| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High risk recurrent prostate cancer previously treated with radical prostatectomy |
| Cáncer de próstata recurrente de alto riesgo previamente tratado con prostatectomía radical |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent prostate cancer previously treated with radical prostatectomy |
| Cáncer de próstata recurrente previamente tratado con prostatectomía radical |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036911 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if the addition of apalutamide to SRT+LHRHa delays metastatic progression as assessed by PSMA-PET or death compared with SRT+LHRHa alone. |
| Determinar si la adición de apalutamida al SRT + LHRHa retrasa la progresión metastásica según lo evaluado por PSMA-PET o únicamente la muerte en comparación con SRT + LHRHa. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine if the addition of apalutamide to SRT+LHRHa provides superior efficacy in other efficacy endpoints compared with SRT+LHRHa alone.
- To characterize the safety profile of treatment with SRT+LHRHa plus apalutamide. |
- Determinar si la adición de apalutamida a SRT + LHRH retrasa la progresión metastásica según lo evaluado por PSMA-PET o únicamente la muerte en comparación con SRT + LHRH.
- Caracterizar el perfil de seguridad del tratamiento con SRT + LHRHa más apalutamida. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male, 18 years of age or older (or the legal age of consent in the country in which the study is taking place).
2 Signed an informed consent form (ICF) indicating that the participant understands the purpose of, and procedures required for the study and is willing to participate in the study; participants must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
3. Histologically confirmed adenocarcinoma of the prostate.
4. Previously treated with RP with lymph node dissection and post operative PSA at week 6 strictly <0.1 ng/mL.
5. Any pathologic stage at initial diagnosis: pTany, pNany, M0 (on CT/MRI/ 99mTc bone scan).
6. Biochemically recurrent prostate cancer after RP with a high risk of developing metastasis defined as
- pathological Gleason score ≥8 at diagnosis or time of surgery, OR
- PSADT ≤12 months at the time of screening using at least 3 consecutive values ≥0.1 ng/mL, estimated using the Memorial Sloan Kettering Cancer Center online calculator.
7. PSMA-PET must be performed at screening:
- Patients who are PSMA-PET-positive for loco-regional (pelvic) or distant (extra pelvic) lesions at screening, as confirmed by BICR, will be eligible to be randomized to either arm of the Interventional Cohort. The investigators and participants will be blinded to the location of the PSMA-PET lesions.
- Patients who are PSMA-PET-negative for any prostate cancer lesions (loco regional and/or distant) at screening, as confirmed by BICR, will be eligible for inclusion in the Observational Cohort.
8. No evidence of metastases on screening CT/MRI of the chest/abdomen/pelvis, Technetium 99m [99mTc] whole-body bone scan. Participants with a single bone lesion on 99mTc whole-body bone scan should have confirmatory imaging by CT or MRI; if the confirmatory scan confirms the bone lesion, the patient should be excluded from the study.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Grade 0 or 1.
10. Adequate organ function as defined by the following criteria:
- Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and total bilirubin less or equal than 2.5 X upper limit of normal (ULN); note that in participants with Gilbert’s syndrome, if total bilirubin is >2.5 X ULN, measure direct and indirect bilirubin. If direct bilirubin is ≤2.5 X ULN, the participant meets this eligibility criterion);
- Serum creatinine <1.8 mg/dL;
- Platelets ≥75,000/µL, without transfusion and/or growth factors within 1 month prior to randomization;
- Hemoglobin ≥10.0 g/dL (6.21 mmol/L), without transfusion and/or growth factors within 1 month prior to randomization.
11. Be able to swallow whole study intervention tablets.
12. The participant must wear a condom when engaging in any sexual activity that allows for passage of ejaculate to another person while on study intervention, and for 3 months following the last dose of study intervention. Participants should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as condom may break or leak.
13. The participant must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the Treatment Phase and for a minimum 3 months after receiving the last dose of study intervention. |
1. Varón mayor de 18 años (o la edad legal de consentimiento en el país en el que se realiza el estudio).
2. Haber firmado un formulario de consentimiento informado (FCI) que indique que el paciente entiende el objetivo y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en este; los pacientes deben estar dispuestos y en condiciones de cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo (apartado 5.3).
3. Adenocarcinoma de la próstata histológicamente confirmado.
4. Previamente tratado con PR con disección de ganglios linfáticos y nivel de PSA posoperatorio en la semana 6 estrictamente <0,1 ng/ml.
5. Cualquier estadio patológico en el diagnóstico inicial: pTcualquiera, pNcualquiera, M0 (en TAC/RM/gammagrafía ósea con 99mTc).
6. Cáncer de próstata bioquímicamente recurrente después de PR con un alto riesgo de desarrollar metástasis definida como
- Puntuación de Gleason patológica ≥8 en el momento del diagnóstico o de la intervención quirúrgica, O
- TDPSA ≤12 meses en el momento de la selección usando al menos 3 valores consecutivos ≥0,1 ng/ml, estimados mediante la calculadora en línea del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
7. Se realizará una PET con PSMA en la selección:
- Los pacientes con resultados positivos en PET con PSMA para lesiones locorregionales (pélvicas) o a distancia (extrapélvicas) en la selección, confirmados por la BICR, serán elegibles para ser aleatorizados a cualquiera de los grupos de la cohorte intervencionista. Ni los investigadores ni los pacientes podrán ver la ubicación de las lesiones en PET con PSMA.
- Los pacientes con resultados negativos en PET con PSMA para lesiones cancerosas prostáticas (locorregionales o a distancia) en la selección, confirmados por la BICR, serán elegibles para su inclusión en la cohorte observacional.
8. Sin signos de metástasis en la TAC/RM del tórax/abdomen/pelvis, gammagrafía ósea de cuerpo entero con tecnecio 99m [99mTc] de la selección (consulte los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1, Apéndice 6). Los pacientes con una única lesión ósea en la gammagrafía ósea de cuerpo entero con 99mTc deberán disponer de imágenes de confirmación obtenidas mediante TAC o RM; si la exploración de confirmación confirma la lesión ósea, el paciente deberá ser excluido del estudio. Las imágenes convencionales (gammagrafía ósea con 99mTc y TAC/RM) de la selección se enviarán a la BICR para su confirmación; el resto de pruebas convencionales de diagnóstico por imagen del estudio se interpretarán localmente en los centros.
9. Situación funcional en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group de grado 0 o 1.
10. Funcionamiento adecuado del órgano según lo definido por los siguientes criterios:
- Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total inferiores o iguales a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); hay que tener en cuenta que en los pacientes con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es >2,5 × LSN, deberá medirse la bilirrubina directa e indirecta. Si la bilirrubina directa es ≤2,5 × LSN, el paciente cumple este criterio de elegibilidad.
- Creatinina sérica <1,8 mg/dl.
- Plaquetas ≥75 000/µl, sin haber recibido transfusiones ni factores de crecimiento en el mes anterior a la aleatorización.
- Hemoglobina ≥10,0 g/dl (6,21 mmol/l), sin haber recibido transfusiones ni factores de crecimiento en el mes anterior a la aleatorización.
11. Ser capaz de tragarse los comprimidos del tratamiento del estudio enteros.
12. Los pacientes deben utilizar un preservativo al realizar cualquier actividad sexual que permita el paso del esperma eyaculado a otra persona mientras esté tomando el tratamiento del estudio y en los 3 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes también deben ser informados de que su pareja femenina debe usar un método anticonceptivo de alta eficacia, ya que el preservativo podría romperse o tener fugas.
13. Los pacientes deben comprometerse a no donar esperma con fines de reproducción durante la fase de tratamiento y al menos 3 meses después de haber recibido la última dosis del tratamiento del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of pelvic radiation for malignancy.
2. Persistent PSA post-RP (PSA ≥0.1 ng/mL at 6 weeks post-RP).
3. Previous treatment with ADT for prostate cancer.
4. Previously treated for BCR prostate cancer.
5. Prior treatment with a CYP17 inhibitor (eg, oral ketoconazole, orteronel, abiraterone acetate, galeterone) or any AR antagonist including bicalutamide, flutamide, nilutamide, apalutamide, enzalutamide or darolutamide and any other medications that may lower androgen levels (estrogens, progestins, aminoglutethimide, etc.), including bilateral orchiectomy.
6. Pathological finding consistent with small cell, or neuroendocrine carcinoma of the prostate.
7. Any of the following within 6 months prior to first dose of study intervention: severe or unstable angina, myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure, arterial or venous thromboembolic events (eg, pulmonary embolism, cerebrovascular accident including transient ischemic attacks), or clinically significant ventricular arrhythmias or New York Heart Association Class II to IV heart disease; uncomplicated deep vein thrombosis is not considered exclusionary
8. Use of 5-alpha-reductase inhibitor ≤4 weeks prior to randomization.
9. Use of investigational agent ≤4 weeks prior to randomization.
10. Prior chemotherapy for prostate cancer.
11. Active malignancies (ie, progressing or requiring treatment change in the last 24 months) other than the disease being treated under study. The only allowed exceptions are:
- Non-muscle invasive bladder cancer.
- Skin cancer (non-melanoma or melanoma) treated within the last 24 months that is considered completely cured.
- Breast cancer: adequately treated lobular carcinoma in situ or ductal carcinoma in situ, or history of localized breast cancer and considered to have a very low risk of recurrence.
- Malignancy that is considered cured with minimal risk of recurrence.
12. Human immunodeficiency virus-positive participants with 1 or more of the following:
- Not receiving highly active antiretroviral therapy
- Had a change in antiretroviral therapy within 6 months of the start of screening
- Receiving antiretroviral therapy that may interfere with study intervention (consult Sponsor for review of medication prior to enrollment)
- CD4 count <350 at screening
- AIDS-defining opportunistic infection within 6 months of start of screening
13. Chronic, active or symptomatic viral hepatitis or chronic liver disease; ascites or bleeding disorders secondary to hepatic dysfunction.
14. History of seizure or any condition that may predispose to seizure (including, but not limited to, prior stroke, transient ischemic attack, or loss of consciousness ≤1 year prior to randomization; brain arteriovenous malformation; or intracranial masses such as schwannomas and meningiomas that are causing edema or mass effect).
15. Treatment with drugs known to lower the seizure threshold within 4 weeks prior to randomization.
16. Known or suspected contraindications or hypersensitivity to apalutamide, LHRH agonist or any of the components of the formulations.
17. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the participant.
Plans to father a child while enrolled in this study or within 4 weeks after the last dose of study intervention.
18. Plans to father a child while enrolled in this study or within 4 weeks after the last dose of study intervention. |
1. Antecedentes de radiación pélvica para tumores malignos.
2. PSA persistente tras PR (PSA ≥0,1 ng/ml 6 semanas después de la PR).
3. Tratamiento previo con TPA para el cáncer de próstata.
4. Tratamiento previo para el cáncer de próstata BQR.
5. Tratamiento previo con un inhibidor del CYP17 (p. ej., ketoconazol oral, orteronel, acetato de abiraterona, galeterona) o cualquier antagonista del RA, como bicalutamida, flutamida, nilutamida, apalutamida, enzalutamida o darolutamida, así como cualquier otro medicamento que pueda reducir los niveles de andrógenos (estrógenos, progestinas, aminoglutetimida, etc.), incluida la orquiectomía bilateral.
6. Hallazgo patológico compatible con carcinoma de células pequeñas o neuroendocrino de próstata.
7. Cualquiera de los siguientes casos en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: angina grave o inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, acontecimientos tromboembólicos arteriales o venosos (p. ej., embolia pulmonar o accidente cerebrovascular, incluidos los ataques isquémicos transitorios) o arritmias ventriculares de relevancia clínica o cardiopatía de clase II a IV según la New York Heart Association (NYHA); la trombosis venosa profunda sin complicaciones no se considera un motivo de exclusión.
8. Uso del inhibidor de la 5-alfa reductasa ≤4 semanas antes de la aleatorización.
9. Uso del fármaco en investigación ≤4 semanas antes de la aleatorización.
10. Quimioterapia previa para el cáncer de próstata.
11. Neoplasias activas (es decir, que hayan progresado o requerido un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) distintas a la enfermedad que se está tratando en el estudio. Las únicas excepciones permitidas son:
- Cáncer de vejiga no músculo-invasivo.
- Cáncer de piel (melomatoso o no melomatoso) tratado en los últimos 24 meses que se considere completamente curado.
- Cáncer de mama: carcinoma lobular in situ tratado adecuadamente o carcinoma ductal in situ, o antecedentes de cáncer de mama localizado y con un riesgo pronosticado de recidiva muy bajo.
- Tumor maligno que se considere curado con un riesgo de recidiva mínimo.
12. Pacientes con resultado positivo de virus de la inmunodeficiencia humana con 1 o más de las siguientes circunstancias:
- No está recibiendo un tratamiento antirretroviral muy activo
- Ha experimentado un cambio en el tratamiento antirretroviral en los 6 meses anteriores al inicio de la selección
- Recibe un tratamiento antirretroviral que puede interferir con el tratamiento del estudio (consulte al promotor para revisar la medicación antes del reclutamiento)
- Recuento de CD4 <350 en el momento de la selección
- Infección oportunista que defina un SIDA en los 6 meses anteriores al inicio de la selección
13. Hepatitis vírica crónica, activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; ascitis o trastornos hemorrágicos secundarios a la insuficiencia hepática.
14. Antecedentes de convulsiones o cualquier afección que pueda predisponer a las convulsiones (incluidos, entre otros, accidente cerebrovascular previo, ataque isquémico transitorio o pérdida de consciencia ≤1 año antes de la aleatorización; malformación arteriovenosa cerebral; o masas intracraneales como schwannomas y meningiomas que estén causando edemas o efectos masivos).
15. Tratamiento con fármacos que reduzcan el umbral de convulsiones en las 4 semanas previas a la aleatorización (véase el apartado 6.4.1.).
16. Contraindicaciones o hipersensibilidad conocidas o presuntas a apalutamida, el agonista de la HLHL o cualquiera de los componentes de las formulaciones.
17. Cualquier enfermedad para la cual, en opinión del investigador, la participación no redundaría en el interés del paciente.
18. En el caso de los pacientes de sexo masculino, tener intenciones de engendrar un hijo durante el transcurso del estudio o en las 4 semanas siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PSMA-PET metastatic progression-free survival (ppMPFS): Defined as the time from randomization to the scan date of metastatic progression by PSMA PET or death.
ppMPFS (assessment of PSMA-PET scans) will be evaluated by BICR. |
Supervivencia libre de progresión metastásica de PSMA-PET (ppMPFS): definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de exploración de la progresión metastásica por PET de PSMA o muerte.
ppMPFS (evaluación de los escaneos PSMA-PET) será evaluado por BICR. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening, Month 6, Month 12, then annually until the end of the study. The frequency of PSMA PET assessments will increase as soon as participants reach PSA level ≥0.2 ng/mL a PSMA-PET assessment will be performed, and then every 6 months until PSMA-PET metastatic progression is confirmed or end of the study. |
| En la selección, el mes 6, el mes 12, luego anualmente hasta el final del estudio. La frecuencia de las evaluaciones de PET con PSMA PSMA aumentará en el momento en el que los pacientes alcancen un nivel de PSA ≥0,2 ng / ml, se realizará una evaluación de PET con PSMA que se repetirá cada 6 meses hasta que se confirme la progresión metastásica de PSMA-PET o finalice el estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to PSA progression.
- PSA response rate.
- PSA and testosterone levels at Month 6.
- Time to loco-regional progression by PSMA-PET.
- Time to metastasis by conventional imaging (99mTc bone scan and standard chest, abdomen, and pelvis CT or MRI scan).
- Overall survival and prostate cancer–specific survival.
- Adverse events and serious adverse events. |
- Tiempo hasta la progresión del PSA.
- Tasa de respuesta de PSA.
- PSA y niveles de testosterona en el mes 6.
- Tiempo de progresión locorregional por PSMA-PET.
- Tiempo hasta la metástasis mediante imágenes convencionales (exploración ósea 99mTc y tomografía computarizada o resonancia magnética de tórax, abdomen y pelvis estándar)
- Supervivencia general y supervivencia específica del cáncer de próstata.
- Eventos adversos y eventos adversos graves. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PSA assessment will be every 3 months during the study until primary endpoint. Survival status will be documented throughout the study; when participants reach the primary end-point, survival status will be obtained via telephone calls.
Sponsor has established Standard Operating Procedures in conformity with regulatory requirements worldwide to ensure appropriate reporting of safety information; this clinical study will be conducted in accordance with those procedures.
If interim analysis of primary end point is not statistically significant, all endpoints will be evaluated at the end of study. If IA is statistically significant and will lead to early study termination then all endpoints will be evaluated at this point. |
| La evaluación de la PSA será cada 3 meses durante el estudio hasta el criterio de valoración principal. El estado de supervivencia se documentará durante todo el estudio; Cuando los participantes alcancen el criterio de valoración principal, el estado de supervivencia se hará a través de llamadas telefónicas. El Sponsor ha establecido procedimientos operativos estándar de conformidad con los requisitos reglamentarios en todo el mundo para garantizar la notificación de la información de seguridad; Este estudio clínico se llevará de acuerdo con ellos.Si el análisis intermedio del criterio de valoracion principal no es significativo, se evaluarán al final del estudio. Si la IA es estadísticamente significativa,conducirá a la terminación temprana del estudio, y se evaluarán en este punto. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Combination Therapy (SRT(Salvage Radiotherapy)+LHRHa(Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist)) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lebanon |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Once approximately 192 events of ppMPFS are reached and approximately 7 years after first participant in (FPI, +3 months) the study will end. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
