| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Sclerosing Cholangitis |
| Colangitis esclerosante primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic liver disease |
| Enfermedad hepática crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036732 |
| E.1.2 | Term | Primary sclerosing cholangitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety, tolerability and activity of the anti-human CCL24 monoclonal antibody CM-101, over 15 weeks, in male and female adult subjects with primary sclerosing cholangitis, as measured by a decrease in alkaline phosphatase (ALP) levels and reduction in ELF score (two primary end-points). |
| El objetivo principal del estudio consiste en determinar la seguridad, tolerabilidad y actividad del anticuerpo monoclonal CM-101 anti-CCL24 humana en sujetos adultos con CSP, medida por una disminución de los niveles de fosfatasa alcalina (FA) y una reducción de la puntuación de ELF (dos criterios de valoración principales). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the CM-101 pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profiles, anti-drug antibodies (ADA) development, biochemical response to treatment (liver enzyme levels) and a panel of biomarkers to monitor disease progression in PSC. |
| Los objetivos secundarios del estudio incluyen la evaluación de los perfiles FC y FD de CM-101, el desarrollo de AAF, la respuesta bioquímica al tratamiento (concentraciones de enzimas hepáticas y perfil lipídico) y un panel de biomarcadores para controlar la progresión de la enfermedad en la CBP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females, age 18 to 75 years, both inclusive.
2. Subjects with diagnosis of large duct PSC (intrahepatic and/or extrahepatic), of more than 24 weeks’ duration (defined as cholestatic serum liver tests with consistent magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) or endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) showing sclerosing cholangitis once secondary causes of sclerosing cholangitis have been excluded).
3. Subjects that have had no significant clinical concern for cholangiocarcinoma based on clinical, laboratory or imaging findings in the 12 months preceding Randomization.
4. Subjects with serum ALP greater than 1.5 × upper limit of normal (ULN) in both Screening and Baseline blood tests (taken at least 5 days apart).
5. Subjects receiving Ursodeoxycholic Acid (UDCA), must recieve a stable dose for ≥12 weeks prior to, Randomization and must not exceed 23 mg/kg/day during this time.
6. Subjects with concomitant IBD:
a. Subjects with ulcerative colitis (UC) must have undergone colonoscopy with biopsy confirming no dysplasia or colorectal cancer within 18 months of Randomization;
b. Subjects with Crohn’s Disease (CD) must be in remission as defined by a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) <150;
c. Subjects with ulcerative colitis (UC) must either be in remission or have mild disease. Remission is defined as a Partial Mayo score of ≤2 with no individual sub-score exceeding 1 point. Mild disease is defined as a Partial Mayo score of ≤3 with no individual sub-score exceeding 1 point.
7. Subjects receiving concomitant medications must be on stable therapy for > 12 weeks prior to Randomization.
8. Female subjects of childbearing potential (defined as sexually mature women who have not undergone surgical sterilization or who have not been naturally post-menopausal for at least 24 consecutive months for women ≤55 years; for women >55 years 12 consecutive months) must have a negative serum pregnancy test prior to starting study treatment. Sexually active women of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception from the Screening Visit throughout the study period including 18 weeks post last dose.
Highly effective methods of contraception are considered to be those listed below:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
o oral
o intravaginal
o transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
o oral
o injectable
o implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomy (partner)
• Abstinence, if in line with the preferred and usual lifestyle of the subject [where abstinence is defined as refraining from heterosexual
intercourse during the trial duration (from first administration of investigational product until 18 weeks post last dose)].
9. Male subjects, if not vasectomized, must agree to use barrier contraception (condom plus spermicide) during heterosexual intercourse from screening through to study completion and for 90 days from the last dose of study investigational medicinal product.
10. Subjects able to understand and sign a written informed consent form (ICF). |
1. Sujetos de ambos sexos de entre 18 y 75 años de edad, ambos incluidos.
2. Sujetos con diagnóstico de CBP de conductos grandes (intrahepáticos y/o extrahepáticos) de más de 24 semanas de duración (definido como pruebas hepáticas séricas colestáticas con colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) que muestren colangitis esclerosante una vez que se hayan excluido causas secundarias de colangitis esclerosante).
3. Sujetos que no han tenido un problema clínico significativo por el colangiocarcinoma según los hallazgos clínicos, analíticos o de diagnóstico por imagen en los 12 meses previos a la aleatorización.
4. Sujetos con FA sérica superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) tanto en los análisis de sangre de selección como iniciales (con un intervalo mínimo de 5 días).
5. Los sujetos que reciban ácido ursodesoxicólico (UDCA) deben recibir una dosis estable durante ≥12 semanas antes de la aleatorización y no deben exceder los 23 mg/kg/día durante este tiempo.
6. Sujetos con EII concomitante:
a. Los sujetos con colitis ulcerosa (CU) deben haberse sometido a una colonoscopia con biopsia que confirme que no hay displasia ni cáncer colorrectal en los 18 meses previos a la aleatorización;
b. Los sujetos con enfermedad de Crohn (EC) deben estar en remisión según lo definido por un índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) <150;
c. Los sujetos con colitis ulcerosa (CU) deben estar en remisión o tener enfermedad leve. La remisión se define como una puntuación de Mayo parcial ≤2 sin que la subpuntuación individual supere 1 punto. La enfermedad leve se define como una puntuación de Mayo parcial ≤3 sin que la subpuntuación individual supere 1 punto.
7. Los sujetos que reciban medicamentos concomitantes deben estar en tratamiento estable durante >12 semanas antes de la aleatorización.
8. Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a esterilización quirúrgica o que no han sido posmenopáusicas de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos para mujeres ≤55 años; 12 meses consecutivos para mujeres >55 años) deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero antes de iniciar el tratamiento del estudio. Las mujeres sexualmente activas con capacidad de concebir deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la visita de selección a lo largo del periodo del estudio, incluidas las 18 semanas posteriores a la última dosis. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces se consideran los que se enumeran a continuación:
-Anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) asociada a inhibición de la ovulación (Oral, Intravaginal o Transdérmico)
-Anticonceptivos hormonales que solo contengan progestágenos asociados con la inhibición de la ovulación(Oral, Inyectable o Implantable)
-Dispositivo intrauterino
-Sistema intrauterino liberador de hormonas
-Oclusión tubárica bilateral
-Vasectomía de la pareja
-Abstinencia, si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (en el que la abstinencia se define como abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante el transcurso del ensayo [desde la primera administración del producto en investigación hasta 18 semanas después de la última dosis]).
9. Los sujetos varones, si no están vasectomizados, deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo más espermicida) durante las relaciones heterosexuales desde la selección hasta la finalización del estudio y durante 90 días desde la última dosis del medicamento en investigación del estudio.
10. Los sujetos deben ser capaces de entender y firmar un formulario de consentimiento informado (FCI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with presence of documented secondary sclerosing cholangitis (such as ischemic cholangitis, recurrent pancreatitis, intraductal stone disease, severe bacterial cholangitis, surgical or blunt abdominal trauma, recurrent pyogenic cholangitis, choledocholithiasis, toxic sclerosing cholangitis due to chemical agents, or any other cause of secondary sclerosing cholangitis) on prior clinical investigations.
2. Subjects with presence of competing etiology of liver disease (including, but not limited to, viral hepatitis, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, (Ig) G4-associated cholangitis, primary biliary cholangitis etc.) are excluded from the study. Subjects with possible overlap syndrome with autoimmune hepatitis are excluded if the Investigator considers autoimmune hepatitis as the predominant liver injury.
3. Subjects with small duct PSC in the absence of large duct disease.
4. Subjects with percutaneous biliary drain or bile duct stent or subjects who had required biliary drainage within 12 weeks of screening.
5. Subjects that have undergone prior biliary surgery (laparoscopic or open surgery) other than those who at the time of screening are more than 6 weeks after cholecystectomy without surgical complications.
6. Subjects with evidence of cirrhosis, as determined by local transient elastography (TE, preferably FibroscanTM) values of >/= 14.4 kPa obtained during the screening period.
7. History of cirrhosis and/or hepatic impairment (Child-Pugh classes A, B and C), and/or hepatic decompensation including ascites, encephalopathy or variceal bleeding.
8. Subjects who have undergone or are planned for liver transplantation or with current model of end stage liver disease (MELD) score ≥12.
9. Subjects with Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) values > 5 x ULN as determined at Screening and/or Randomization blood tests (taken at least 5 days apart).
10. Subjects who show ‘clinically significant changes’ (as judged by the investigator) in liver transaminase levels on repeated measure will be excluded.
11. Subjects with serum Total Bilirubin values > 2 x ULN at Screening and/or at Randomization (taken at least 5 days apart). Subjects who show evidence of ‘clinically significant worsening’ (as judged by the investigator) of bilirubin between screening and Randomization will be excluded.
12. Subjects with known Gilbert's syndrome or a history of elevations in unconjugated (indirect) bilirubin >ULN.
13. Subjects with International Normalized Ratio (INR) >1.3 which does not correct on vitamin k replacement, in the absence of anticoagulants.
14. Subjects with serum creatinine >1.4 mg/dL (123 μmol/L) and/or a platelet count <100 x 109/L
15. Subjects with history of cholangiocarcinoma or a high clinical suspicion of cholangiocarcinoma, as indicated by clinical presentation, laboratory tests or imaging of a functional dominant stricture.
16. Subjects with elevated Ca 19-9 value (>129 U/mL) within 12 months prior to at Screening, unless Ca 19-9 levels have been stable and clinical evaluation & repeated MRI imaging within the same time period has not provided evidence of cholangiocarcinoma.
17. Subjects with a prior biliary stricture necessitating intervention should be stable for ≥24 weeks prior to Randomization without intervention, or episode of cholangitis, and should show a low level of clinical suspicion of cholangiocarcinoma.
18. Subjects with current known portal hypertension with complications, including known gastric or large esophageal varices, poorly controlled or diuretic resistant ascites, history of variceal bleeds, or related therapeutic or prophylactic interventions (e.g., beta blockers, insertion of variceal bands or transjugular intrahepatic portosystemic shunt [TIPS]).
19. Subjects with active malignancy (diagnosed and/or treated within 3 years of Randomization), other than:
a) adequately treated non-metastatic basal cell skin cancer;
b) squamous cell skin cancer that has been adequately treated and that has not recurred for at least 1 year prior to Randomization;
c) history of cervical carcinoma in situ that has been adequately treated and that has not recurred;
20. Subjects with a ‘clinically significant’ (as judged by the Investigator) unexplained weight loss during the 24 weeks prior to Randomization. |
1. Sujetos con presencia de colangitis esclerosante secundaria documentada en investigaciones clínicas previas.
2. Los sujetos con presencia de una etiología competitiva de hepatopatía quedan excluidos del estudio. Los sujetos con posible síndrome de solapamiento con hepatitis autoinmunitaria quedan excluidos si el investigador considera la hepatitis autoinmunitaria como la lesión predominante del hígado.
3. Sujetos con CBP de conducto pequeño en ausencia de enfermedad de conducto grande.
4. Sujetos con drenaje biliar percutáneo o endoprótesis de conductos biliares o sujetos que hayan requerido drenaje biliar en las 12 semanas previas a la selección.
5. Sujetos que se han sometido a cirugía biliar previa (laparoscópica o abierta), aparte de aquellos en los que en el momento de la selección hayan pasado más de 6 semanas después de la colecistectomía sin complicaciones quirúrgicas.
6. Sujetos con signos de cirrosis, determinada mediante valores de elastografía transitoria (ET, preferiblemente FibroscanTM) local >/=14,4 kPa obtenidos durante el periodo de selección.
7. Antecedentes de cirrosis y/o insuficiencia hepática (clases A, B y C de Child-Pugh) y/o descompensación hepática, incluida ascitis, encefalopatía o hemorragia por varices.
8. Sujetos que se han sometido o tienen previsto someterse a un trasplante de hígado o con una puntuación en el modelo actual de hepatopatía terminal (model of end stage liver disease, MELD) ≥16.
9. Sujetos con valores de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >5 x LSN determinados en los análisis de sangre de selección y/o aleatorización (con un intervalo de al menos 5 días).
10. Se excluirá a los sujetos que muestren “cambios clínicamente significativos” (a juicio del investigador) en los niveles de transaminasas hepáticas en mediciones repetidas.
11. Sujetos con valores de bilirrubina total sérica >3 x LSN en la selección y/o en la aleatorización (tomados con al menos 5 días de diferencia). Se excluirá a los sujetos que presenten indicios de “empeoramiento clínicamente significativo” (a juicio del investigador) de la bilirrubina entre la selección y la aleatorización.
12. Sujetos con síndrome de Gilbert conocido o antecedentes de elevaciones e la bilirrubina no conjugada (indirecta) >LSN.
13. Sujetos con un índice internacional normalizado (INR) >1,5 que no se corrija con tratamiento sustitutivo con vitamina K, en ausencia de anticoagulantes.
14. Sujetos con creatinina sérica >1,4 mg/dl (123 μmol/l) y/o un recuento de plaquetas <100 x 10⁹/l.
15. Sujetos con antecedentes de colangiocarcinoma o con sospecha clínica elevada de colangiocarcinoma, según lo indicado por la presentación clínica, las pruebas analíticas o las imágenes de una estenosis dominante funcional.
16. Sujetos con un valor elevado de Ca 19-9 (>129 U/ml) en los 12 meses anteriores a la selección, a menos que los niveles de Ca 19-9 hayan sido estables y la evaluación clínica y la obtención repetida de imágenes por RM en el mismo periodo de tiempo no hayan proporcionado signos de colangiocarcinoma.
17. Los sujetos con estenosis biliar previa que requieran intervención deben permanecer estables durante ≥24 semanas antes de la aleatorización sin intervención o episodio de colangitis, y deben mostrar un nivel bajo de sospecha clínica de giocarcinoma.
18. Sujetos con hipertensión portal conocida actual con complicaciones, incluidas varices gástricas o esofágicas grandes conocidas, ascitis resistente a diuréticos o mal controlada, antecedentes de hemorragias varicosas o intervenciones terapéuticas o profilácticas relacionadas.
19. Sujetos con neoplasia maligna activa (diagnosticada y/o tratada en los 3 años anteriores a la aleatorización) distinta de:
a) cáncer de piel basocelular no metastásico tratado adecuadamente;
b) cáncer de piel de células escamosas que haya sido tratado adecuadamente y que no haya reaparecido durante al menos 1 año antes de la aleatorización;
c) antecedentes de carcinoma cervicouterino in situ que haya sido tratado adecuadamente y que no haya reaparecido;
Nota: los sujetos con antecedentes de neoplasia maligna (es decir, >3 años desde la finalización del tratamiento curativo sin recurrencia) se considerarán en función de la naturaleza de la neoplasia maligna y el tratamiento recibido, y su caso debe comentarse con el promotor o el supervisor médico de manera individual antes de la aleatorización.
20. Sujetos con una pérdida de peso “clínicamente significativa” (a juicio del investigador) inexplicada durante las 24 semanas previas a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline through to Week 15 in serum alkaline phosphatase levels by treatment cohort
2. Change from baseline through to Week 15 in Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score by treatment cohort |
1. Cambio desde el inicio hasta la semana 15 en los niveles séricos de fosfatasa alcalina por cohorte de tratamiento
2. Cambio desde el inicio hasta la semana 15 en la puntuación de la fibrosis hepática aumentada (Enhanced Liver Fibrosis, ELF) por cohorte de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) and 2) from baseline through to Week 15 |
| 1) y 2) desde el inicio hasta la semana 15 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Analyses of ALP response rates, defined as reduction of ALP to 1.3 x ULN, or a combination of ALP reduction to 1.5-1.3 x ULN with an at least 40% reduction from baseline
2. Percent change from baseline over time in liver enzymes (ALT, AST and GGT)
3. Change from baseline through to Week 15 in liver fibrosis markers - such as PRO-C3 and PRO-C5
4. Evaluation of the incidence and characteristics of treatment emergent adverse events (TEAEs) occurring following repeated administrations of CM-101
5. Elucidation of the Serum PK profile of repeated administrations of CM-101
6. Evaluation of the development of anti-drug antibodies (ADA) following repeated administrations of CM-101 |
1. Análisis de las tasas de respuesta de la FA, definidas como la reducción de la FA a 1,3 x LSN, o una combinación de reducción de la FA a 1,5-1,3 x LSN con una reducción de al menos el 40 % con respecto al valor inicial
2. Cambio porcentual registrado desde el inicio a lo largo del tiempo en las enzimas hepáticas (ALT, AST y GGT)
3. Cambio desde el inicio hasta la semana 15 en los marcadores de fibrosis hepática, como PRO-C3 y PRO-C5
4. Evaluación de la incidencia y las características de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AADT) que se producen después de administraciones repetidas de CM-101
5. Determinación del perfil FC sérico de las administraciones repetidas de CM-101
6. Evaluación del desarrollo de anticuerpos antifármaco (AAF) tras la administración repetida de CM-101 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Refer to schedule of events
2) Change from baseline over time
3) Baseline through to Week 15
4) Duration of study
5) Refer to schedule of events
6) Refer to schedule of events |
1) Consulte el calendario de eventos
2) Cambio desde el inicio a lo largo del tiempo
3) Desde el inicio hasta la semana 15
4) Duración del estudio
5) Consulte el calendario de eventos
6) Consulte el calendario de eventos |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| When the last subject is followed for 105 days after the last study drug is administered |
| Seguimiento del último sujeto por 105 días después de la última dosis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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