| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcome des tissus mous |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcome des tissus mous |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075333 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate whether adding 4 cycles of peri-operative doxorubicin-based chemotherapy improves metastasis-free survival as compared with standard management in patients with resectable FNCLCC grade 1/2 STS, considered as high-risk according to CINSARC. |
| L’objectif principal de cette étude est de démontrer que l’ajout de 4 cycles de chimiothérapie péri-opératoire à base de doxorubicine améliore la survie sans métastase (MFS) par rapport à la prise en charge standard chez des patients porteurs de sarcomes des tissus mous localisés et résécables de grade FNCLCC 1 ou 2 et considérés à haut-risque selon la signature CINSARC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
-To compare the two therapeutics strategies in high-risk CINSARC patients with grade 1/2 resectable soft-tissue sarcoma (STS), in terms of:
oDisease-free survival,
oOverall survival,
oSafety profile.
-To prospectively validate the prognostic value of CINSARC signature in grade 1/2 STS treated by standard treatment. |
Les objectifs secondaires sont les suivants :
-Comparer les deux stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d’un STM localisé et résécable de grade 1 ou 2 et considérés à haut-risque selon la signature CINSARC, en terme de :
oSurvie sans maladie,
oSurvie globale,
oProfil de sécurité (tolérance).
-Valider de manière prospective la valeur pronostique de la signature CINSARC chez des patients atteints d’un STM de grade 1 ou 2 et traités selon la pratique standard.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Diagnosis of soft-tissue sarcoma, histologically confirmed by RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes et des Viscères) network
2.According to FNCLCC grading system, grade 2 and grade 1 tumors
3.Resectable and localized disease after appropriate extension work-up (including at least a chest-CT)
4.Available archived FFPE tumor sample in sufficient quantity to allow CINSARC qualification
5.Age ≥ 18 years
6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
7.Life expectancy of at least 12 weeks after the start of the treatment
8.Acceptable hematologic function (within 72 hours of eligibility assessment): Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 G/L, Platelet count ≥ 100 G/L and Hemoglobin > 9g/dL
9.Acceptable renal function within 72 hours of eligibility assessment: Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance ≥ 60 mL/min (by the Cockcroft and Gault formula)
10.Acceptable liver function: Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN
11.Normal LVEF (>50%) measured by echocardiography or isotopic ventriculography
12.Women should be post-menopaused or willing to accept the use an effective contraceptive regimen during the treatment period and at least 12 months after the end of the treatment period. All non-menopaused women should have a negative pregnancy test within 72 hours prior to registration.
13.Signed written informed consent
14.Patient affiliated to a Social Health Insurance in France. |
1.Diagnostic anatomopathologique de Sarcome des Tissus Mous, confirmé par le Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes et des Viscères (RRePS)
2.Tumeur de grade 1 ou 2 selon la classification de la FNCLCC
3.Maladie confirmée comme résécable et localisée sur la base d’un bilan d’extension (incluant à minima un scanner thoracique)
4.Échantillon tumoral disponible en quantité suffisante pour permettre la qualification CINSARC (bloc tumoral inclus en paraffine)
5.Age ≥ 18 ans
6.OMS ≤ 2
7.Espérance de vie supérieure à 12 semaines après le début du traitement
8.Fonction hématologique adéquate dans les 72 heures précédant l’inclusion dans l’étude :
-Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
-Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
-Hémoglobine > 9 g/dL.
9.Fonction rénale adéquate dans les 72 heures précédant l’inclusion dans l’étude : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft et Gault)
10.Fonction hépatique adéquate : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
11.Fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50% déterminée par scintigraphie cardiaque MUGA ou échocardiogramme
12.Patiente ménopausée ou acceptant d’utiliser une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement et au minimum jusqu’au 12ème mois suivant la fin de la période de traitement. Les patientes non ménopausées doivent présenter un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant leur inclusion dans l’étude.
13.Signature du consentement éclairé
14.Patient affilié à un régime de sécurité sociale en France. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Soft-tissue sarcoma with the following histological subtypes: well-differentiated liposarcomas, alveolar soft-part sarcoma, dermatofibrosarcoma protuberans, clear-cell sarcoma, epithelioid sarcoma, alveolar or embryonal rhabdomyosarcoma
2.Primitive cutaneous, retroperitoneal, uterus or visceral STS
3.Metastatic disease
4.Previous or ongoing treatment for the sarcoma (with the exception of a surgery for diagnosis intend)
5.Contra-indication for Doxorubicin, Ifosfamide and Dacarbazine treatments
6.Prior therapy with ifosfamide or cyclophosphamide or other nitrogen mustards, and prior therapy with anthracyclines
7.Prior mediastinal/cardiac radiotherapy
8.History or presence of clinically relevant cardiovascular abnormalities such as uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA classification of 3, unstable angina or poorly controlled arrhythmia, myocardial infarction within 6 months prior to study entry
9.Prior or concurrent malignant disease diagnosed or treated in the last 2 years except for adequately treated in situ carcinoma of the cervix, basal or squamous skin cell carcinoma, or in situ transitional bladder cell carcinoma
10.Active, uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections, requiring systemic therapy
11.Known infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C
12.Women who are breastfeeding, pregnant or who plan to become pregnant while in the trial
13.Concomitant disease or condition that could interfere with the conduct of the study, or that would, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk to the subject in this study
14.Patient who has forfeited his/her freedom by administrative or legal award or who is under legal protection (curatorship and guardianship, protection of justice)
15.Patient unable to comply with the protocol for any reason. |
1.Autres types histologiques de sarcome des tissus mous : liposarcomes bien différenciés, sarcomes alvéolaires des parties molles, dermato-fibrosarcomes protubérans, sarcomes à cellules claires, sarcomes épithélioïdes, rhabdomyosarcomes alvéolaires ou embryonnaires
2.Primitif de sarcome des tissus mous cutané, rétropéritonéal, utérin ou viscéral
3.Maladie métastatique
4.Traitement antérieur ou en cours du sarcome (à l’exception d’une chirurgie à visée diagnostic)
5.Contre-indication aux traitement suivants : Doxorubicine, Ifosfamide et Dacarbazine
6.Traitement antérieur par Ifosfamide, cyclophosphamide, autre nitrogène moutarde ou anthracycline
7.Antécédent de radiothérapie externe médiastinale
8.Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives, telles qu’une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 selon le NYHA, angor instable ou arythmie mal contrôlée, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début de l'étude
9.Antécédent de pathologie maligne diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années à l’exception des cancers suivants traités à visée curative : carcinome in situ du col, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ de la vessie à cellules transitionnelles
10.Infection bactérienne, virale ou fongique active non contrôlée nécessitant un traitement systémique
11.Infection connue au virus HIV, à l'hépatite B ou à l'hépatite C
12.Femme enceinte ou allaitante ou envisageant une grossesse pendant l'essai
13.Toute maladie concomitante ou condition préexistante pouvant nuire à la conduite de l’essai, ou qui selon le jugement de l’investigateur pourrait faire courir un risque inacceptable au patient en le faisant participer à cet essai
14.Patient privé de liberté ou sous régime de protection juridique (curatelle et tutelle, sauvegarde de justice)
15.Patient non apte à se conformer au protocole pour quelque raison que ce soit. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is Metastasis-free survival (MFS). MFS is defined by the delay between randomization and the appearance of metastatic disease or death from any cause. |
| Le critère principal est la survie sans métastase. La survie sans métastase est définie par le délai entre la randomisation et l'apparition d'une maladie métastatique ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Five years post-randomisation |
| Cinq ans post-randomisation |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints are:
•Disease-free survival (DFS) is defined by the delay between randomization and first relapse (local, regional, or distant) or death from any cause. Patients still alive at the time of analysis (including lost to follow-up) without appearance of relapse will be censored at the last disease assessment date.
•Overall survival (OS) is defined by the delay between randomization and death from any cause. Patients still alive at the time of analysis (including lost to follow-up) will be censored at the last known alive date.
•Safety will be assessed by the toxicity grading of the National Cancer Institute (NCI-CTCAE v5.0). |
Les critères d'évaluation secondaires sont les suivants :
- La survie sans maladie (SSM) est définie par le délai entre la randomisation et la première rechute (locale, régionale ou à distante) ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Les patients encore en vie au moment de l'analyse (y compris les patients perdus de vue au cours du suivi) sans apparition de rechute seront censurés à la date de la dernière évaluation de la maladie.
- La survie globale (SG) est définie par le délai entre la randomisation et le décès, quelle qu'en soit la cause. Les patients encore en vie au moment de l'analyse (y compris les patients perdus de vue) seront censurés à la date de dernière nouvelle.
- La tolérance sera évaluée selon le NCI-CTCAE v5.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Five years post-randomisation faor each endpoint |
| Cinq ans post-randomisation pour chacun des critères d'évaluation |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Prise en charge standard (chirurgie d'exérèse +/- RT externe) |
| Standard of care (surgical excision +/- external radiotherapy) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite de suivi du dernier patient inclus |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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