| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients (40 to 80 years age) who have diagnosis of Parkinson's Disease with Motor Fluctuations |
| Pacientes (40 a 80 años de edad) con diagnóstico de la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motrices |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients (40 to 80 years age) with Parkinson' s |
| Pacientes (40 a 80 años de edad) con enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of tavapadon on the change from baseline in total daily hours of “on” time without troublesome dyskinesia in L Dopa treated subjects with PD who are experiencing motor fluctuations |
| • Evaluar el efecto del tavapadón en la variación desde el período basal en el total de horas diarias de tiempo en “on” sin discinesia problemática en sujetos con EP tratados con levodopa que experimentan fluctuaciones motrices |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the effect of tavapadon on the change from baseline in total daily hours of “off” time in L Dopa treated subjects with PD who are experiencing motor fluctuations |
| • Evaluar el efecto del tavapadón en la variación desde el período basal en el total de horas diarias de tiempo en “off” en sujetos con EP tratados con levodopa que experimentan fluctuaciones motrices |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Optional Future Biospecimen Research |
| Investigación futura opcional con muestras biológicas |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male and female subjects aged 40 to 80 years, inclusive, at the time of signing the ICF.
2.Sexually active men or women of childbearing potential must agree to practice effective birth control, or remain abstinent during the trial and for 4 weeks after the last dose of trial treatment.
3.Subjects who are capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
4.Subjects who are able, in the opinion of the investigator, to understand the nature of the trial and comply with protocol requirements, including the prescribed dosage regimens, scheduled visits, laboratory tests, and other trial procedures.
5.Subjects with a diagnosis of that is consistent with the UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank diagnostic criteria, with bradykinesia and motor asymmetry.
6.Subjects with modified Hoehn and Yahr stage 2, 2.5, or 3 in the “on” state.
7.Subjects with a good response to L-Dopa in the judgment of the investigator.
8.Subjects who return a completed self-reported home diary for motor function status (Hauser diary) during the screening period (after diary training and concordance testing has occurred), with recordings for 2 consecutive days (ie, 2 consecutive 24 hour periods) showing at least 2½ hours of “off” time on each of the 2 days.
9.Subjects who are on a stable dose of L Dopa for at least 4 weeks prior to screening and are taking a minimum total daily dose of 400 mg divided in at least 4 doses per day of standard carbidopa/levodopa or divided in at least 3 doses per day of extended release carbidopa/levodopa capsules. The carbidopa/levodopa dose and frequency must be maintained for the duration of the trial.
10.Prior and concurrent use of COMT inhibitors, MAO B inhibitors, amantadine, or anticholinergic drugs is permitted if use was initiated >90 days before signing of the informed consent, the dosage has remained stable for a minimum of 4 weeks before signing of the informed consent, and the dosage will remain stable for the duration of the trial (ie, no change in the COMT, MAO B inhibitor, or amantadine dose is permitted during the trial). |
1. Hombres y mujeres de 40 a 80 años de edad, ambos inclusive, en el momento de la firma del FCI.
2. Los hombres sexualmente activos o las mujeres con capacidad de procrear deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz, según se define en el apartado 10.4 (Apéndice 4) o practicar la abstinencia sexual durante el ensayo y durante 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
3. Sujetos capaces de proporcionar un consentimiento informado firmado, según se describe en el apartado 10.1.3. (Apéndice 1), que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones enumeradas en el FCI y en este protocolo.
4. Sujetos que, en opinión del investigador, son capaces de comprender la naturaleza del ensayo y
cumplir los requisitos del protocolo, incluidas las pautas posológicas recetadas, las visitas programadas, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.
5. Sujetos con un diagnóstico de EP que cumpla los criterios de diagnóstico de la Parkinson’s Disease Society Brain del Reino Unido, con bradicinesia y asimetría motora.
6. Sujetos con estadio 2, 2,5 o 3 modificados de Hoehn y Yahr en el estado "on".
7. Sujetos con una buena respuesta a la levodopa según el criterio del investigador.
8. Sujetos que devuelvan un diario cumplimentado en casa por ellos mismos sobre el estado de la función motora (diario de Hauser) durante el período de selección (después de haberles enseñado cómo rellenar el diario y haber realizado las pruebas de concordancia), con registros durante 2 días consecutivos (es decir, 2 períodos consecutivos de 24 horas) con al menos 2 ½ horas de tiempo en "off" cada uno de los 2 días.
9. Sujetos que estén recibiendo una dosis estable de levodopa durante al menos 4 semanas antes de la selección y que estén tomando una dosis diaria total mínima de 400 mg repartidos en al menos 4 dosis al día de carbidopa/levodopa estándar o repartidos en al menos 3 dosis al día de carbidopa/levodopa en cápsulas de liberación prolongada. La dosis y la frecuencia de administración de carbidopa/levodopa deben mantenerse durante todo el ensayo.
10. Está permitido el uso previo y concomitante de inhibidores de la COMT, inhibidores de la MAO-B, amantadina o anticolinérgicos si se inició el uso >90 días antes de la firma del consentimiento informado, si la dosis se ha mantenido estable durante un mínimo de 4 semanas antes de la firma del consentimiento informado y si la dosis se mantendrá estable durante todo el ensayo (es decir, no están permitidos los cambios en la dosis del inhibidor de la COMT,
inhibidor de la MAO-B o amantadina durante el ensayo). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subjects with a history or clinical features consistent with essential tremor, atypical or secondary parkinsonian syndrome (including, but not limited to, progressive supranuclear palsy, multiple system atrophy, cortico-basal degeneration, or drug induced or poststroke parkinsonism).
2.Subjects with a history of nonresponse or insufficient response to L Dopa at therapeutic dosages.
3.Subjects who have had previous surgical intervention (eg, deep brain stimulation) for PD or for whom such a procedure is planned or anticipated during the trial period.
4.Subjects with an acute or chronic, clinically significant medical or psychiatric condition, cognitive impairment, or laboratory abnormality that might increase the risk associated with trial participation or administration of trial treatment or interfere with the interpretation of the trial results or that, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this trial. Medical conditions that are minor or well controlled may be considered acceptable if the condition does not expose the subject to an undue risk of a significant AE or interfere with the assessments of safety or efficacy during the course of the trial. Subjects with symptoms of anxiety or depression that are not debilitating and that are stable or adequately controlled with non-prohibited medication are considered acceptable. The medical monitor should be contacted in any instance where the investigator is uncertain regarding the stability of a subject’s medical conditions(s) and the potential impact of the condition(s) on trial participation.
5.Subjects with a history or current diagnosis of a clinically significant impulse control disorder (Disruptive, Impulse Control, and Conduct Disorder per DSM 5)
6.Subjects with the presence of or history of brain tumor, hospitalization for severe head trauma, epilepsy (as defined by the International League Against Epilepsy), or seizures.
7.Subjects with a history of psychosis or hallucinations within the previous 12 months.
8.Subjects who answer “yes” on the C-SSRS Suicidal Ideation Item 4 or Item 5 (Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act, Without Specific Plan, or Active Suicidal Ideation with Specific Plan and Intent) and whose most recent episode meeting the criteria for C SSRS Item 4 or Item 5 occurred within the last 6 months, OR
Subjects who answer “yes” on any of the 5 C-SSRS Suicidal Behavior Items (actual attempt, interrupted attempt, aborted attempt, preparatory acts, or behavior) and whose most recent episode meeting the criteria for any of these 5 C-SSRS Suicidal Behavior Items occurred within the last 2 years, OR
Subjects who, in the opinion of the investigator, present a serious risk of suicide.
9.Subjects with substance abuse or dependence disorder, including alcohol, benzodiazepines, and opioids, but excluding nicotine, within the past 6 months (180 days).
10.Subjects with dementia or cognitive impairment that, in the judgement of the investigator, would exclude the subject from understanding the ICF or participating in the trial.
11.Subjects with any condition that could possibly affect drug absorption, including bowel resections, bariatric weight loss surgery, or gastrectomy (this does not include gastric banding).
12.Subjects who have a positive result for HIV antibodies, HbsAg, or HCV antibodies at screening.
13.Subjects with a history of malignancy other than:
• Non-metastatic basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ that was surgically removed in total >1 year before signing the ICF and had not recurred
• Another type of malignancy that had been in remission for ≥5 years before signing the ICF and had not recurred
14.Subjects with a history of myocardial infarction with residual atrial, nodal, or ventricular arrhythmias that are not controlled with medical and/or surgical intervention; second or third degree atrioventricular block; sick sinus syndrome; severe or unstable angina; or congestive heart failure within the last 12 months. A recent (≤12 months) history of myocardial infarction with secondary arrhythmias is exclusionary regardless of the therapeutic control.
15.Subjects with a history of neuroleptic malignant syndrome.
16.Female subjects who are breastfeeding and/or who have a positive pregnancy test result prior to receiving IMP.
17.Subjects who are currently receiving moderate or strong CYP3A4 inducers or CYP3A4 inhibitors (except for topical administration). |
1.Sujetos con antecedentes o signos clínicos sugerentes de temblores de origen desconocido, síndrome parkinsoniano atípico o secundario
(incluidos, entre otros, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal o parkinsonismo inducido por fármacos o posapoplejía).
2. Sujetos con antecedentes de falta de respuesta o respuesta insuficiente a la levodopa en dosis terapéuticas.
3. Sujetos que han sido sometidos a una intervención quirúrgica previa (p. ej., estimulación cerebral profunda) por la EP o dicho procedimiento está programado o es previsible que se tenga que realizar durante el período del ensayo.
4. Sujetos con una afección clínica o trastorno psiquiátrico, agudo o crónico, de importancia clínica, un trastorno cognitivo o una anomalía analítica que podrían aumentar el riesgo asociado a la participación en el ensayo o a la administración del tratamiento del ensayo, o que podrían interferir en la interpretación de los resultados del ensayo, o que, en opinión del investigador, podrían hacer que la participación del sujeto en este ensayo no fuese oportuna.
Las afecciones clínicas de menor importancia o bien controladas pueden considerarse aceptables si no exponen al sujeto a un riesgo excesivo de sufrir un AA significativo ni interfieren en las evaluaciones de la seguridad o eficacia durante el ensayo. Se considera aceptables a los sujetos con síntomas de ansiedad o depresión que no son debilitantes y que están estables o suficientemente controlados con medicamentos no prohibidos. Debe establecerse contacto con el monitor médico en todos los casos en los que el investigador no esté seguro de la estabilidad de la afección clínica de un sujeto y de la posible influencia de la afección en la participación en el estudio.
5. Sujetos con antecedentes o diagnósticos actuales de un trastorno de control de los impulsos clínicamente significativo (trastornos disruptivos del control de los impulsos y de la conducta conforme al DSM-5) (Asociación Americana de Psiquiatría, 2013).
6. Sujetos con presencia actual o antecedentes de tumor cerebral, hospitalización por traumatismo craneal grave, epilepsia (según la definición de la Liga Internacional contra la Epilepsia) o convulsiones. 7. Sujetos con antecedentes de psicosis o alucinaciones en los 12 meses anteriores.
8. Sujetos con respuesta afirmativa al punto 4 de ideación suicida de la C-SSRS o al punto 5
("Ideación suicida activa con alguna intención de actuar, pero sin un plan específico" o "Ideación suicida activa con intención de actuar y un plan específico") y cuyo episodio más reciente que cumpliera los criterios del punto 4 o 5 de la C-SSRS se haya producido en los 6 meses inmediatamente anteriores, O BIEN
Sujetos con respuesta afirmativa en cualquiera de los 5 puntos de conducta suicida de la C-SSRS (intento real, intento interrumpido, intento abortado, actos preparatorios o comportamiento suicida) y cuyo episodio más reciente que cumpliera los criterios de cualquiera de estos 5 puntos de conducta suicida de la C-SSRS se haya producido en los 2 años inmediatamente anteriores, O BIEN
Sujetos que, en opinión del investigador, presentan un riesgo grave de suicidio.
9. Sujetos que consuman drogas o sufran un trastorno de drogodependencia, como de alcohol, benzodiacepinas y opiáceos, excluyendo la nicotina, en los últimos 6 meses (180 días).
10. Sujetos con demencia o un deterioro cognitivo que, a juicio del investigador, impedirían al sujeto comprender el FCI o participar en el ensayo.
11. Sujetos con cualquier enfermedad que pueda afectar a la absorción del fármaco, incluidas las resecciones intestinales, la cirugía bariátrica de pérdida de peso o la gastrectomía (no incluye la colocación de bandas gástricas).
12. Sujetos con un resultado positivo para anticuerpos contra el VIH, HbsAg o anticuerpos contra el VHC en la selección.
13. Sujetos con antecedentes de neoplasia maligna diferente de:
• Carcinoma de piel basocelular o de células escamosas no metastásico o carcinoma in situ que se haya extirpado quirúrgicamente en total >1 año antes de firmar el FCI y que no haya reaparecido.
• Otro tipo de neoplasia maligna que hubiera estado en remisión durante ≥5 años antes de firmar el FCI y que no haya reaparecido.
14. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio con arritmias auriculares, nodales o ventriculares residuales que no se controlen con intervención farmacológica y/o quirúrgica; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; síndrome de disfunción sinusal; angina de pecho grave o inestable; o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 12 meses. Los antecedentes recientes (≤12 meses) de infarto de miocardio con arritmias secundarias son excluyentes, independientemente del control terapéutico.
15. Sujetos con antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.
Ver protocolo para el resto de criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint:
Change from baseline to endpoint the total “on” time without troublesome dyskinesia based on the 2 day average of the self-completed home diary for motor functional status (Hauser diary) |
| Criterio principal de valoración de la eficacia: Variación desde el período basal con respecto al criterio de valoración en el total de tiempo en “on” sin discinesia problemática en función del promedio de 2 días del diario cumplimentado en casa por el propio paciente para el estado funcional motor (diario de Hauser) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 27 weeks |
| Desde el período basal hasta la semana 27 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints
• Change from baseline to endpoint in total daily “off” time based on the 2 day average of the self completed home diary for motor function status (Hauser diary)
• Change from baseline in the total “on” time without troublesome dyskinesia based on the 2 day average of the self-completed home diary for motor function status (Hauser diary)
• Change from baseline in the total “off” time without troublesome dyskinesia based on the 2 day average of the self-completed home diary for motor function status (Hauser diary)
• Change from baseline in the MDS-UPDRS Part I score
• Change from baseline in the MDS-UPDRS Part II score
• Change from baseline in the MDS-UPDRS Part III score |
Criterios de valoración secundarios:
• Variación desde el período basal con respecto al criterio de valoración en el total de tiempo en “off” en función del promedio de 2 días del diario cumplimentado en casa por el propio paciente para el estado funcional motor (diario de Hauser)
• Variación desde el período basal en el total de tiempo en “on” sin discinesia problemática en función del promedio de 2 días del diario cumplimientado en casa por el propio paciente para el estado funcional motor (diario de Hauser)
• Variación desde el período basal en el total de tiempo en “off” sin discinesia problemática en función del promedio de 2 días del diario cumplimentado en casa por el propio paciente para el estado funcional motor (diario de Hauser)
• Variación respecto al período basal en la puntuación de la parte I de la escala MDS-UPDRS
• Variación respecto al período basal en la puntuación de la parte II de la escala MDS-UPDRS
• Variación respecto al período basal en la puntuación de la parte III de la escala MDS-UPDRS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 27 weeks |
| Desde el período basal hasta la semana 27 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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