids will also be prohibited during the period between Screening (Visit 1) and Day 1 (Visit 3) and during the first 2 years of the study, unless administered in response to immunologic reaction. -Abnormality in hematology or chemistry profiles at Screening (Visit 1). A single repeat for value(s) outside allowable limits is permitted to reassess eligibility: a. Absolute neutrophil count <1000 cells/mm3; b. Cystatin C >1.0 mg/L; c. Positive hepatitis A virus (anti-HAV) immunoglobulin M, hepatitis B surface antigen (HBsAg), and/or hepatitis C antibody (HCVAb); d. Markers of hepatic inflammation or overt or occult cirrhosis as evidenced by one or more of the following: 1. Prothrombin time (PT) > upper limit of normal (ULN); prolonged international normalized ratio (INR) >ULN; 2. GLDH >2 x ULN; 3. Total bilirubin >1.5 x ULN(unless the participant has a history of Gilbert disease) and direct bilirubin >0.5 mg/dL; 4. Gamma-glutamyl transferase (GGT) >1.5 x ULN. For full list of exclusion criteria please refer to study protocol. |
1. Precedente trattamento con terapia genica, intesa come qualsiasi terapia che prevede l’introduzione di DNA esogeno o l’alterazione permanente del DNA endogeno. Terapie geniche (diverse da quella a base del prodotto sperimentale) sono proibite per tutta la durata dello studio. 2. Esposizione nei 6 mesi precedenti lo screening (Visita 1) a qualsiasi trattamento che miri ad aumentare l’espressione della distrofina (inclusi, a titolo esemplificativo, lo skipping dell’esone e la lettura delle mutazioni stop). Tali terapie saranno altresì proibite nel periodo compreso tra lo screening (Visita 1) e il Giorno 1 (Visita 3) e nei primi 2 anni dello studio. 3. Precedente somministrazione di un farmaco sperimentale nei 30 giorni (o secondo quanto specificato dalle disposizioni locali) o entro 5 emivite (a seconda di quale dei due è maggiore) allo screening (Visita 1). Tali terapie saranno altresì proibite nel periodo compreso tra lo screening (Visita 1) e il Giorno 1 (Visita 3) e nei primi 2 anni dello studio. 4. Deficit cognitivo o disturbi comportamentali noti che impedirebbero di seguire le istruzioni, a giudizio dello sperimentatore, allo screening (Visita 1). 5. Eventuali lesioni non curate allo screening (Visita 1) che, secondo lo sperimentatore, potrebbero condizionare i test funzionali; inoltre, le eventuali fratture degli arti inferiori devono essere curate almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1). 6. Esito positivo al test degli NAb per AAV9, in base alla soglia stabilita dal laboratorio centrale, di un campione prelevato allo screening (Visita 1). 7. Ricezione di una vaccinazione viva attenuata entro i 90 giorni precedenti lo screening (Visita 1). La ricezione di una vaccinazione viva attenuata è altresì vietata nel periodo compreso tra lo screening (Visita 1) e il Giorno 1 (Visita 3), nei 90 giorni precedenti la somministrazione del prodotto sperimentale durante l’Anno 2, e nei primi 2 mesi dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. 8. Ricezione di una vaccinazione antinfluenzale, di una terapia sistemica antivirale e/o a base di interferone nei 30 giorni precedenti lo screening (Visita 1). La ricezione di una vaccinazione antinfluenzale, di una terapia sistemica antivirale e/o a base di interferone è altresì vietata nel periodo compreso tra lo screening (Visita 1) e il Giorno 1 (Visita 3), nei 30 giorni precedenti la somministrazione del prodotto sperimentale durante l’Anno 2, e nei primi 2 mesi dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. 9. Ricezione di agenti immunosoppressori sistemici diversi dai glucocorticoidi nei 30 giorni precedenti lo screening (Visita 1). La ricezione di agenti immunosoppressori sistemici diversi dai glucocorticoidi è altresì vietata nel periodo compreso tra lo screening (Visita 1) e il Giorno 1 (Visita 3) e durante i primi 2 anni dello studio, a meno che non vengano somministrati in risposta a una reazione immunologica. 10. Alterazione del profilo ematologico ed ematochimico allo screening (Visita 1). È ammessa una singola ripetizione per valori al di fuori dei limiti consentiti per rivalutare l’idoneità: a. Conta dei neutrofili assoluti <1000 cellule/mm3; b. Cistatina C >1,0 mg/L; c. Positività a immunoglobulina M dell’epatite A (anti-HAV), antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e/o anticorpo dell’epatite C (HCVAb); d. Marcatori di infiammazione epatica o cirrosi conclamata o occulta, come provato da uno o più dei seguenti valori: 1. Tempo di protrombina (PT) > limite superiore della norma (ULN); rapporto internazionale normalizzato prolungato (INR) >ULN; 2. GLDH >2 x ULN; 3. Bilirubina totale >1,5 x ULN (a meno che il partecipante abbia un’anamnesi di sindrome di Gilbert) e bilirubina diretta >0,5 mg/dL; 4. Gamma-glutamil transferasi (GGT)>1,5 x ULN. Per un elenco completo dei criteri di esclusione di prega di fare riferimento al Protocollo di studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from Baseline at Week 52 in the NSAA total score. |
Variazione dal basale alla Settimana 52 nel punteggio totale della NSAA. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from Baseline in percent normal mini-dystrophin expression level in biceps brachii muscle biopsies at Day 60 (or Day 360) using an LC-MS assay. - Change from Baseline in percent of muscle fibers expressing minidystrophin in biceps brachii muscle biopsies at Day 60 (or Day 360) as assessed by immunofluorescence. - Change from Baseline at Week 52 in serum CK concentration. - Number of skills gained at Week 52 based on the individual items of the NSAA. - Number of skills either improved or maintained at Week 52 based on the individual items of the NSAA. -Change from Baseline at Week 52 in the 10 meter run/walk velocity. -Change from Baseline at Week 52 in the rise from floor velocity. -Change from Baseline at Week 52 in the Modified Pediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI): Transfer and Basic Mobility Core Scale (Pediatric Parent). - Change from Baseline at Week 52 in the Modified PODCI: Sports and Physical Functioning Core Scale (Pediatric Parent). |
- Variazione dal basale nel livello di espressione, in percentuale, della minidistrofina nei campioni del muscolo bicipite branchiale al Giorno 60 (o al Giorno 360) analizzati mediante cromatografia liquida con spettrometro di massa (LCMS). - Variazione dal basale in percentuale dell’espressione della mini-distrofina all’interno delle fibre muscolari nei campioni di tessuto prelevato dal bicipite branchiale il Giorno 60 (o Giorno 360) analizzati mediante immunofluorescenza. - Variazione dal basale alla Settimana 52 nella concentrazione di CK sierica. - Numero delle competenze acquisite alla Settimana 52 in base ai singoli elementi della NSAA. - Numero delle competenze potenziate o mantenute alla Settimana 52 in base ai singoli elementi della NSAA. - Variazione dal basale alla Settimana 52 nella velocità di 10 metri di corsa/camminata. - Variazione dal basale alla Settimana 52 nella velocità in cui ci si alza da terra. - Variazione dal basale alla Settimana 52 nello strumento di raccolta dati per i risultati pediatrici modificati (PODCI). Scala di valutazione della mobilità di base e delle capacità motorie (pediatragenitore) - Variazione dal basale alla Settimana 52 nel PODCI modificato: Scala di valutazione della funzionalità fisica e sportiva (pediatra genitore). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
China |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Spain |
Switzerland |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study. |
La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo partecipante allo studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |